लेख
इफोस्फामाइडमुळे होणाऱ्या एन्सेफॅलोपॅथीसाठी मेथिलीन ब्लू: रुग्णप्रकरण अहवाल काय दर्शवतात आणि काय दर्शवत नाहीत
इफोस्फामाइड हे कर्करोग उपचारांमध्ये मोठ्या प्रमाणावर वापरले जाणारे अल्किलेटिंग औषध आहे. सार्कोमा, लिम्फोमा, गर्भाशयमुखाचा कर्करोग आणि फुफ्फुसाचा कर्करोग यांसह इतर कर्करोगांमध्ये त्याचा वापर होतो. काही मोजक्या रुग्णांमध्ये ते एक चिंताजनक स्थिती निर्माण करते: इन्फ्युजन सुरू झाल्यानंतर काही तासांपासून काही दिवसांत रुग्ण गोंधळलेला, अस्वस्थ किंवा गुंगी आलेला दिसतो; कधी स्पष्ट मनोविकृत लक्षणे दिसतात किंवा रुग्ण प्रतिसाद देत नाही. स्कॅन सहसा सामान्य असतात. त्यानंतर, बहुतांश प्रकरणांत औषध थांबवल्यावर काही दिवसांत ही स्थिती निवळते. कर्करोगतज्ज्ञ याला इफोस्फामाइड-प्रेरित एन्सेफॅलोपॅथी म्हणतात. ही स्थिती अनिश्चित असल्यामुळे, एका निळ्या रंगद्रव्याने ती उलटवल्याचा 1990च्या दशकातील अहवाल आजही रुग्णालयांच्या विभागांत चर्चिला जातो.
या लेखात उत्तर दिलेला प्रश्न मर्यादित आहे. मेथिलीन ब्लू या एन्सेफॅलोपॅथीवर उपचार करते किंवा ती टाळते का, आणि त्यासाठीचे पुरावे किती भक्कम आहेत? थोडक्यात उत्तर असे की तातडीच्या उपचारानंतर सुधारणा झाल्याचे वृत्तांत प्रभावी आहेत, पण पुरावे कमकुवत आहेत; प्रतिबंधासाठीचे पुरावे तर आणखी कमकुवत आहेत. हा फरक महत्त्वाचा आहे, कारण हा रुग्णालयात तातडीच्या परिस्थितीत घेतला जाणारा निर्णय आहे, घरी पूरक पदार्थ घेण्याबाबतचा निर्णय नाही.
एन्सेफॅलोपॅथी कशी दिसून येते
लक्षणे सहसा इफोस्फामाइडचे इन्फ्युजन चालू असताना किंवा त्यानंतर लगेच सुरू होतात: काळ, ठिकाण किंवा परिस्थितीचे भान न राहणे, बेचैनी, भास, गुंगी आणि कधीकधी झटके किंवा कोमा. EEG मध्ये अनेकदा सर्वत्र मंदावलेली विद्युतक्रिया दिसते. जास्त मात्रा, वेगवान इन्फ्युजन, मूत्रपिंडांचे कमकुवत कार्य, कमी अल्ब्युमिन, आधीपासून असलेला मेंदूचा आजार आणि त्याच वेळी दिली जाणारी गुंगी आणणारी औषधे यांमुळे धोका वाढतो. बहुतांश प्रसंग केवळ आधारभूत उपचारांनी एक ते तीन दिवसांत निवळतात. तरीही गंभीर किंवा दीर्घकाळ टिकणारी प्रकरणे आढळतात, आणि इफोस्फामाइड पुन्हा दिल्यास ही स्थिती पुन्हा उद्भवू शकते.
मेथिलीन ब्लूबाबतचा कोणताही अहवाल वाचण्यापूर्वी रोगाचा हा नैसर्गिक प्रवास समजून घेणे आवश्यक आहे. गोंधळ सुरू झाल्यानंतर दुसऱ्या दिवशी औषध दिले आणि तिसऱ्या दिवशी रुग्ण बरा झाला, तरी औषधाचा काहीही परिणाम झाला नसण्याची शक्यता असते. खालील प्रत्येक दाव्याचे मूल्यमापन आपोआप होणाऱ्या सुधारणेची शक्यता लक्षात घेऊनच करावे लागते.
मेथिलीन ब्लूची कल्पना कुठून आली
1994 मध्ये बर्नमधील एका गटाने इफोस्फामाइड घेणाऱ्या रुग्णांच्या मूत्रातील निष्कर्ष नोंदवले. ग्लुटारिक आम्ल आणि सार्कोसिनचे जास्त प्रमाण असलेले हे निष्कर्ष मायटोकॉन्ड्रियातील इलेक्ट्रॉन हस्तांतरणाच्या एका दुर्मीळ आनुवंशिक विकारासारखे होते. त्यांनी मेथिलीन ब्लू दिल्यानंतर एन्सेफॅलोपॅथी वेगाने निवळल्याचे एका संक्षिप्त Lancet अहवालात वर्णन केले. त्यानंतरच्या कार्यपद्धतीविषयक आढाव्यात एक नव्हे, तर एकत्र कार्य करणाऱ्या तीन यंत्रणा सुचवण्यात आल्या.
पहिली अशी की इफोस्फामाइडचे यकृतात विघटन होऊन मोठ्या प्रमाणात क्लोरोएथिलअमाइन तयार होते. ते सिस्टीनशी संयोग पावून थायलायसिन केटिमाइन नावाचे गंधकयुक्त चक्रीय संयुग तयार करते. हे संयुग मायटोकॉन्ड्रियाच्या श्वसनसाखळीतील फ्लॅव्होप्रोटीन्सचे कार्य रोखते आणि NADH चे सामान्य ऑक्सिडेशन अडवते. पर्यायी इलेक्ट्रॉन स्वीकारक म्हणून मेथिलीन ब्लू या अडवलेल्या टप्प्याची जागा घेऊ शकते. हा तर्क ग्लुटारिक अॅसिड्युरियाच्या काही प्रकारांतील त्याच्या जुन्या वापरावरून घेतला गेला आहे.
दुसरी अशी की अडलेली रेडॉक्स साखळी आणि इफोस्फामाइडच्या चयापचयातून निर्माण होणारा अतिरिक्त अल्डिहाइड भार यांमुळे NAD ते NADH गुणोत्तर कमी होते. त्यामुळे अल्डिहाइडचे निर्मूलन आणि ग्लुकोजची निर्मिती बाधित होते. मेथिलीन ब्लू NADH चे पुन्हा NAD मध्ये ऑक्सिडेशन करून त्या संतुलनाचा काही भाग पुनर्स्थापित करते. हीच रेडॉक्स हस्तांतरणाची प्रक्रिया त्याच्या इतर बहुतेक प्रस्तावित पेशीय परिणामांच्या मुळाशी आहे. मेथिलीन ब्लू इलेक्ट्रॉन्सचे हस्तांतरण कसे करते हे सर्वसाधारण तत्त्व या विशिष्ट वैद्यकीय वापरापासून स्वतंत्रपणे समजून घेणे उपयुक्त आहे.
तिसरी अशी की मेथिलीन ब्लू अमाइन ऑक्सिडेज एन्झाइम्सचे कार्य रोखते. अन्यथा ही एन्झाइम्स क्लोरोएथिलअमाइनचे क्लोरोअॅसिटाल्डिहाइडमध्ये रूपांतर करतात. हा चयापचयातून तयार होणारा पदार्थ थेट मज्जासंस्थेसाठी आणि मूत्रपिंडांसाठी विषारी असून इफोस्फामाइड घेणाऱ्या रुग्णांच्या प्लाझ्मामध्ये मुक्त स्वरूपात आढळतो. क्लोरोअॅसिटाल्डिहाइड कमी असणे म्हणजे त्यानंतर होणारी इजाही कमी असणे; यामध्ये विलग केलेल्या मायटोकॉन्ड्रियामध्ये दिसून आलेला मेदाम्लांच्या ऑक्सिडेशनमधील व्यत्यय कमी होणेही समाविष्ट आहे.
ही कार्यपद्धती तर्कसंगत आणि असामान्यपणे तपशीलवार आहे. तर्कसंगत असणे म्हणजे सिद्ध झालेले असणे नव्हे, पण सुरुवातीच्या रुग्णप्रकरणांना कर्करोगतज्ज्ञांनी गांभीर्याने का घेतले हे त्यातून स्पष्ट होते.
तातडीच्या उपचारांचे अहवाल: जलद सुधारणा, पण नियंत्रण गट नाही
सर्वाधिक उद्धृत प्रकरण आजही 1995 मधील एका 68 वर्षांच्या महिलेचा अहवाल आहे. गर्भाशयमुखाचा कर्करोग असलेल्या या महिलेला 24 तासांत प्रति चौरस मीटर 5 g इफोस्फामाइड दिल्यानंतर गोंधळ आणि अस्वस्थता आली. तिचा CT सामान्य होता आणि EEG मध्ये सर्वत्र मंदावलेली विद्युतक्रिया दिसली. तिला पाच मिनिटांत शिरेतून 50 mg मेथिलीन ब्लू देण्यात आले आणि दहा मिनिटांत ती जागृत असून सुसंगतपणे बोलत असल्याचे वर्णन केले गेले. दहा मिनिटांचा कालावधी रोगाच्या नैसर्गिक प्रवासापेक्षा खूपच कमी आहे; म्हणूनच या एकाच प्रकरणाला इतके महत्त्व मिळाले.
नंतरच्या रुग्णप्रकरण मालिकांतील परिणाम कमी नाट्यमय आहेत. इफोस्फामाइड घेणाऱ्या 52 रुग्णांच्या एका पूर्वलक्षी मालिकेत 12 जणांना ग्रेड 2 किंवा त्याहून गंभीर एन्सेफॅलोपॅथी झाली. त्यांपैकी आठ जणांना दिवसातून सहा वेळा शिरेतून 50 mg मेथिलीन ब्लू देण्यात आले. चार जण 24 तासांत पूर्णपणे बरे झाले; त्यांपैकी एक गंभीर रुग्ण सुमारे एका तासात बरा झाला. आणखी दोन जण 48 तासांत आणि उर्वरित दोन जण 72 तासांत बरे झाले. पण मेथिलीन ब्लू न दिलेले चारही रुग्णदेखील 48 तासांत बरे झाले, असे लेखकांनी स्वतः नमूद केले. 15 बालरुग्णप्रकरणांच्या एका मालिकेत उपचार केलेल्या पाच मुलांपैकी फक्त एकात स्पष्ट लाभ आढळला. 2018 मध्ये प्रकाशित झालेल्या दोन प्रौढ रुग्णप्रकरणांत दर चार तासांनी 50 mg देण्यात आले. त्यांच्यात सुधारणा केवळ 12 ते 16 तासांनंतर सुरू झाली आणि दोन ते तीन दिवसांनी ते पूर्वस्थितीत परतले; हा कालावधी आधारभूत उपचारांनंतरच्या कालावधीपेक्षा वेगळा नव्हता.
2020 मधील साहित्याच्या आढाव्यात मेथिलीन ब्लूने उपचार केलेले 38 प्रकाशित रुग्ण मोजले गेले. त्यांपैकी सुमारे तीन चतुर्थांश रुग्णांनी अनुकूल प्रतिसाद दिल्याचे वर्णन होते. हा आकडा आश्वासक वाटतो, पण जलद बरे झालेल्या प्रकरणांबद्दल अहवाल लिहिले जातात आणि हळूहळू बरे झालेल्यांबद्दल अनेकदा लिहिले जात नाहीत, हे लक्षात ठेवले पाहिजे. प्रकाशनातील पक्षपातामुळे रुग्णप्रकरण अहवालांचे संकलन प्रत्यक्ष वास्तवापेक्षा अधिक सकारात्मक दिसते.
पुराव्यांचा तक्ता: अभ्यासांच्या रचना वेगळ्या ठेवा
खालील तक्ता या आढाव्याचा मुख्य भाग आहे. रुग्णप्रकरण अहवाल केवळ शक्यता सूचित करू शकतात; नियंत्रण गट नसलेल्या मालिका केवळ वर्णन करू शकतात; आणि या प्रश्नासाठी परिणामकारकतेच्या कोणत्याही यादृच्छिक चाचण्या उपलब्ध नाहीत.
| पुराव्यांचा स्तर | अभ्यास | रचना आणि रुग्ण | मेथिलीन ब्लू देण्याची पद्धत | काय घडले |
|---|---|---|---|---|
| रुग्णप्रकरण अहवाल | Kupfer व सहकारी, Lancet 1994 | प्रारंभिक उपचारप्रकरण आणि एक प्रतिबंधात्मक वापराचे प्रकरण; ग्लुटारिक अॅसिड्युरियासदृश नमुन्याचा जैवरासायनिक निष्कर्ष | उपचार 50 mg IV; प्रतिबंधासाठी तोंडावाटे | जलद सुधारणा झाल्याचा अहवाल; दुसऱ्या रुग्णाला इफोस्फामाइड पुन्हा दिल्यावर पुनरावृत्ती झाली नाही |
| रुग्णप्रकरण अहवाल | Zulian व सहकारी, N Engl J Med 1995 | 68 वर्षांची महिला, गर्भाशयमुखाचा कर्करोग, 24 h मध्ये इफोस्फामाइड 5 g/m2 दिल्यानंतर गोंधळ | 5 min मध्ये 50 mg IV, 1 percent द्रावण | 10 min मध्ये जागृत आणि सुसंगत संवाद |
| रुग्णप्रकरण मालिका, उपचार न दिलेल्या गटाशी तुलना करणारा पूर्वलक्षी अभ्यास | Pelgrims व सहकारी, Br J Cancer 2000 | इफोस्फामाइड घेणारे 52 रुग्ण; 12 जणांना ग्रेड 2 किंवा त्याहून गंभीर एन्सेफॅलोपॅथी; 8 जणांना उपचार दिले, 4 जणांना नाही | उपचार 50 mg IV दिवसातून सहा वेळा; 3 रुग्णांत प्रतिबंधासाठी 50 mg दिवसातून चार वेळा | उपचार दिलेले: 8 पैकी 4 जण 24 h मध्ये, सर्व जण 72 h मध्ये बरे झाले. उपचार न दिलेले: सर्व 4 जण 48 h मध्ये बरे झाले |
| रुग्णप्रकरण मालिका | Turner व सहकारी, Clin Oncol 2003 | 4 तीव्र प्रकरणे, 2 जणांना नंतर प्रतिबंधात्मक उपचार दिले | बहुतेकदा 50 mg तोंडावाटे दिवसातून तीन वेळा | 24 h मध्ये ठळक सुधारणा झाल्याचा अहवाल; प्रतिबंधात्मक उपचारांसह इफोस्फामाइड पुन्हा दिल्यावर सौम्य स्वरूपाची लक्षणे |
| रुग्णप्रकरण मालिका, बालरुग्ण | Dufour व सहकारी, Arch Pediatr 2006 | बालरुग्णांतील एन्सेफॅलोपॅथीची 15 प्रकरणे | उपचार 50 mg IV दर 4 h ने; प्रतिबंधासाठी दर 6 h ने | उपचार दिलेल्या 5 पैकी 1 रुग्णात लाभ असल्याचे मूल्यमापन; प्रतिबंधात्मक उपचार दिलेल्या 2 पैकी 2 प्रकरणांत पुनरावृत्ती नाही |
| औषधगतिकी अभ्यास, परिणामकारकतेसाठी नियंत्रण गट नाही | Aeschlimann व सहकारी, Drug Metab Dispos 1998 | इफोस्फामाइड, मेस्ना आणि एटोपोसाइड घेणारे फुफ्फुसाच्या कर्करोगाचे 9 रुग्ण | केमोथेरपीच्या आदल्या संध्याकाळपासून 50 mg तोंडावाटे दिवसातून तीन वेळा | सहन झाले; इफोस्फामाइडच्या सक्रिय होण्याच्या प्रक्रियेत लक्षणीय बदल नाही; मज्जासंरक्षणाचा दावा, पण नियंत्रण गट नाही |
| पूर्वलक्षी अभ्यास, प्रतिबंधात्मक वापरावर भर | Sweiss व सहकारी, Drug Safety 2008 | उच्च मात्रेतील इफोस्फामाइड घेणारे 19 रुग्ण; 8 जणांना एन्सेफॅलोपॅथी; 5 जणांना प्रतिबंधात्मक उपचारांसह इफोस्फामाइड पुन्हा दिले | प्रतिबंधात्मक मेथिलीन ब्लू, देण्याच्या पद्धती वेगवेगळ्या | प्रतिबंधात्मक उपचारांसह इफोस्फामाइड पुन्हा दिलेल्या सर्व 5 रुग्णांना पुन्हा एन्सेफॅलोपॅथी झाली |
| उपचारचक्रांची पूर्वलक्षी तुलना | Richards व सहकारी, J Oncol Pharm Pract 2011 | प्रतिबंधात्मक मेथिलीन ब्लू, थायमिन किंवा अल्ब्युमिन दिलेली आणि यांपैकी काहीही न दिलेली अशी 166 उपचारचक्रे | वेगवेगळे प्रतिबंधात्मक उपचार | प्रतिबंधात्मक उपचारांच्या चक्रांत 21.1 percent विरुद्ध प्रतिबंधात्मक उपचार नसलेल्या चक्रांत 8.4 percent एन्सेफॅलोपॅथी; उपचार निवडण्याच्या कारणामुळे तुलना गोंधळात टाकणारा परिणाम संभवतो |
| पूर्वलक्षी मालिका | MD Anderson बालरुग्ण आणि तरुण प्रौढांची मालिका, 2025 | एन्सेफॅलोपॅथीचे 24 रुग्ण; 20 जणांना मेथिलीन ब्लू दिले | सर्वाधिक वापरलेली पद्धत 50 mg IV दर 6 h ने, मात्रांची मध्यिका 5 | उपचार न दिलेल्या गटाशी तुलना नसताना 20 पैकी 19 जण 24 ते 120 h मध्ये बरे झाले; प्रतिबंधात्मक उपचारांसह इफोस्फामाइड पुन्हा दिलेल्या 5 पैकी 3 जणांत पुनरावृत्ती |
परिणामांचा स्तंभ क्रमाने वाचल्यास एकच नमुना दिसतो: सुरुवातीला नाट्यमय वैयक्तिक वृत्तांत, त्यानंतर नमुन्याचा आकार वाढत जातो आणि तुलना उपलब्ध होतात तसतसे अधिक संथ आणि मिश्र परिणाम. एखाद्या हस्तक्षेपाचा खरा परिणाम, असल्यास, मर्यादित असल्याचे हे निदर्शक आहे.
प्रतिबंधात्मक वापराचा दावा टिकत नाही
प्रतिबंधाच्या दाव्याचे स्वतंत्र मूल्यमापन आवश्यक आहे, कारण त्यावरून प्रत्यक्ष औषध लिहून दिले जाते. बर्नमधील सुरुवातीच्या अनुभवात तोंडावाटे इफोस्फामाइडसोबत दिवसातून तीन वेळा 50 mg देण्यात आले आणि मज्जासंस्थेवरील विषारी परिणाम दिसले नाहीत. त्यानंतर अनेक केंद्रांनी इफोस्फामाइड पुन्हा देताना मेथिलीन ब्लूचा प्रतिबंधात्मक वापर करून पाहिला. परिणाम विसंगत होते. काही रुग्णांना पुन्हा इफोस्फामाइड दिल्यावर सौम्य प्रसंग आले किंवा काहीच झाले नाही; इतर मालिकांत प्रतिबंधात्मक उपचार देऊनही प्रत्येक रुग्णाला पुन्हा एन्सेफॅलोपॅथी झाली. एका पूर्वलक्षी तुलनेत प्रतिबंधात्मक उपचार दिलेल्या उपचारचक्रांत ते न दिलेल्या चक्रांपेक्षा जास्त एन्सेफॅलोपॅथी आढळली. जवळजवळ निश्चितपणे याचे कारण असे होते की सर्वाधिक धोका असलेले रुग्ण प्रतिबंधात्मक उपचारांसाठी निवडले गेले होते.
मार्गदर्शक तत्त्वे तयार करणाऱ्यांनी याची दखल घेतली आहे. युरोपीय कर्करोगविज्ञान आणि मज्जारोगविज्ञान संस्थांच्या संयुक्त मज्जाविषाक्तता मार्गदर्शक तत्त्वांमध्ये असा निष्कर्ष नोंदवला गेला की नियंत्रित चाचण्या उपलब्ध नाहीत आणि सध्याच्या पुराव्यांच्या आधारे प्रतिबंध किंवा उपचारासाठी मेथिलीन ब्लूची शिफारस करता येत नाही. औषध लिहून देण्यासंबंधीची माहिती आणि काही संस्थांचे उपचारनियम अधिक मवाळ भूमिका घेतात: मध्यम किंवा गंभीर एन्सेफॅलोपॅथीसाठी त्याचा विचार करता येऊ शकतो. दोन्ही भूमिका त्याच आकडेवारीचे वर्णन करतात; अधिक चांगला पर्याय नसताना वैयक्तिक वृत्तांतांना किती महत्त्व द्यायचे, एवढाच त्यांतील फरक आहे.
कर्करोगतज्ज्ञ नसलेल्यांना माहीत असावा असा तज्ज्ञ उपचारसंदर्भ
रुग्णाच्या उपचाराबाबतचा प्रत्येक निर्णय तीन व्यावहारिक मुद्द्यांच्या चौकटीत घेतला जातो. पहिला मुद्दा असा की येथे मेथिलीन ब्लूचा वापर मंजूर उपयोगाबाहेरचा आहे. ते रुग्णालयात शिरेतून दिले जाते, साधारणपणे लक्षणे निवळेपर्यंत दर चार ते आठ तासांनी 50 mg. हा घरगुती उपाय नाही आणि हा लेख मात्रा ठरवण्याचे मार्गदर्शन नाही.
दुसरा मुद्दा असा की मेथिलीन ब्लू हे मोनोअमाइन ऑक्सिडेज A चे अवरोधक आहे. सेरोटोनिनवर परिणाम करणारी नैराश्यविरोधी औषधे आणि काही ओपिऑइड्ससोबत वापरल्यास सेरोटोनिन सिंड्रोम होण्याबाबत त्यावर ठळक चौकटीतील इशारा आहे. विशेषतः इफोस्फामाइड एन्सेफॅलोपॅथीवरील उपचारादरम्यान सेरोटोनिन सिंड्रोम झाल्याचेही अहवाल आहेत. हिमोलिसिसच्या, म्हणजे लाल रक्तपेशी फुटण्याच्या, धोक्यामुळे ग्लुकोज-6-फॉस्फेट डिहायड्रोजनेजची कमतरता असणाऱ्यांमध्येही त्याचा वापर निषिद्ध आहे. कोणतीही निळी कुपी उघडण्यापूर्वी निर्णय घेताना सुरक्षितता आणि औषधांच्या परस्परक्रियांची माहिती तसेच विशिष्ट रुग्णासाठी मेथिलीन ब्लूचा वापर सुरक्षित आहे का हा व्यापक प्रश्न विचारात घेतला पाहिजे.
तिसरा मुद्दा असा की इफोस्फामाइड थांबवणे, पुरेसे द्रव देणे, इलेक्ट्रोलाइटमधील असंतुलन दुरुस्त करणे आणि सोबतच्या औषधांमध्ये आवश्यक बदल करणे, तसेच गोंधळाची इतर कारणे तपासून वगळणे हे उपचारांचे मूलभूत आधार आहेत. जेथे मेथिलीन ब्लू वापरले जाते, तेथे ते या आधारभूत उपचारांना जोडले जाते, त्यांची जागा घेत नाही. मेथिलीन ब्लूवरील अभ्यास कसा वाचावा हे शिकणे येथे उपयुक्त ठरते: अहवालात नियंत्रण गट होता का, एन्सेफॅलोपॅथीची तीव्रता कशी ठरवली होती, त्याच वेळी आणखी काय बदलले होते आणि बरे होण्याचा कालावधी ज्ञात असलेल्या एक ते तीन दिवसांच्या नैसर्गिक प्रवासापेक्षा वेगळा होता का, हे विचारा.
निष्कर्ष
इफोस्फामाइड एन्सेफॅलोपॅथीसाठी मेथिलीन ब्लूचा वापर एका सुसंगत मायटोकॉन्ड्रियल कार्यपद्धतीवर, जलद आणि खरोखर प्रभावी सुधारणा झालेल्या काही मोजक्या तातडीच्या उपचारांच्या वृत्तांतांवर, तसेच उपचार दिलेले आणि न दिलेले रुग्ण जवळजवळ सारख्याच कालावधीत बरे झालेल्या अधिक मोठ्या रुग्णप्रकरण मालिकांवर आधारित आहे. गंभीर किंवा दीर्घकाळ टिकणाऱ्या एन्सेफॅलोपॅथीत तातडीचा उपचार म्हणून, पर्यायांचा अभाव लक्षात घेता, काही कर्करोगतज्ज्ञांना त्याचा वापर योग्य वाटतो. नियमित प्रतिबंधात्मक वापराला मात्र पुराव्यांचा आधार नाही. हा प्रश्न समोर येणाऱ्या कोणत्याही व्यक्तीने—रुग्ण, काळजीवाहक किंवा चिकित्सक—तो तज्ज्ञांनी रुग्णालयात दाखल रुग्णासाठी प्रत्येक प्रकरणानुसार घ्यायचा निर्णय म्हणून पाहावा, आणि जलद सुधारणांच्या अहवालांकडे सिद्ध पुरावा म्हणून नव्हे, तर गृहीतक म्हणून पाहावे.