Нийтлэл
Метилен хөх ба хумхаа: түүхэн хэрэглээ ба орчин үеийн туршилтууд
1891 онд хумхаатай хоёр өвчтөнийг нэхмэлийн хөх будгаар эмчилжээ. Пауль Гуттманн, Пауль Эрлих нар метилен хөх нь хумхаагийн шимэгчийг сонгомлоор буддагийг ажигласан бөгөөд шимэгчийг илрүүлэхүйц сонгомол будаг түүнд хор хүргэхүйц сонгомол байж болох юм гэж үзсэн байна. Хоёр өвчтөн хоёулаа эдгэрчээ. Энэ туршилтаар метилен хөх нь хлорохин бий болохоос хэдэн арван жилийн өмнө хумхаагийн эсрэг анхны нийлэг эм болсон юм.
Гэвч уг будаг хорьдугаар зууны ихэнх хугацаанд байр сууриа алдсаар байв. Илүү сайн тэсвэрлэгддэг нийлэг эмүүд түүнийг орлож, орчин үед голчлон лабораторийн урвалж, оношилгооны будаг, цусны өөр нэг эмгэгийн яаралтай тусламжийн эм хэлбэрээр л хэрэглэгдэх болжээ. Тиймээс Буркина Фасо, Малид хумхаагийн судалгаанд дахин ашигласан нь өнгөрснийг санагалзсан хэрэг биш байв. Судлаачид тодорхой таамаглал дэвшүүлсэн: уг бодисыг будаг болгодог исэлдэн ангижрах химийн шинж нь шимэгчийн өөрийн исэлдэн ангижрах хамгаалалтад саад учруулж болох бөгөөд шимэгчийн халдвар дамжуулах үе шатанд үзүүлэх нөлөө нь стандарт эмүүдийн сул гүйцэтгэдэг үүргийг нөхөж болох юм. Энэ таамаглалыг шалгахдаа эмийн хослол, шимэгчийн зүйл, үнэлэх үзүүлэлтийг тухай бүр тодорхойлох шаардлагатай байлаа. Учир нь эдгээрийн аль нэгийг өөрчлөхөд дүгнэлт нь өөрчлөгдөнө.
Зөвшөөрөгдсөн эмчилгээ болон судалгааны шатны хэрэглээний өргөн хүрээний ялгааг анагаах ухаан дахь метилен хөх нийтлэлд тайлбарласан. Хумхаа нь судалгааны шатны хэрэглээнд хамаарна: биологийн идэвхтэй, хавсарсан эмчилгээний туршилтаар судлагдсан боловч эмчилгээний удирдамжийн стандарт биш.
Эрлихийн будаг яагаад үйлчилсэн, яагаад хэрэглэхээ больсон бэ
Эрт үеийн баримтууд нь орчин үеийн арга зүйгээс өмнөх нотолгоог хэрхэн уншихыг харуулах жишээ юм. 1904 онд мэдээлэгдсэн 425 тохиолдлыг тоймлосон судалгаанд эмчилгээнд хариу үзүүлсэн хувь ойролцоогоор 85 хувь гэж тооцсон. Гэвч эдгээр тохиолдол нь санамсаргүй хуваарилалт, стандартчилсан үнэлэх үзүүлэлт, шимэгчийн зүйлийг баталгаажуулах арга, эмэнд тэсвэржилтийн тандалт бий болохоос өмнөх үеийнх юм. Тэдгээр нь уг нэгдэл цааш судлахуйц хумхаагийн эсрэг идэвхтэй байсныг харуулдаг болохоос орчин үеийн туршилттай харьцуулах боломжтой эдгэрэлтийн хувь тогтоодоггүй.
Хэрэглэхээ больсон нь үйлчлэлийг нь няцааснаас бус, практик шалтгаантай байв. Метилен хөх нь шээсийг хөх эсвэл ногоон болгож, эдийг буддаг бөгөөд тухайн үед хэрэглэж байсан тунгаар бөөлжих, шээхэд өвдөх зэрэг ходоод гэдэс, шээсний замын зовиур үүсгэдэг байжээ. Шинэ эмүүд өвчтөнийг будахгүйгээр шимэгчийг устгаж байв. Метилен хөхөөс хлорохин хүртэлх түүхийг өгүүлсэн тойм энэ орлуулалтын түүхийг тайлбарладаг бол фенотиазинийн бүлгийн хумхаагийн эсрэг бодисын тойм нь эмнэлзүйн хэрэглээ буурсны дараа ч судлаачдын сонирхлыг хадгалсан үйлдлийн механизмын таамаглалуудыг нэгтгэсэн.
Үйлдлийн механизмын хувьд уг будгийг нэг байтай гэхээсээ илүү исэлдэн ангижрах идэвхтэй гэж тодорхойлох нь зөв. Лабораторийн нөхцөлд шимэгчийн глутатион редуктазыг дарангуйлж, үүний зэрэгцээ электроныг мөчлөгөөр шилжүүлэх замаар шимэгчид хэрэгтэй ангижруулах чадварыг зарцуулан, исэлдэлтийн стресс үүсгэдэг. Мөн гемийн хоргүйжүүлэлтэд саад учруулдаг байж болохыг санал болгосон. Өвчтөний биед эдгээрээс аль нь давамгайлдаг нь тодорхойгүй хэвээр байна. Чухал нь яг аль байнд үйлчилдэгт бус, харин шимэгчийн үе шатанд сонгомлоор нөлөөлдөгт оршино: метилен хөх нь халдвар дамжихын тулд шумуулын залгих ёстой бэлгийн үе шат болох гаметоцитын эсрэг онцгой идэвхтэй. Артемизинины стандарт хослолууд өвчтөнийг өвчлүүлдэг бэлгийн бус үеийн шимэгчийг устгадаг ч боловсорсон гаметоцитыг үлдээж болно. Гаметоцит тээгч байх хугацааг богиносгох эсвэл гаметоцитыг халдварлуулах чадваргүй болгох эм нь халдвар дамжуулалтыг өөрийг нь онилдог.
Орчин үеийн туршилтууд юуг шалгасан бэ
Доорх орчин үеийн бүх үр дүн нь хавсарсан эмчилгээний үр дүн юм. Тун, хамт хэрэглэсэн эм, шимэгчийн зүйл, үнэлэх үзүүлэлт нь тухайн үр дүнгийн салшгүй хэсэг болно.
| Туршилт ба оролцогчид | Эмчилгээний горим | Үнэлэх үзүүлэлт ба үр дүн | Хязгаарлалт |
|---|---|---|---|
| Буркина Фасо 2005, 6-аас 59 сартай 226 хүүхэд, falciparum хумхаа | Хлорохин дээр метилен хөхийг 4 mg/kg/day тунгаар 3 хоног нэмсэн эмчилгээг дан хлорохинтой харьцуулсан | 14 дэх хоногт хангалттай хариу үзүүлсэн хувь ойролцоогоор 56 ба 46 хувь; тодорхой давуу тал байгаагүй | Хлорохинд тэсвэртэй нөхцөлд будгийн бага тун хэрэглэсэн; орчин үеийн эмчилгээний горимыг үнэлэхэд хангалтгүй туршилт |
| Зунграна 2008, 2-р үе шат, 6-аас 10 настай 180 хүүхэд, falciparum хумхаа | Метилен хөхийг артесунаттай, эсвэл амодиахинтай хавсаргасан, эсвэл стандарт артесунат-амодиахин хэрэглэсэн; будгийн тун 20 mg/kg/day, 3 хоног | 28 дахь хоногийн засварласан эдгэрэлтийн хувь тус тус 62, 95, 82 хувь; артесунаттай хослолд шимэгч хамгийн хурдан арилсан; будаг хэрэглэсэн хоёр бүлэгт 3, 7, 14 дэх хоногт гаметоцит тээгч байдал буурсан | Нээлттэй загвартай, бүлгүүд цөөн оролцогчтой; артесунаттай хослолын эдгэрэлт муу байсан нь хамт хэрэглэх эм үр дүнг тодорхойлдгийг харуулсан |
| Кулибали 2015, IIb үе шат, үр нөлөөний үнэлгээнд хамрагдсан 193 хүүхэд, falciparum хумхаа | Артесунат-амодиахин дээр будгийг 15 mg/kg/day тунгаар 3 хоног нэмсэн эмчилгээг уг хослолыг дангаар нь хэрэглэсэнтэй харьцуулсан | 7 дахь хоногт микроскопоор илэрсэн гаметоцитын хувь 1.2 ба 8.9 хувь; бэлгийн бус үеийн шимэгч арай хурдан арилсан; засварласан эдгэрэлтийн хувь ойролцоогоор 80 ба 85 хувь буюу төстэй байсан | Гол давуу тал нь эдгэрэлт бус, гаметоцитын тархалтын бууралт байсан; будаг хэрэглэсэн бүлэгт бөөлжих нь их, гемоглобин түр хугацаанд илүү буурсан |
| Мали 2018, 2-р үе шат, G6PD хэвийн, шинж тэмдэггүй боловч гаметоцит агуулсан falciparum халдвартай 80 эрэгтэй | Дигидроартемизинин-пиперахин дээр будгийг 15 mg/kg/day тунгаар 3 хоног нэмсэн эмчилгээг хумхаагийн эсрэг уг эмчилгээг дангаар нь хэрэглэсэнтэй харьцуулсан | Эхэндээ халдвар дамжуулах чадвартай оролцогчдын дунд шумуулыг халдварлуулах чадварын бууралтын медиан 2 дахь хоногт будагтай бүлэгт 100 хувь, будаггүй бүлэгт үндсэндээ бууралтгүй байсан; үр дүн 7 дахь хоногт хадгалагдсан | Гол харьцуулалтад будаг хэрэглэсэн, халдвар дамжуулах чадвартай ердөө 11 оролцогч байсан; зөвхөн эрэгтэй, зөвхөн G6PD хэвийн, шинж тэмдэггүй тээгчид; эдгэрэлтийн туршилт бус, халдвар дамжуулалтын үзүүлэлтийг үнэлсэн |
| Буркина Фасо 2019, 100 хүүхэд, falciparum хумхаа | Артесунат-амодиахин дээр будаг нэмсэн эмчилгээг уг хослол дээр примахины нэг удаагийн тун нэмсэнтэй харьцуулсан | Засварласан эдгэрэлт хоёр бүлэгт ойролцоогоор 96 хувь; 1 дэх хоног гэхэд шимэгч арилах нь будагтай бүлэгт хурдан байсан; 2 дахь хоногийн гаметоцитын хувь 4 ба 31 хувь байсан ч примахиныг 2 дахь хоног хүртэл өгөөгүй | Жижиг, нээлттэй загвартай; эм өгөх хугацаанаас шалтгаалан эхэн үеийн гаметоцитын харьцуулалт ижил нөхцөлгүй байсан; гол анхаарал нь цусны үзүүлэлттэй холбоотой аюулгүй байдалд чиглэсэн |
Эдгээр судалгаанд хоёр нийтлэг зүй тогтол ажиглагддаг. Нэгдүгээрт, уг будаг Plasmodium falciparum-ийн эсрэг үнэхээр идэвхтэй боловч дангаар хэрэглэхэд шимэгчийг хэт удаан устгаж, үлдсэн шимэгч дахин олшрох боломж олгодог. Насанд хүрэгчдийн жижиг судалгаагаар үүнийг хурдан үйлчилдэг эмтэй хослуулах хэрэгтэй гэж дүгнэсэн. Хоёрдугаарт, зөв сонгосон орчин үеийн хослолд нэмэхэд хамгийн тогтвортой давтагддаг давуу тал нь уламжлалт эдгэрэлтийн үзүүлэлтийг ихээр сайжруулах бус, гаметоцит болон халдвар дамжуулалтын үзүүлэлтэд илэрдэг. Малид хийсэн мембранаар шууд цус соруулсан судалгаа нь хоёр дахь дүгнэлтийн хамгийн тод нотолгоо юм. Учир нь оролцогчдын цусыг сорсон шумуулууд халдвар авах магадлал эрс буурсан.
Шимэгчийн зүйлийн хязгаар нь эмийн хослолын хязгаартай адил чухал. Орчин үеийн үнэмшилтэй эмнэлзүйн нотолгоо үндсэндээ бүхэлдээ falciparum хумхаатай холбоотой. Vivax хумхаагийн хувьд эмнэлзүйн баримт нь түүхэн ажиглалт болон орчин үеийн лабораторийн, шумуулд цус соруулсан судалгаанаас бүрддэг. Үүнд Тайланд-Мьянмарын тусгаарласан сорьцууд дахь шимэгч будгийн наномолийн бага концентрацид мэдрэг байсан үр дүн, мөн 2024 оны цус соруулсан судалгаанд халдвар дамжуулалтыг хүчтэй хориглосон үр дүн орно. Эдгээрийн аль нь ч vivax-ийн цусны үе шатны эмнэлзүйн эдгэрэлтийг тогтоохгүй. Мөн vivax-ийн дахилт үүсгэдэг элэгний гипнозоитуудад хамаарахгүй бөгөөд тэдгээрт тухайн шимэгчийн зүйлд тохирсон тусдаа эмчилгээний шийдвэр шаардлагатай. Falciparum-ийн халдвар дамжуулалтын үр дүнг бүх шимэгчид хамааруулан дүгнэх нь энэ судалгааны түүхэн дэх хамгийн эртний алдааг давтсан хэрэг болно. Яг энэ шалтгаанаар судалгааны сан нь хүний оролцоотой туршилтын болон туршилтын загварын үр дүнг тусдаа баганад байрлуулдаг.
Аюулгүй байдал нь эмчилгээний горимтой салшгүй холбоотой
Хэн өөр дээрээ туршиж болохгүйг тодорхойлдог тул гурван эрсдэлийг заавал ил тод авч үзэх шаардлагатай.
Глюкоз-6-фосфатдегидрогеназын дутагдал нь гемолизын эрсдэл үүсгэдэг. Буркина Фасогийн нийт 1,005 хүүхэд хамарсан дөрвөн судалгааны нэгтгэсэн шинжилгээнд уг ферментийн бүрэн дутагдалтай оролцогчдод будаг хэрэглэсний дараа гемоглобин арай их буурсан бөгөөд будаг хэрэглэсэн, дутагдалтай эсвэл гетерозигот хүүхдүүдэд гемолизын хоёр тохиолдол бүртгэгджээ. АНУ-ын тарилгын метилен хөхийн эмийн зааварт хүнд гемолиз үүсэж болзошгүй тул G6PD дутагдалтай үед хэрэглэхийг эсрэг заасан байдаг. Хумхаагийн үед амаар хэрэглэх горим нь судсаар хийх яаралтай тусламжийн тунгаас ялгаатай учраас зааврыг тоон утгаар нь хумхаагийн тунгийн хязгаар болгон хөрвүүлэх боломжгүй. Гэхдээ биологийн эрсдэлийн чиглэл ижил. Аливаа хариуцлагатай хэрэглээнд урьдчилсан шинжилгээ, хяналт шаардлагатай.
Үүнтэй зэрэгцүүлэн серотонинергик харилцан үйлчлэлийг авч үзэх хэрэгтэй. Системийн үйлчлэлтэй метилен хөх нь моноаминоксидазыг дарангуйлдаг бөгөөд серотонины эргэн шимэгдэлтийг сонгомлоор дарангуйлагч, серотонин-норэпинефриний эргэн шимэгдэлтийг дарангуйлагч, моноаминоксидазын дарангуйлагч, мөн зарим опиоид болон ханиалгын эмтэй хавсрахад серотонины хам шинж үүсгэж болно. Нас баралттай тохиолдлууд мэдээлэгдсэн. Харилцан үйлчлэл, эсрэг заалт, хяналтын талаар гаж нөлөө, эсрэг заалт ба аюулгүй байдал нийтлэлд дэлгэрэнгүй тайлбарласан.
Эмийг тэсвэрлэх байдал нь төдийлөн анзаарагддаггүй өөр нэг саад юм. Хөх-ногоон шээс гарах нь хүлээгддэг, хоргүй үзэгдэл боловч нүдэнд илт харагддаг тул 1890-ээд оноос хойш уг эмийг хүлээн зөвшөөрөх байдалд сөргөөр нөлөөлсөөр ирсэн. Бөөлжих нь тун болон эмийн хэлбэрээс хамаардаг бөгөөд хүүхдийн туршилтуудад оролцогчдыг эмчилгээнээс хасахад хүргэсэн. Хожуу үеийн нэг харьцуулалтад будаг хэрэглэсэн хүүхдийн 40 хувь нь бөөлжсөн бол примахин хэрэглэсэн хүүхдийн 14 хувь нь бөөлжсөн байна. Хүүхэд уусан эмээ бөөлжөөд гаргачихвал тухайн хүүхдийн хувьд тэр эмийн үр нөлөө зөвхөн цаасан дээр л үлдэнэ.
Энэ нотолгоо яагаад өөрийгөө эмчлэх үндэслэл болдоггүй вэ
Хумхаагийн одоогийн удирдамжид шимэгчийг баталгаажуулахыг шаарддаг бөгөөд шимэгчийн зүйл, өвчний хүндийн зэрэг, тухайн бүс нутгийн эмэнд тэсвэржилт, нас ба жин, жирэмслэлт, G6PD-ийн төлөвт үндэслэн эмчилгээг сонгодог. Falciparum хумхаагийн стандарт эмчилгээ нь артемизинины хослолууд юм. Уг будгийн тухай судалгааны ямар ч үр дүн энэ шийдвэр гаргах дарааллыг орлохгүй. Дан эмчилгээ хэт удаан, хамт хэрэглэх эмийн сонголт эдгэрэлтийг тодорхойлдог, vivax-ийн гипнозоитод тусдаа эмчилгээ хэрэгтэй, G6PD-ийн төлөв хэрэглээг хязгаарладаг, мөн серотонинергик эмийг зэрэг хэрэглэх нь аюултай харилцан үйлчлэл үүсгэдэг. Буруу эмчилгээ нь үлдсэн шимэгч дахин олширсон falciparum халдварыг арилаагүй үлдээх, vivax-ийн дахилтыг анзаарахгүй өнгөрөөх, гемолиз өдөөх, тэсвэржилт үүсэхэд давуу нөхцөл олгох сул эмийн дарамт үзүүлэх эрсдэлтэй.
Баримтад нийцсэн дүгнэлт нь дэмжигчид ч, үгүйсгэгчид ч хүсэхээс илүү хязгаарлагдмал. Арван есдүгээр зууны энэ будаг хорин нэгдүгээр зуунд бодит фармакологийн үйлчлэлтэй хэвээр байна. Орчин үеийн хамгийн тод хувь нэмэр нь туршилтын хяналтын дор тохирсон хослолд нэмэхэд falciparum-ийн халдвар дамжуулалтыг хориглож байгаа явдал юм. Энэ бол судлагдсан хүн амын бүлгүүдэд халдварын тархалтыг тасалдуулах тухай үр дүн болохоос өөрийгөө эмчлэх заавар биш.