Нийтлэл
Метиленийн хөх ба чихрийн шижин: глюкозын зөөвөрлөлт болон амьтны судалгааны тайлбар
Хэт дэвэргэх ярианы цаадах асуулт
Тэр дүгнэлт логиктой мэт санагдавч буруу төсөөлөлд тулгуурладаг. Өөр өөр гурван ойлголтыг нэг зүйл мэт үздэг: өсгөврийн саванд байгаа ганц эс рүү глюкоз орох, зүрхний митохондрийн доторх бодисын солилцоо, хүний бүх биеийн глюкозын хяналт. Тус бүр өөрийн хэмжилт, хязгаарлалттай. Энэ нийтлэл тэдгээрийг ялгаж тайлбарлана.
Товч хариулт: метиленийн хөх нь сайн судлагдсан нэг эсийн шугамд глюкозын зөөвөрлөлтийг үнэхээр идэвхжүүлдэг бөгөөд чихрийн шижинтэй хархны митохондрийн химийн үйл явц болон зүрхний зарим үзүүлэлтийг өөрчилдөг. Гэхдээ харханд хийсэн хамгийн удаан үргэлжилсэн судалгаанд өлөн үеийн глюкоз болон гликатжсан гемоглобиныг өөрчлөөгүй. Мөн системийн үйлчлэлтэйгээр хэрэглэсэн метиленийн хөх нь чихрийн шижинтэй хүний цусан дахь сахар, HbA1c эсвэл инсулиныг сайжруулдаг болохыг харуулсан нийтлэгдсэн нотолгоо байхгүй.
Эс: мембранд хэдийн байгаа зөөвөрлөгчөөр глюкоз илүү хурдан нэвтрэх нь
Судлаачид глюкоз шингээлт нь GLUT1 хэмээх ганц зөөвөрлөгчөөс хамаардаг L929 фибробластын эсийн шугамыг ашигласан. Ганцхан зөөвөрлөгч байгаа тул шингээлтийн аливаа өөрчлөлт тэр зөөвөрлөгчөөс үүдэлтэй байх ёстой.
Багийнхан эдгээр эсийг метиленийн хөхөд өртүүлэхэд тэмдэглэгчийн шингээлт 10 минутын дотор нэмэгдэж, тунгаас хамааран өссөн бөгөөд 50 micromolar концентрацид 45 минут байлгахад суурь түвшний ойролцоогоор 800 хувьд хүрсэн. Кинетикийн нарийн үзүүлэлт чухал: хамгийн их хурд (Vmax) нэмэгдсэн ч холбогдох чадвар (Km) болон GLUT1 уургийн хэмжээ өөрчлөгдөөгүй. Ижил тооны хаалгаар минут тутамд илүү их глюкоз нэвтэрсэн гэсэн үг. Будагч бодис шинэ зөөвөрлөгч нэмэхийн оронд мембранд хэдийн байгаа зөөвөрлөгчдийг идэвхжүүлсэн.
Хяналтын туршилтууд үүнийг илүү тодруулсан. Ангижирсан буюу өнгөгүй хэлбэр нь ямар ч нөлөө үзүүлээгүй. Будагч бодисыг эс рүү орохоос сэргийлсэн эсийн гаднах исэлдүүлэгч нь эс будагдах болон шингээлт идэвхжихийг хоёуланг нь хориглосон. AMP киназ болон PI киназын замыг хориглогчид юу ч өөрчлөөгүй нь эдгээр танил хоёр дохиоллын зам оролцдог гэсэн тайлбарыг дэмжээгүй.
Эхний таамаг нь исэлдэн ангижрах мөчлөг байв: будагч бодис электрон зөөж, эсэд бага зэргийн стресс үүсгэхэд стресст орсон эсүүд глюкозын хаалгаа нээнэ гэж үзсэн. Дараагийн судалгаа энэ санааг шалгасан. Судлаачид метиленийн хөхийг дотроо багтаасан комплекс үүсгэн барьдаг цагираг хэлбэрийн молекул болох метил-бета-циклодекстрин ашигласан (холбогдлын тогтмол нь ойролцоогоор 310 M-1). Баригдсан будагч бодис эсийг будаагүй, шингээлтийг ч идэвхжүүлээгүй. Мөн будагч бодисыг угааж зайлуулахад нөлөө нь арилж байсан нь хоорондоо нягт уялдсан. Тэдний дүгнэлт исэлдэн ангижрах тайлбартай зөрчилдсөн: идэвхжил нь ерөнхий исэлдэлтийн стрессээс бус, GLUT1 идэвхжих замд оролцдог ямар нэг уурагтай будагч бодис шууд харилцан үйлчилснээс үүдэлтэй байх магадлалтай.
Үйлчлэх зарчим нь нарийн хүрээтэй. Метиленийн хөх нь эс рүү нэвтэрч, уургийн түвшинд харилцан үйлчилснээр L929 эсийн GLUT1-ээр дамжих шингээлтийг богино хугацаанд, буцаах боломжтойгоор идэвхжүүлж чадна. Энэ нь амьд амьтны инсулин, нойр булчирхай эсвэл цусан дахь сахарын талаар юу ч хэлэхгүй. Будагч бодисын электрон зөөвөрлөх үүргийн талаар метиленийн хөх электрон зөөвөрлөгчөөр хэрхэн үйлчилдэг тухай үзнэ үү. Эсийн судалгааг унших зарчмын талаар метиленийн хөхийн судалгааг хэрхэн унших тухай үзнэ үү.
Чихрийн шижинтэй харх: зүрх өөрчлөгдсөн ч цусан дахь сахар өөрчлөгдөөгүй
Амьтанд хийсэн судалгаа өөр ойлголт руу шилжинэ: чихрийн шижинтэй үеийн зүрх. Хархны хоёр судалгаанд хоёуланд нь инсулин ялгаруулдаг бета эсийг устгаж, 1-р хэлбэрийн чихрийн шижинтэй төстэй байдал үүсгэдэг стрептозотоцин хорыг ашигласан. Метиленийн хөх ба 2-р хэлбэрийн чихрийн шижингийн талаар хайж буй уншигчид энэ зөрүүг эхнээс нь анхаарах хэрэгтэй. Эдгээр нь 2-р хэлбэрийн чихрийн шижинтэй амьтад биш.
Удаан хугацааны судалгаанд Lewis үүлдрийн эр харханд 11 долоо хоногийн турш өдөрт биеийн жингийн kg тутамд 10 mg-ийг ундны усаар өгсөн. Глюкозыг хэвийн болгохгүйгээр тураж эцэхээс сэргийлэхийн тулд инсулины бага тунг мөн хэрэглэсэн. Зүрхний митохондрид будагч бодис NADH-ийг исэлдүүлэхэд дэмжлэг үзүүлж, NAD+-ийг нэмэгдүүлэн, Sirtuin 3 деацетилазын идэвхийг өсгөсөн. Протеомикийн шинжилгээгээр өөх тосны исэлдэлт, нимбэгийн хүчлийн мөчлөг, электрон зөөвөрлөлтөд оролцдог митохондрийн 34 уургийн 83 байрлалд ацетилжилт буурсныг тогтоосон. Урт гинжит өөхний хүчлийн исэлдэлт болон гидроксиацил-CoA дегидрогеназын идэвх буурсан бөгөөд үүнийг чихрийн шижинтэй үеийн зүрх өөх тосноос хэт хамаарсан байдлаасаа суларч байгаагийн илрэл гэж тайлбарласан. Зүрхний эзлэхүүний үзүүлэлтүүд болон цус шахалтын фракц сайжирч, гипертрофийн нэг маркер хэвийн болсон ч даралт болон агшилтын хурд буурсан хэвээр байв.
Хамгийн чухал үр дүн нь энэ: гликеми өөрчлөгдөөгүй. Өлөн болон өлөн бус үеийн глюкоз өндөр хэвээр байсан. Эмчилгээ авсан, аваагүй чихрийн шижинтэй хархны аль алинд HbA1c ойролцоогоор 5.6 хувь хэвээр байж, эмчилгээний статистикийн ач холбогдолтой нөлөө илрээгүй. Будагч бодис нь тусгаарласан митохондрийн I ба II комплексийн амьсгалын алдагдлыг мөн засаж чадаагүй. Зүрхний үйл ажиллагааны зарим үзүүлэлт сайжирсан ч глюкозын хяналт болон амьсгалын үндсэн алдагдал сайжраагүй. Тусдаа үр дүнгүүд тусдаа хэвээр үлдсэн.
Хоёр дахь судалгаа илүү жижиг түвшинд хийгдсэн: эрүүл зүрх болон хоёр сарын турш чихрийн шижинтэй байсан хархны зүрхнээс тусгаарласан митохондрид хэмжилтийн үед 0.1 micromolar гэсэн нэг бага тун өгсөн. I болон II комплексийн субстратын аль алинд хүчилтөрөгчийн хэрэглээ нэмэгдсэн. Харин устөрөгчийн хэт ислийн ялгаралт ашигласан түлшнээс хамааран ялгаатай байв: глутамат дээр малат нэмэхэд өсөж, сукцинат хэрэглэхэд буурсан. Кальци хадгалах чадвар өөрчлөгдөөгүй. Энэ нь митохондрийн фармакологийн судалгаа болохоос зүрхний үйл ажиллагаа эсвэл глюкозын туршилт биш. Эндээс авах сургамж нь будагч бодис бүх нөхцөлд ижил үйлчилдэг антиоксидант биш гэсэн үг. Исэлдүүлэгчийн ялгаралт нэмэгдэх эсвэл буурах нь митохондри ямар субстратыг түлш болгон ашиглаж байгаагаас хамаарна. Холбогдох мэдээллийг зүрх судасны судалгаан дахь метиленийн хөхийн тухай материалаас үзнэ үү.
Загвар ба төгсгөлийн үзүүлэлтийн хүснэгт: юуг шалгасан, юу өөрчлөгдсөн, юу өөрчлөгдөөгүй вэ
| Загвар | Метиленийн хөх юу хийсэн | Хэмжсэн төгсгөлийн үзүүлэлт | Үр дүн |
|---|---|---|---|
| L929 фибробласт, зөвхөн GLUT1, тэмдэглэгчийн шингээлт | Байгаа зөөвөрлөгчдийг богино хугацаанд идэвхжүүлсэн, Vmax өссөн, Km өөрчлөгдөөгүй, шинэ GLUT1 уураг үүсээгүй | Өсгөврийн сав дахь глюкоз шингээлтийн хурд | 50 micromolar концентрацид ~8 дахин хүртэл өссөн, угааж зайлуулахад буцаж хэвийн болсон |
| L929 фибробласт дээр циклодекстриний баригч нэмсэн | Будагч бодис эсийн гадна баригдсан, эс будагдахаа больсон | Шингээлтийн идэвхжил | Эс будагдахтай зэрэгцэн хориглогдсон нь ерөнхий исэлдэн ангижрах стрессээс илүүтэй уурагтай шууд харилцан үйлчлэх тайлбарыг дэмжсэн |
| STZ-ээр чихрийн шижин үүсгэсэн харх, амаар 10 mg/kg/day, 11 долоо хоног | NADH исэлдсэн, NAD+ нэмэгдсэн, Sirtuin 3-ийн идэвх өссөн, митохондрийн 83 байрлал деацетилжсэн, урт гинжит өөхний хүчлийн исэлдэлт буурсан | Зүрхний эзлэхүүний үзүүлэлтүүд, цус шахалтын фракц, гипертрофийн маркер | Хэсэгчлэн сайжирсан (эзлэхүүний үзүүлэлтүүд, цус шахалтын фракц, ANP хэвийн болсон; даралт болон dP/dt буурсан хэвээр) |
| Харханд хийсэн мөнөөх удаан хугацааны судалгаа | Ижил тунгийн хэрэглээ | Өлөн үеийн глюкоз, өлөн бус үеийн глюкоз, HbA1c | Статистикийн ач холбогдолтой өөрчлөлт гараагүй; чихрийн шижин хэвээр үлдсэн |
| Харханд хийсэн мөнөөх удаан хугацааны судалгаа, тусгаарласан митохондри | Амаар удаан хугацаанд хэрэглүүлсний дараа биеэс гадуур амьсгалыг хэмжсэн | I ба II комплексээр дэмжигдэх исэлдэлт-фосфоржилт | Алдагдал засаагүй |
| Эрүүл болон чихрийн шижинтэй зүрхнээс тусгаарласан митохондри, богино хугацаанд 0.1 micromolar | Амьсгал хэмжих үед электроны урсгалын замыг өөрчилсөн | Хүчилтөрөгчийн хэрэглээ | I ба II комплексийн субстраттай үед нэмэгдсэн |
| Митохондрид хийсэн мөнөөх богино хугацааны судалгаа | Ижил тунгийн хэрэглээ | Устөрөгчийн хэт ислийн ялгаралт | Субстратаас хамаарсан: глутамат/малаттай үед өссөн, сукцинаттай үед буурсан |
| Хүн, системийн үйлчлэлтэй хэрэглээ | Гликемийг үндсэн үр дүн болгон хэмжиж, үр дүнг нь нийтэлсэн туршилт байхгүй | HbA1c, өлөн үеийн глюкоз, инсулин | Сайжирсныг харуулсан нийтлэгдсэн үр дүн олдоогүй |
Хүн: гликемийн талаарх нотолгоо бараг байхгүй
Туршилт нь чихрийн шижинтэй хүмүүсийн шархыг судлахдаа глюкозын хяналтыг судлахгүй байж болно. Мөн шүдний эмчилгээний судалгаа чихрийн шижингийн эмчилгээг шалгахгүйгээр HbA1c-ийг нэмэлт үзүүлэлт болгон мэдээлж болно.
Бүртгэлтэй нэг туршилт болох NCT05850611 нь чихрийн шижингийн шалтгаант хөлийн шархлаанд метиленийн хөхийг амаар хэрэглэхээр төлөвлөсөн (сүүнд 70 mg, дөрвөн долоо хоног). Хэмжих үзүүлэлтүүдэд өлөн үеийн глюкоз, инсулин, HbA1c багтсан ч үр дүнг нийтлээгүй. Нийтлэгдсэн нэг жижиг туршилтын судалгаанд хөлийн шархлаанд ялтсаар баялаг сийвэнгийн гелийг амаар хэрэглэх бага тунтай будагч бодистой хослуулж, шарх болон хүчилтөрөгчжилтийн үр дүнг мэдээлсэн боловч гликемийн үр дүнг мэдээлээгүй. Пародонтит болон чихрийн шижинтэй өвчтөнүүдэд будагч бодисыг гэрлээр идэвхждэг нянгийн эсрэг бодис болгон хэсэг газарт хэрэглэсэн шүдний туршилтуудад HbA1c-ийн статистикийн ач холбогдолтой давуу тал илрээгүй. Буйлны халаасанд хэрэглэсэн будагч бодис нь системийн бодисын солилцоонд чиглэсэн эмчилгээнээс өөр ойлголт тул эдгээр үр дүнгүй ажиглалт нь амаар хэрэглэх талаар ч юу ч хэлэхгүй.
Үнэн зөв дүгнэлт нь: системийн үйлчлэлтэйгээр хэрэглэсэн метиленийн хөх нь чихрийн шижинтэй хүний HbA1c, өлөн үеийн глюкоз эсвэл инсулиныг сайжруулдаг болохыг харуулсан нийтлэгдсэн нотолгоо байхгүй. Нотолгоо байхгүй нь нөлөөгүйг баталсан хэрэг биш. Гэхдээ эсийн шингээлт эсвэл хархны зүрхний судалгааны үр дүнг глюкозын хяналтын нотолгоо мэт сурталчлахыг зөвтгөхгүй. Хэн нэгэн туршиж үзэхээсээ өмнө мэдэх шаардлагатай аюулгүй байдлын хязгаарлалт, тэр дундаа түгээмэл хэрэглэдэг антидепрессанттай хавсрахад үүсэх серотонины хам шинжийн эрсдэлийн талаар метиленийн хөхийн аюулгүй байдал ба эмийн харилцан үйлчлэл материалыг үзнэ үү.
Өөрийгөө төөрөгдүүлэхгүйгээр энэ нотолгоог хэрхэн ашиглах вэ
Гурван машин төсөөлөөд үз. Эхний машин нь өсгөвөрлөсөн нэг эсийн глюкозын хаалга. Хоёр дахь машин нь хархны зүрхний митохондри. Гурав дахь машин нь нойр булчирхай, элэг, булчин, бөөр, эм, хоолтойгоо хамт чихрийн шижинтэй хүн. Будагч бодис эхний хоёр машинд нөлөөлдөг нь харуулсан баримттай. Харин гурав дахь машин глюкозын хяналт сайжрах байдлаар хариу үзүүлдэг нь харуулагдаагүй.
Энэ ялгаа бол нийтлэлийг нэг догол мөрөөр хураангуйлсан утга юм. Чихрийн шижингийн тусламжид метиленийн хөхийг хэрэглэх тухай мэдэгдэл нь гликемийн төгсгөлийн үзүүлэлтийн оронд зөөвөрлөгчийн идэвхжил эсвэл митохондрийн ацетилжилтыг баримт болгож байвал ярианы сэдвийг сольсон гэсэн үг. Sirtuin 3 болон өөх тосны исэлдэлтийн талаарх олдворуудыг цаашид ажиглах нь үнэ цэнтэй хэвээр. Гэхдээ хүлээх ёстой туршилт нь тодорхой: чихрийн шижинтэй хүмүүст HbA1c, өлөн үеийн глюкоз эсвэл инсулиныг үндсэн үр дүн болгон хэмжих хяналттай туршилт.