मेथिलीन ब्लू आणि शस्त्रक्रियेनंतरची संज्ञानात्मक क्षमता: मानवी चाचण्या आणि प्राण्यांमधील यंत्रणा

मोठ्या शस्त्रक्रियेनंतर वयोवृद्ध व्यक्तींची विचार करण्याची स्पष्टता कधीकधी पूर्वीपेक्षा कमी झालेली असते. कुटुंबीयांना ते जाणवते. चिकित्सक त्याचे मोजमाप करतात. भूल देण्याच्या सुमारास दिलेले मेथिलीन ब्लू मेंदूचे संरक्षण करते का, हा प्रश्न आहे. दोन प्रकारचे पुरावे या प्रश्नाशी संबंधित आहेत आणि ते त्याच्या वेगवेगळ्या भागांची उत्तरे देतात. शस्त्रक्रियेच्या आसपासच्या कालावधीतील मानवी चाचणी रुग्णांमध्ये काय घडले ते नोंदवते. वृद्ध उंदरांचे मॉडेल चेतापेशींमध्ये संरक्षण कसे कार्य करू शकते याची संभाव्य यंत्रणा मांडते. यांपैकी कोणताही पुरावा दुसऱ्याची जागा घेऊ शकत नाही.

पहिली पायरी म्हणजे अनेकदा एकत्रित समजले जाणारे दोन परिणाम वेगळे करणे.

डिलिरियम आणि मोजलेली संज्ञानात्मक घसरण या वेगळ्या संकल्पना आहेत

शस्त्रक्रियेनंतरचा डिलिरियम म्हणजे लक्ष आणि भान यांत अचानक उद्भवणारा, चढ-उतार होणारा बिघाड. एखादा रुग्ण एका तासात स्पष्ट विचार करत असतो आणि पुढच्या तासात गोंधळलेला असतो. रुग्णालये 3D-CAM सारख्या रुग्णशय्येजवळ वापरल्या जाणाऱ्या मूल्यमापन साधनांनी तो शोधतात; सहसा दिवसातून एकापेक्षा अधिक वेळा तपासणी केली जाते, कारण एकाच तपासणीत तो लक्षात येईलच असे नाही.

शस्त्रक्रियेनंतरचे संज्ञानात्मक कार्यातील बिघाड हे वेगळे आहे. स्मरणशक्ती, लक्ष आणि कार्यकारी कार्यक्षमता यांचा समावेश असलेल्या औपचारिक चाचण्यांत, रुग्णाच्या स्वतःच्या शस्त्रक्रियेपूर्व मूळ पातळीशी तुलना करता मोजलेली घसरण म्हणजे हा बिघाड. या चाचण्या काही दिवसांनी किंवा आठवड्यांनी होतात. रुग्णाला यांपैकी एक स्थिती असू शकते, तर दुसरी नसेल.

हा फरक महत्त्वाचा आहे, कारण हे दोन परिणाम वेगवेगळ्या साधनांनी, वेगवेगळ्या वेळी आणि वेगवेगळ्या मूल्यमापनकर्त्यांकडून मोजले जातात. चाचणीत दोन्ही परिणाम नोंदवले असतील, तर ते दोन स्वतंत्र दावे म्हणून वाचा. चाचण्यांचे साहित्य अशा शिस्तबद्ध पद्धतीने वाचण्याची पार्श्वभूमी मेथिलीन ब्लूवरील संशोधन कसे वाचावे यात दिली आहे.

मानवी चाचणीत काय केले

मुख्य मानवी पुरावा 2021 मध्ये Journal of Clinical Anesthesia मध्ये प्रकाशित झालेल्या Huashan Hospital मधील खुल्या यादृच्छिकीकृत चाचणीतून येतो. त्यात 60 ते 80 वर्षे वयाच्या 248 रुग्णांचा समावेश होता. त्यांच्यावर नियोजित मोठ्या, हृदयाशी संबंधित नसलेल्या शस्त्रक्रिया होणार होत्या. मज्जासंस्थेवरील शस्त्रक्रिया वगळल्या होत्या; छातीच्या, अस्थिरोगविषयक, मूत्ररोगविषयक आणि पोटावरील मोठ्या शस्त्रक्रियांचा समावेश होता. निम्म्या रुग्णांना मेथिलीन ब्लू 2 mg/kg शिरेतून दिले गेले; ते विरळ करून एकूण मात्रा 50 mL केली होती आणि भूल सुरू केल्यानंतर लगेच 60 मिनिटांच्या आत प्रवाहित केले गेले. उर्वरित निम्म्या रुग्णांना त्याच वेळापत्रकानुसार 50 mL सलाईन दिले गेले.

डिलिरियम हा प्राथमिक निष्कर्षबिंदू होता. मूल्यमापनकर्त्यांनी शस्त्रक्रियेनंतरच्या 1 ते 5 दिवसांमध्ये किंवा रुग्णाला घरी सोडेपर्यंत, दिवसातून दोनदा, किमान सहा तासांच्या अंतराने 3D-CAM वापरून तपासणी केली. डिलिरियम आढळलेल्या तपासण्यांचे स्वरूप आणि तीव्रता Memorial Delirium Assessment Scale वापरून नोंदवली. भूल उतरतानाच्या कक्षातील गोंधळाची नोंद भूलमुक्तीवेळचा डिलिरियम म्हणून स्वतंत्रपणे केली. संज्ञानात्मक क्षमता हा दुय्यम निष्कर्षबिंदू होता: शस्त्रक्रियेच्या आदल्या दिवशी आणि पुन्हा शस्त्रक्रियेनंतर सुमारे 7 व्या दिवशी औपचारिक चाचण्यांचा संच वापरला गेला. किमान दोन चाचण्यांमध्ये एका प्रमाणित विचलनापेक्षा अधिक बिघाड झाल्यास त्याला घसरण मानले गेले. ही सुरुवातीच्या काळातील घसरण आहे; आता तिला सहसा विलंबित न्यूरोसंज्ञानात्मक पुनर्प्राप्ती म्हणतात. तीन महिन्यांनी संशोधकांनी TICS-m ही दूरध्वनीद्वारे तपासणी वापरली, पण तुलनेसाठी शस्त्रक्रियेपूर्व TICS-m मूळ पातळी उपलब्ध नव्हती.

सुरुवातीचे निष्कर्ष मेथिलीन ब्लूच्या बाजूने होते. मेथिलीन ब्लू मिळालेल्या 124 रुग्णांपैकी 9 जणांना (7.3 टक्के), तर नियंत्रण गटातील 124 पैकी 30 जणांना (24.2 टक्के) डिलिरियम झाला. समायोजित ऑड्स गुणोत्तर 0.24 होते आणि 95 टक्के विश्वास अंतर 0.11 ते 0.53 होते. सुरुवातीची संज्ञानात्मक घसरण 124 पैकी 20 जणांमध्ये (16.1 टक्के), तर नियंत्रण गटातील 122 पैकी 49 जणांमध्ये (40.2 टक्के) आढळली. भूल उतरतानाच्या कक्षातील डिलिरियमचे प्रमाण दोन्ही गटांत सारखे होते, साधारण 18 विरुद्ध 23 टक्के. तीन महिन्यांनी दूरध्वनीवरील गुण जवळजवळ समान होते (मध्यक 34.5 आणि 34.0), आणि सांख्यिकीय फरक आढळला नाही.

या आकड्यांसोबत त्यांच्या मर्यादाही लक्षात घ्यायला हव्यात. ही चाचणी स्पष्टपणे खुल्या स्वरूपाची होती. भूलतज्ज्ञांना कोणत्या रुग्णाला कोणता उपचार मिळाला हे माहीत होते. शिवाय, मेथिलीन ब्लूमुळे लघवी तीन ते पाच दिवस निळसर-हिरवी होते, त्यामुळे रुग्णांना आणि मूल्यमापनकर्त्यांना गट समजू शकतो. चाचणी एकाच केंद्रात झाली होती. योग्य मूळ-पातळी चाचण्यांसह संज्ञानात्मक क्षमतेचा पाठपुरावा सुमारे एक आठवडा चालला; तीन महिन्यांची दूरध्वनी तपासणी मूळ पातळीपासून झालेला बदल दाखवू शकत नाही, कारण मूळ दूरध्वनी गुणच उपलब्ध नाहीत. तक्त्यात नोंदवलेल्या मळमळ, उलट्या आणि चक्कर यांसारख्या घटना दोन्ही गटांत सारख्या होत्या. कोणत्याही रुग्णात सेरोटोनिन सिंड्रोम किंवा चिकित्सकीयदृष्ट्या लक्षणीय रक्तपेशींच्या विघटनामुळे होणारा अशक्तपणा नोंदवला गेला नाही. मेथिलीन ब्लू गटात ताप अधिक आढळला (124 पैकी 16 विरुद्ध 124 पैकी 3). यकृताच्या कार्यातील असामान्यता दोन्ही गटांत दिसली आणि ती यकृताचा भाग काढण्याच्या शस्त्रक्रिया झालेल्या रुग्णांशी संबंधित होती.

वृद्ध उंदरांचे मॉडेल काय भर घालते

18 महिन्यांच्या उंदरांवरील एका स्वतंत्र अभ्यासात चिकित्सकीय प्रश्नाऐवजी यंत्रणेचा प्रश्न विचारला आहे. C57BL/6J जातीचे पंचेचाळीस नर उंदीर प्रत्येकी पंधरा अशा तीन गटांत विभागले गेले: फक्त ऑक्सिजन; दोन तासांसाठी 3 टक्के सेव्होफ्लुरेन; किंवा तेवढाच सेव्होफ्लुरेन संपर्क, पण त्याच्या दोन तास आधी पोटाच्या पोकळीत मेथिलीन ब्लूचे एक 5 mg/kg इंजेक्शन. शिकणे आणि स्मरणशक्ती यांची Morris water maze चाचणीने तपासणी केली गेली. मायटोकॉन्ड्रियांचा आकार आणि त्यांच्या विभाजनाचे नियंत्रण करणारी प्रथिने तपासण्यासाठी हिप्पोकॅम्पसमधील ऊतकांचे परीक्षण केले गेले.

सेव्होफ्लुरेनमुळे SENP3 या प्रथिन-विघटक एन्झाइमचे प्रमाण वाढले, विभाजन नियंत्रक Drp1 पासून एक छोटे बदल घडवणारे प्रथिन (SUMO2/3) वेगळे झाले, मायटोकॉन्ड्रियांचे तुकडे झाले आणि जलभूलभुलैय्यातील कामगिरी बिघडली. मेथिलीन ब्लूच्या पूर्वोपचाराने या साखळीतील प्रत्येक बदल उलटवला: Drp1 चे deSUMOylation कमी झाले, तुकडे होणे कमी झाले आणि स्मरणशक्तीचे गुण चांगले झाले. लेखक Drp1 च्या SUMOylation स्थितीला भूलकारकाच्या संपर्काचा मायटोकॉन्ड्रियांच्या आणि संज्ञानात्मक क्षमतेच्या हानीशी संबंध जोडणारी कळ म्हणून मांडतात.

हा ठोस, तपासता येण्याजोगा जैविक मार्ग आहे आणि त्यामुळे मानवांमध्ये दिसलेला संकेत जैविकदृष्ट्या कमी आश्चर्यकारक वाटतो. पण या मॉडेलमध्ये काय नाही, हेही लक्षात घ्या. हे उंदीर वृद्ध होते, पण अन्यथा निरोगी होते; त्यांना फक्त भूल दिली गेली, शस्त्रक्रिया झाली नव्हती आणि सहवर्ती आजार नव्हते. भूलकारकाच्या संपर्काच्या दोन तास आधी औषध पोटाच्या पोकळीत इंजेक्शनने दिले होते. ही पूर्वोपचाराची रचना, चिकित्सकीय चाचणीतील भूल सुरू केल्यानंतर औषध शिरेतून प्रवाहित करण्याच्या पद्धतीपेक्षा वेगळी होती. उंदरांच्या हिप्पोकॅम्पसमधील ऊतकांमधील पुरावा, हाच मार्ग मानवी निष्कर्ष स्पष्ट करतो असे सिद्ध करत नाही.

दोन्ही अभ्यासांची तुलनात्मक मांडणी

दुसऱ्या, अधिक मोठ्या अभ्यासाची रूपरेषा हे संशोधन क्षेत्र कुठे जात आहे याचे चित्र अधिक स्पष्ट करते. नोंदणीकृत स्वादुपिंड शस्त्रक्रिया चाचणी NCT04529265 मध्ये 55 ते 80 वर्षे वयाचे 314 रुग्ण नियोजित होते. सहभागी आणि परिणामांचे मूल्यमापनकर्ते या दोघांपासून गटांची माहिती लपवण्याची पद्धत, तसेच शस्त्रक्रियेदरम्यान एकूण 3 mg/kg चे दोन डोस नियोजित होते. रुग्णालयातील वास्तव्यादरम्यानचा डिलिरियम हा प्राथमिक निष्कर्षबिंदू होता; 7 व्या दिवसाची संज्ञानात्मक क्षमता, दाहाचे निर्देशक आणि कर्करोगविषयक अधिक दीर्घ पाठपुरावा हे दुय्यम निष्कर्षबिंदू होते. नोंदणीतील माहितीनुसार अभ्यास डिसेंबर 2024 मध्ये पूर्ण झाला आणि त्यानंतर त्याचे निष्कर्ष 2026 मध्ये Journal of Clinical Anesthesia मध्ये प्रकाशित झाले आहेत. खुल्या चाचणीतील निष्कर्षाला निश्चित मानण्यापूर्वी, गटांची माहिती लपवून केलेल्या या पुनरावृत्ती अभ्यासाकडे लक्ष द्यायला हवे.

शस्त्रक्रियागृहातील सुरक्षितता घरगुती वापराला लागू होत नाही

वरील प्रत्येक संज्ञानात्मक निष्कर्ष शस्त्रक्रियेदरम्यान देखरेखीखाली केलेल्या शिरेतील वापरातून आला आहे. त्या परिस्थितीत भूलतज्ज्ञ, निरीक्षण उपकरणे, पुनर्जीवनासाठीची औषधे आणि परस्परसंवाद करणाऱ्या औषधांची तपासणी यांचा समावेश असतो. यापैकी काहीही घरच्या तोंडी वापराला लागू होत नाही.

दोन विशिष्ट खबरदाऱ्या आहेत. मेथिलीन ब्लू मोनोअमाइन ऑक्सिडेजचे दमन करते, त्यामुळे सेरोटोनिनवर परिणाम करणाऱ्या नैराश्यविरोधी औषधांसोबत ते घेतल्यास सेरोटोनिन सिंड्रोम उद्भवू शकतो. इंजेक्शन स्वरूपातील औषध लिहून देण्याच्या माहितीत हा धोका चौकटीतील इशारा म्हणून दिला आहे; परस्परसंवाद करणाऱ्या औषधांचे तपशील मेथिलीन ब्लूचे औषधांशी परस्परसंवाद यात आहेत. G6PD कमतरता असलेल्या रुग्णांना लाल रक्तपेशींच्या विघटनाचा धोका असतो. लघवी आणि त्वचेचा निळा रंग स्वतःहून हानिकारक नसला, तरी त्यामुळेच भविष्यातील चाचण्यांना खुल्या अभ्यासापेक्षा गटांची माहिती लपवण्यासाठी अधिक प्रयत्न करावे लागतील. हाताळणी आणि खरेदीच्या स्रोतांशी संबंधित सर्वसाधारण सुरक्षितता तत्त्वांचा सारांश मेथिलीन ब्लूच्या सुरक्षिततेची मूलतत्त्वे यात दिला आहे.

सारांश

वयोवृद्ध शस्त्रक्रिया रुग्णांवरील एका खुल्या चाचणीत, शस्त्रक्रियेदरम्यान शिरेतून एक डोस दिल्यानंतर डिलिरियम आणि सुरुवातीच्या काळातील मोजलेली घसरण लक्षणीयरीत्या कमी झाल्याचे नोंदवले आहे. तीन महिन्यांनी संज्ञानात्मक क्षमतेत फरक नव्हता आणि गटांची माहिती लपवण्यातील उणिवा लेखकांनी स्वतः नमूद केल्या आहेत. वृद्ध उंदरांवरील भूल मॉडेल असे संरक्षण कसे घडू शकते याचे मायटोकॉन्ड्रियाशी संबंधित सुसंगत स्पष्टीकरण देते. ही दोन स्वतंत्र विधाने म्हणून पाहा: गटांची माहिती लपवून केलेल्या पुनरावृत्ती अभ्यासाची प्रतीक्षा करणारा चिकित्सकीय संकेत आणि मानवांमध्ये पुष्टीची प्रतीक्षा करणारी यंत्रणा. वाढत्या वयातील स्मरणशक्तीच्या परिणामांचा अधिक व्यापकपणे मागोवा घेणाऱ्या वाचकांना मेथिलीन ब्लू आणि वाढत्या वयातील स्मरणशक्ती हेही वाचावेसे वाटू शकते.