Метилений хөх ба хоёр туйлт эмгэг: эмнэлзүйн судалгааны тойм

Товчхон

Метилений хөхийг хоёр туйлт эмгэгт судалж эхэлсэн түүх нь олон хүний төсөөлдгөөс урт бөгөөд судлаачид литийн орлуулах болон нэмэлт эмчилгээг эрэлхийлж байсан 1970-аад оноос эхэлнэ. Нийт нотолгооны сан бага: нэг нээлттэй тохиолдлын цуврал, өмнөх үеийн хоёр хяналттай туршилт, орчин үеийн нэг санамсаргүй хуваарилалттай солбицсон судалгаа бий. Эдгээрт давтагдан ажиглагдсан үр дүн нь метилений хөхийг одоо хэрэглэж буй эмчилгээнд нэмэхэд сэтгэл гутралын болон үлдэгдэл шинж тэмдэг сайжирсан явдал юм. Аль ч судалгаанд манийн эсрэг нөлөө илрээгүй, мөн мани руу шилжих тодорхой дохио ажиглагдаагүй. Гэхдээ түүврийн хэмжээ нь шилжилтийн эрсдэлийн асуудлыг шийдвэрлэхэд хэт бага байсан. Энэ нэгдлийг үнэлж буй хэн боловч эдгээрийг дан эмчилгээний нотолгоо бус, нэмэлт эмчилгээний судалгаа гэж үзэж, практик дүгнэлт хийхээсээ өмнө эмийн харилцан үйлчлэлийн анхааруулгыг харгалзан үзэх хэрэгтэй.

Хоёр туйлт эмгэг яагаад эртнээс анхаарал татсан бэ?

Метилений хөхийг ердийн сэтгэл хөдлөл тогтворжуулах эмтэй төстэй гэж үзсэн нь судалгааны үндэслэл байгаагүй. Бүтцийн хувьд энэ нь фенотиазинуудтай төстэй бөгөөд эхэн үеийн судлаачид цусны сийвэн дэх ванадатыг идэвх багатай хэлбэрт ангижруулснаар сэтгэл хөдлөлийн мөчлөгтэй холбоотой гэж үздэг натри-калийн ATPаза ферментийн идэвхийг өөрчилж магадгүй хэмээн таамагласан. Уг санааг шалгахын тулд Naylor болон хамтран ажиллагчид сэтгэл хөдлөлийн төлөв нь тасралтгүй ээлжилдэг хоёр өвчтөнийг эмчилж, сэтгэл хөдлөл хэвийн байх хугацаа уртассан гэж ажигласан нь дараагийн бүх судалгааг эхлүүлэх сэдэл болсон. Сэтгэцийн эмчилгээнд метилений хөхийг хэрэглэсэн түүхийн тухай Howland-ын өгүүлэл нь энэ ажлыг өргөн хүрээнд авч үзэж, уг нэгдэл фенотиазины урьдал нэгдлээс туршилтын сэтгэцэд нөлөөлөх бодис болсон замналыг тайлбарладаг.

Үйлдлийн механизмын дараагийн судалгаанууд үндэслэлийг митохондрийн үйл ажиллагаа, исэлдэн ангижрах тэнцвэртэй холбон шинэчлэн тайлбарласан. Гэр бүлийн судалгаа, нас барсны дараах генийн илэрхийллийн шинжилгээ, мөн хоёр туйлт эмгэгтэй төстэй шинж нь литид хэсэгчлэн хариу үзүүлдэг POLG1 мутацитай хулгана зэрэг амьтны загвараар митохондрийн үйл ажиллагааны алдагдлыг хоёр туйлт эмгэгтэй холбон үзсэн байдаг. Мэдрэл-сэтгэцийн эмгэгүүд дэх метилений хөхийн тухай Alda-гийн 2019 оны тойм нь уг нэгдэл электрон зөөвөрлөх гинжин хэлхээний бөглөрсөн хэсгүүдийг тойруулан электрон дамжуулж, хүчилтөрөгчийн идэвхтэй хэлбэрүүдийн алдагдлыг бууруулах чадвартай тул митохондрийн үйл ажиллагааг зохицуулах бодисын хувьд судалгааны таамаглал боловсруулахад ач холбогдолтой гэж үздэг. Тусдаа нэг метилений хөхийг сэтгэл гутралын эсрэг эмийн боломжит нэр дэвшигч болгон авч үзсэн тойм нь механизмын энэ тайлбарт MAO-A дарангуйлал, азотын ислийн синтаза болон гуанилатциклаза ферментүүдийг хориглох үйлдэл, үрэвслийн эсрэг нөлөөг нэмж дурдсан. Гэхдээ эдгээр механизм нь таамаглал хэвээр. Эмнэлзүйн гол асуулт нь туршилтууд юуг, ямар нөхцөлд хэмжсэн бэ гэдэгт оршино.

Туршилтуудыг нэг бүрчлэн авч үзэх нь

Narsapur, Naylor нарын тохиолдлын цуврал: эмчилгээнд тэсвэртэй өвчтөнүүдэд хийсэн нээлттэй эмчилгээ

Анхны тайлан нь архаг эсвэл хүнд өвчтэй 24 өвчтөнд метилений хөхийг өдөрт 200 эсвэл 300 mg-аар нэмэлтээр өгсөн, хяналтын бүлэггүй цуврал судалгаа байв. Хэрэглэсэн хугацаа нь хэдэн өдрөөс нэг жилээс дээш хүртэл үргэлжилсэн. Тэдний 19 нь хоёр туйлт буюу мани-сэтгэл гутралын эмгэгтэй байсан бөгөөд эдгээр 19 өвчтөний 14-ийн байдал илт сайжирсан гэж үнэлсэн нь 74 хувийн хариу урвалын хувь байв. Хоёр туйлт эмгэгийн онош нь эргэлзээтэй гэж үзсэн гурван өвчтөнд хариу урвал илрээгүй.

Үүнийг үр нөлөөний өгөгдөл бус, таамаглал дэвшүүлэх үндэс гэж үзэх хэрэгтэй. Санамсаргүй хуваарилалт, сохорлолт, стандартчилсан үнэлгээний хэмжүүр байгаагүй бөгөөд суурь эмчилгээний эмүүдийг бүрэн мэдээлээгүй. Эмчилгээнд тэсвэртэй өвчтөнүүдийн нээлттэй цувралаас гарсан 74 хувь гэдэг тоо нь эмийн үйлдлийг илэрхийлэхийн зэрэгцээ ажиглагчийн үнэлгээ болон оролцогчдын сонголтыг мөн тусгадаг.

Naylor болон хамтран ажиллагчид, 1986: лититэй хавсарсан хоёр жилийн солбицсон урьдчилан сэргийлэх эмчилгээ

Энэ нь эхэн үеийн судалгаануудаас хамгийн өргөн зорилготой нь байв: хоёр туйлт эмгэгтэй 31 өвчтөнд хийсэн хоёр жилийн, давхар сохор, санамсаргүй хуваарилалттай солбицсон туршилт. Оролцогч бүр нэг жил өдөрт 300 mg, нөгөө жил өдөрт 15 mg хэрэглэхээр төлөвлөсөн бөгөөд дарааллыг санамсаргүйгээр тогтоосон. 15 mg тунг харьцуулах эмчилгээ болгон сонгосон гол шалтгаан нь шээсний өнгө өөрчлөгддөг тул үнэхээр идэвхгүй плацебогоор сохорлолт хийх боломжгүй байсанд оршино. Хамгийн чухал нь оролцогч бүр туршилтын турш литийг үргэлжлүүлэн хэрэглэсэн учраас энэ нь анхнаасаа нэмэлт урьдчилан сэргийлэх эмчилгээ байсан.

31 оролцогчийн 17 нь хоёр жилийг хоёуланг нь дуусгасан. Судалгааг дуусгасан хүмүүсийн дунд сэтгэл гутралын шинж тэмдэг 300 mg хэрэглэсэн жилд 15 mg хэрэглэсэн жилээс статистикийн хувьд мэдэгдэхүйц хөнгөн байсан бол манийн шинж тэмдгийн хүндийн зэрэг тунгуудын хооронд ялгаагүй байв. Эмнэлэгт хэвтэлтийн давтамж туршилтын өмнөхөөс буурсан гэж мэдээлсэн ч Alda-гийн хожмын тоймд энэ нь 15 mg хэрэглэсэн үеүдэд ч хамаарч байсныг тэмдэглэсэн нь үр дүнг тайлбарлахад төвөг учруулдаг. Судлаачид өөрсдөө сул талуудыг онцолсон: түүвэр бага, оролцогчдын 45 хувь нь судалгаанаас гарсан, энгийн үнэлгээний хэмжүүр ашигласан, сохорлолт эргэлзээтэй, мөн 15 mg нь эмийн үйлдлийн хувьд идэвхгүй эсэх нь тодорхойгүй байв. Сүүлийн энэ болгоомжлол үндэслэлтэй байсныг доор тайлбарлана.

Naylor-ын бага тунгаар хийсэн сэтгэл гутралын судалгаа: «плацебо» яагаад идэвхтэй байсан байж болох вэ?

Дараагийн гурван долоо хоногийн давхар сохор харьцуулсан судалгаанд сэтгэл гутралын хүнд эмгэгтэй 35 өвчтөнд өдөрт 15 mg-ыг идэвхгүй плацеботой харьцуулж, метилений хөх статистикийн хувьд мэдэгдэхүйц давуу байгааг тогтоосон. Энэ нь хоёр туйлт эмгэгийн туршилт бус, нэг туйлт сэтгэл гутрал давамгайлсан бүлэг байсан тул хоёр туйлт эмгэгийн нотолгоонд бус, сэтгэл гутралын талаарх ерөнхий нотолгоонд хамаарна. Хоёр туйлт эмгэгийн талаар уншиж буй хүмүүст энэ судалгааны ач холбогдол нь арга зүйд оршино: солбицсон хоёр туршилтад харьцуулах эмчилгээ болгон хэрэглэсэн 15 mg тун өөрөө идэвхгүй плацебогоос давуу үр дүн үзүүлсэн. Иймээс 15 mg-тай харьцуулан хэмжсэн эмчилгээний ялгаа нь огт эмчилгээ хийгээгүй нөхцөлтэй харьцуулах бүрэн ялгааг дутуу үнэлсэн байх магадлалтай. Мөн энэ нь өмнөх үеийн хоёр туршилтын аль алинд жинхэнэ плацебо бүлэг байгаагүй гэсэн үг.

Alda болон хамтран ажиллагчид, 2017: орчин үеийн нэмэлт эмчилгээний солбицсон туршилт

Өнөөдрийг хүртэлх хамгийн нарийн арга зүйтэй судалгаанд I эсвэл II хэлбэрийн хоёр туйлт эмгэгтэй, үлдэгдэл шинж тэмдэг бүхий 37 насанд хүрэгчийг санамсаргүйгээр хуваарилж, метилений хөхийг өдөрт 195 mg болон өдөрт 15 mg-аар тус бүр 13 долоо хоног солбицуулан хэрэглүүлсэн. Энэ нь тодорхой заасан нэмэлт эмчилгээ байв: оролцогч бүр дор хаяж гурван сарын турш ламотригины тогтвортой эмчилгээнд байсан бөгөөд үүнийг үргэлжлүүлсэн. Лити, дивальпроекс, сэтгэцийн эсрэг эмүүд, сэтгэл гутралын эсрэг эмүүдийг тогтвортой тунгаар хэрэглэхийг зөвшөөрсөн. Туршилтын бүртгэл PubMed 27284082 дугаартай. Эхний шинж тэмдгүүд хөнгөнөөс дунд зэргийн байсан бөгөөд Hamilton-ы сэтгэл гутралын үнэлгээний дундаж оноо ойролцоогоор 7.6, Montgomery-Asberg-ийн оноо ойролцоогоор 12.7 байв.

Сэтгэл гутрал, түгшүүрийн үзүүлэлтүүдээр 195 mg тун давуу үр дүнтэй байв. Судалгааг дуусгасан хүмүүсийн дунд нөлөөний хэмжээ Hamilton-ы сэтгэл гутралын хэмжүүрээр ойролцоогоор 0.71, Montgomery-Asberg-ийн хэмжүүрээр 0.80, Hamilton-ы түгшүүрийн хэмжүүрээр 0.79 байсан бөгөөд бүгд статистикийн ач холбогдолтой байв. Бүх 37 өвчтөнийг хамруулж, сүүлчийн ажиглалтын утгыг дараагийн үнэлгээнд орлуулан ашигласан шинжилгээгээр мөн төстэй, статистикийн ач холбогдолтой үр дүн гарсан. Манийн оноо бага, тогтвортой хэвээр байсан бөгөөд эмчилгээний нөлөө илрээгүй. Танин мэдэхүйн сорилуудын багцад үгийн ой, гүйцэтгэх үйл ажиллагаа, анхаарлын үзүүлэлтүүдэд мэдэгдэхүйц ашиг тус илрээгүй. Хоёр туйлт эмгэгийн шинж тэмдэг дордох, түгших, биед шингэн хуримтлагдах, зөвшөөрлөө буцаах зэрэг шалтгаанаар арван оролцогч судалгаанаас гарсан. Гаж нөлөө нь голчлон түр зуурын шээхэд хорсох, ходоод гэдэс тавгүйрхэх, толгой өвдөх байв.

Эмнэлзүйн туршилтын хүснэгт: яг юуг туршсан бэ?

Судалгаа	Загвар ба n	Метилений хөхийн тун	Хавсарсан эмчилгээ	Үнэлгээний үзүүлэлтүүд	Гол үр дүн	Хязгаарлалтууд
Narsapur, Naylor нарын нээлттэй цуврал	Хяналтгүй тохиолдлын цуврал, нийт 24 (19 нь хоёр туйлт эмгэгтэй)	Өдөрт 200–300 mg, 3 өдрөөс 19 сар	Эмчилгээнд тэсвэртэй өвчтөнүүд; суурь эмчилгээний схемийг бүрэн мэдээлээгүй	Сайжралын талаарх эмчийн үнэлгээ	Хоёр туйлт эмгэгтэй 19 өвчтөний 14-ийг сайжирсан гэж үнэлсэн	Хяналтгүй, сохорлолтгүй, субъектив үзүүлэлт, хэрэглэсэн хэмжээ ба хугацаа харилцан адилгүй
Naylor болон хамтран ажиллагчид, 1986	2 жилийн давхар сохор солбицсон туршилт, 31 элссэн, 17 дуусгасан	300 mg ба 15 mg, тус бүр нэг жил	Бүх оролцогч литийг үргэлжлүүлсэн	Сэтгэл гутрал ба манийн шинж тэмдгийн үнэлгээ, эмнэлэгт хэвтэлт	300 mg дээр сэтгэл гутрал хөнгөн; манийн ялгаа байхгүй	45 хувь нь гарсан, энгийн хэмжүүрүүд, сохорлолт алдагдсан, 15 mg идэвхтэй байж болзошгүй
Naylor-ын бага тунгийн судалгаа	Идэвхгүй плацеботой харьцуулсан 3 долоо хоногийн давхар сохор санамсаргүй хуваарилалттай хяналтат туршилт, n=35, хүнд сэтгэл гутрал	Өдөрт 15 mg	Суурь эмүүдийг хангалттай мэдээлээгүй	Сэтгэл гутралын хүндийн зэрэг	15 mg плацебогоос давуу	Хоёр туйлт эмгэгийн бүлэг биш; бүртгэлийн хураангуйд нөлөөний тоон хэмжээ байхгүй
Alda болон хамтран ажиллагчид, 2017	13 долоо хоногийн давхар сохор солбицсон туршилт, 37-г санамсаргүй хуваарилсан, 27 дуусгасан	195 mg ба 15 mg	Бүгд ламотригин хэрэглэсэн; лити, дивальпроекс, сэтгэцийн эсрэг эмүүд, сэтгэл гутралын эсрэг эмүүдийг тогтвортой тунгаар зөвшөөрсөн	MADRS, HAM-D, HAM-A, YMRS, CGI-BP, танин мэдэхүй	195 mg дээр сэтгэл гутрал, түгшүүр мэдэгдэхүйц сайжирсан; мани болон танин мэдэхүйд нөлөөгүй	Түүвэр бага, үлдэгдэл (цочмог бус) шинж тэмдэг, олон эмийн хэрэглээ, өмнөх эмчилгээний үлдэгдэл нөлөө, 15 mg идэвхтэй байж болзошгүй
Naylor-ын манийн туршилт	Манийн давхар сохор судалгаа, n=18	Бүртгэлтэй тайлангаас дэлгэрэнгүй мэдээллийг баталгаажуулах боломжгүй	Хүртээмжтэй тайлангаас олж тогтоох боломжгүй	Манийн шинж тэмдэг	Манийн эсрэг ашиг тус нотлогдоогүй	Хоёр хуудас тайлан, бүртгэлийн хураангуйгүй, тун болон хэмжүүрийг баталгаажуулах боломжгүй

Үр дүнгийн чиг хандлагыг бодитоор тайлбарлах нь

Хязгаарлалтуудыг тооцсон ч гурван ажиглалт хүчинтэй үлдэнэ. Нэгдүгээрт, нөлөөний чиглэл тууштай байна: хоёр туйлт эмгэгийн хяналттай хоёр судалгаанд хоёуланд нь өндөр тунгаар сэтгэл гутралын болон үлдэгдэл шинж тэмдэг сайжирсан бөгөөд орчин үеийн туршилтад нөлөөний хэмжээ дунд зэрэг байв. Хоёрдугаарт, эдгээр судалгааны аль нь ч манийн эсрэг үйлдэлтэй гэсэн мэдэгдлийг дэмжихгүй. Манид зориулсан тусгай туршилтын үр дүн сөрөг байсан бөгөөд солбицсон судалгаануудад манийн ялгаа илрээгүй. Энэ нь манийн эсрэг үр нөлөө илрээгүй гэсэн үг болохоос сэтгэл хөдлөлийн хоёр туйлд хоёуланд нь тогтворжуулах үйлдлийн нотолгоо биш. Гуравдугаарт, эмчилгээний явцад шинээр үүссэн манийн дохио илрээгүй ч энэ дүгнэлтийн нотолгооны жин бага. Эхний манийн оноо бараг тэг байсан, эмчилгээ хэрэглэсэн түүвэр хэдхэн арван хүнээс бүрдэж байсан тул эдгээр судалгаа эмнэлзүйн хувьд ач холбогдолтой хэмжээний шилжилтийн эрсдэлийг илрүүлж чадахгүй байв. Зөв хэллэг нь шилжилтийн дохио ажиглагдаагүй гэхээс биш шилжилтийн эрсдэлийг үгүйсгэсэн гэх биш юм.

Нотолгооны санг бүхэлд нь хамардаг учраас арга зүйн хоёр асуудлыг онцлох хэрэгтэй. Метилений хөх шээсний өнгийг өөрчилдөг тул солбицсон судалгаа бүрт сохорлолт хийх боломж анхнаасаа хязгаарлагдсан. Бага тунгийн харьцуулах эмчилгээг идэвхгүй гэж үзсэн атлаа яг тэр өнгө өөрчлөх нөлөөг дуурайлгахын тулд сонгосон. Гэвч энэ таамаглал буруу байв: бага тун нь сэтгэл гутралын судалгаанд идэвхгүй плацебогоос давсан. Иймээс гол харьцуулалтууд нь эмийг плацеботой харьцуулсан туршилт бус, хоёулаа идэвхтэй байж болох эмчилгээний хоёр схемийн тунгийн харьцуулалт байсан. Ийм аргаар хэмжсэн нөлөөний хэмжээг тайлбарлахад төвөгтэй бөгөөд сэтгэл гутралын эсрэг эмийн стандарт плацебо-хяналттай туршилтуудтай нэгтгэн шинжлэх боломжгүй.

Энд хамрах хүрээг чанд баримтлах нь чухал. Эдгээр нь хоёр туйлт эмгэгтэй холбоотой үзүүлэлтүүдийг хэмжсэн хоёр туйлт эмгэгийн туршилтууд бөгөөд бусад бүлгийн нотолгоотой хольж болохгүй. Ойролцоо чиглэлийн судалгааг сонирхож буй уншигчид түгшүүрийн талаарх үр дүн, танин мэдэхүйн судалгаа, аюулгүй байдал ба харилцан үйлчлэлийн мэдээллийг тус тусад нь үзэх хэрэгтэй. Учир нь тус бүр өөр судалгааны загвар, эрсдэлийн асуудалтай.

Хоёр туйлт эмгэгийн олон эмийн хэрэглээний үеийн аюулгүй байдал

Серотонинд нөлөөлөх эмүүдийг түгээмэл хэрэглэдэг хоёр туйлт эмгэгтэй өвчтөнүүдэд хоёр анхааруулга шууд хамаарна. Метилений хөх болон түүний метаболит Azure B нь MAO-A-ийн хүчтэй, эргэх үйлдэлтэй дарангуйлагчид бөгөөд SSRI, SNRI болон серотонинд нөлөөлөх бусад эмтэй хавсран хэрэглэхэд серотонины хам шинж үүсгэж болно. Нийтлэгдсэн хордлогын бараг бүх тохиолдолд метилений хөхийг судсаар хэрэглэсэн байсан. Мөн орчин үеийн хоёр туйлт эмгэгийн туршилтад 37 оролцогчийн 20-д сэтгэл гутралын эсрэг эм хэрэглэхийг зөвшөөрсөн бөгөөд серотонинтой холбоотой сөрөг тохиолдол гараагүй. Гэхдээ энэ бага хэмжээний туршлага нь харилцан үйлчлэлийн анхааруулгыг хүчингүй болгохгүй бөгөөд судсаар хэрэглэдэг бүтээгдэхүүний одоогийн шошгонд энэ талаар хүрээтэй анхааруулга бий. Үүнээс тусдаа, метилений хөх цус задрал өдөөж болдог тул глюкоз-6-фосфатдегидрогеназын дутагдал нь эсрэг заалт бөгөөд орчин үеийн туршилтаас ийм өвчтөнүүдийг хассан. Эдгээр бодисыг хавсран хэрэглэж буй хэн боловч эмчийн хяналтад байх шаардлагатай. Энэ бол гэмгүй нэмэлт бүтээгдэхүүний харилцан үйлчлэл бус, бодит сөрөг үр дагавар гарч болох эмийн үйлдэл юм.

Одоогоор ямар дүгнэлтэд хүрч болох вэ?

Хоёр туйлт эмгэгт метилений хөхийг судалсан бүтээлүүд нь цөөн, хуучны, боломжит үр нөлөөг сэжиглүүлсэн судалгаанууд болон арга зүйн хувьд боломжийн нэг орчин үеийн пилот судалгаанаас бүрдэнэ. Бодитой хураангуй нь: метилений хөхийг өдөрт ойролцоогоор 195–300 mg-аар нэмэлт эмчилгээнд хэрэглэхэд жижиг түүврүүдэд сэтгэл гутралын болон үлдэгдэл шинж тэмдэг давтан багассан, нэг удаа түгшүүрийн хувьд эерэг дохио илэрсэн, танин мэдэхүйн ашиг тус илрээгүй, манийн эсрэг нөлөө илрээгүй, мөн эдгээр түүврийн хэмжээгээр илрүүлж болох мани руу шилжих дохио ажиглагдаагүй. Жинхэнэ плацебо хяналттай, хоёр туйлт эмгэгийн цочмог сэтгэл гутралтай хүмүүсийг хамруулсан, мани руу шилжилтийг урьдчилан тогтоосон журмаар хянасан, хангалттай сохорлолттой том туршилтууд хийгдээгүй. Тэдгээрийг хийх хүртэл метилений хөх нь энэ нөхцөлд судалгааны шатны нэмэлт эмчилгээ хэвээр байна: цааш судлахуйц сонирхолтой боловч дүгнэлт хийхэд нотолгоо нь хэт нимгэн.