Тархины гэмтэлд метилений хөх хэрэглэх нь: эмнэлзүйн өмнөх нотолгоог ойлгох нь

Толгойд цохилт авах, артери бөглөрөх, мэдрэлийн эсүүд аажмаар доройтох өвчин тусах нь бүгд нэг ижил асуудалд хүргэж болно: тархи ажлаа хийх эрчим хүчгүй болно. Эцсийн үр дүн нь ижил учраас нэг нэгдэл судалгааны энэ гурван чиглэлд дахин дахин гарч ирдэг. Гэхдээ эцсийн үр дүн ижил байна гэдэг нь судалж буй ойлголт ижил гэсэн үг биш. Гэмтэхээс өмнө хийсэн эмчилгээ, гэмтсэнээс хойших нэг цагийн дотор хийсэн эмчилгээ, үр дүнг нь хэдэн сарын дараа хэмжсэн эмчилгээ нь тариурт ижил цэнхэр шингэн байсан ч өөр өөр санааг шалгадаг.

Энэ өгүүлэл уг судалгааны бүтээлүүдийн гэмтэлтэй холбоотой хэсгийг авч үзнэ. Тархины гэмтэлд метилений хөх хэрэглэх гэдэг нь амьтны туршилтад юу гэсэн үг болохыг тоймлож, механик гэмтлийг харвалт болон мэдрэлийн эсийн архаг доройтлоос ялган, тунг хэзээ өгсөн нь судалгаануудын ихэнх ялгааг яагаад тайлбарладгийг харуулна.

Гурван төрлийн гэмтэл, эрчим хүчний нэг доголдол

Эдгээр загварыг холбодог механизм митохондрийн дотор явагддаг. Хэвийн үед электронууд электрон зөөвөрлөх хэлхээгээр дамжин ATP үүсгэдэг бөгөөд хэвийн ажиллаж буй хэлхээ хүчилтөрөгчийн идэвхтэй хэлбэрүүдийг хяналтад байлгадаг. Гэмтлийн дараа хэлхээний зарим хэсгийн үйл ажиллагаа доголдож, ATP-ийн үйлдвэрлэл буурч, чөлөөт радикалын үүсэлт нэмэгддэг. Molecular Neurobiology сэтгүүлийн 2018 оны тойм-д метилений хөхийг электрон зөөвөрлөх өөр зам гэж тайлбарласан: энэ нь NADH-аас электрон авч, цитохром c-д дамжуулснаар IV комплексийн идэвхийг нэмэгдүүлж, хэлхээний эхний хэсэг гэмтсэн үед ч ATP-ийн нийлэгжилтийг сэргээдэг.

Мэдээлсэн тоон үзүүлэлтүүд нь тодорхой. Эсийн болон эдийн зүсмэлийн бэлдмэлд IV комплексийн идэвх 30-аас 100 хувиар нэмэгдэж, хүчилтөрөгчийн хэрэглээ үүнийг даган өссөн нь нэмэлт электронууд радикал хэлбэрээр алдагдахын оронд ашигтай ажил хийснийг илтгэнэ. Хархны харвалтын загварт эмчилгээ хийснээс 24 цагийн дараа өртсөн хэсгийн ATP-ийн үйлдвэрлэл эмчилгээ хийгээгүй амьтдынхаас ойролцоогоор 30 хувиар өндөр байсан. Biochemistry (Moscow) сэтгүүлийн 2022 оны тойм-д үүнээс үүдэх дараагийн нөлөөг нэмж тайлбарласан: исэлдэлтийн стресс, мэдрэлийн үрэвсэл, апоптоз буурахын зэрэгцээ моноамин оксидаза, азотын ислийн синтаза, митохондрийн биогенез, аутофаги болон буруу эвхэгдсэн уургийн бөөгнөрөлд нөлөөлнө.

Иймээс үндсэн санаа нь энгийн. Гэмтэл электронуудын хэвийн замыг боомилдог бол метилений хөх тойруу зам гаргаж өгдөг. Үүнээс цааших бүх зүйл ямар гэмтэлд, хэзээ хэрэглэсэн, юуг хэрхэн хэмжсэн бэ гэдэг асуулт болно.

Тархины механик гэмтэл нь харвалт биш

Тархины гэмтлийн загварт механик хүч нэг дор үйлчилдэг. Анхдагч гэмтэл нь механик шинжтэй: эд урагдаж, судас хагарч, цус-тархины хориг хэдхэн минутын дотор нээгддэг. Метилений хөхийн нөлөөлж болох хэсэг нь дараагийн хэдэн цаг, хоногт өрнөх хоёрдогч давлагаа юм. Энэ үед амьд үлдсэн эдийн митохондри доголдож, үрэвсэл тархаж, хаван нэмэгддэг. Эдгээр судалгааны үр дүнгийн үзүүлэлтүүд энэ дарааллыг тусгадаг: гэмтлийн голомтын эзлэхүүн, тархины усны агууламж, цохилтын ойролцоох нейронуудын амьд үлдэлт, мөн хожуу үеийн хөдөлгөөний сэргэлт эсвэл төөрдөг замд суралцах чадвар зэрэг зан үйлийн үзүүлэлт.

Харвалт эсвэл тархины нийт ишемийн загварт гэмтэл үүсэх явц өөр байдаг. Цусны урсгал зогсож, хэдхэн минутын дотор эрчим хүчний дутагдал үүсэх бөгөөд урсгал сэргэхэд өөрийн гэсэн реперфузийн гэмтэл дагалддаг. Энд тун өгөх хугацааг судасны үйл явцтай уялдуулж, ихэвчлэн бөглөрөл эсвэл реперфузи үүссэнээс хойш хэдхэн минутын дотор өгдөг. Үр дүнгийн үзүүлэлтүүд нь хэдэн цагаас нэг, хоёр хоногийн дотор эдийн хувь заяаг тоон байдлаар үнэлдэг: шигдээсийн хэмжээ, цусны урсгал, үйл ажиллагааны эрт үеийн сэргэлт. Харвалтын судалгаанд түгээмэл нэг загвар нь урьдчилан хэрэглэх буюу судас бөглөрөхөөс өмнө амьтанд тун өгөх явдал юм. Ингэснээр урьдчилан сэргийлэлтийг шалгадаг ч толгойн гэмтлийн ямар ч туршилт үүнийг хүнд ёс зүйн хувьд давтаж болохгүй.

Гэмтлийн судалгаанууд дундаас харвалтын үр дүн хамгийн хүчтэй бөгөөд нөлөө илрээгүй хамгийн тодорхой үр дүн ч энд бий. Тархины дунд артерийг нэг цаг бөглөсний дараа реперфузи эхлэх үед метилений хөх өгсөн хархнуудын шигдээс 2 дахь хоногт 30 хувиар бага байсан бөгөөд эрсдэлд орсон төв хэсэг болон түүнийг хүрээлсэн пенумбрагийн илүү их хэсэг аврагдсан (Shen, 2013). Байнгын бөглөрлийн судалгаанд эрсдэлд орсон эд шигдээс болох явц удааширсан ч туршсан хоёр тунгийн алинд нь ч 24 цагийн эцсийн шигдээсийн эзлэхүүн буураагүй (Rodriguez, 2014). Бөглөрлийн гурав дахь судалгаанд дунд тун шигдээсийн хэмжээг ойролцоогоор хоёр дахин багасгаж, ишемитэй тархины митохондрийн хэт бичил бүтэц болон митофагийг шууд баримтжуулсан. Үүний зэрэгцээ үхжил буурахад хэмжсэн апоптоз нэмэгдсэн гэх анхны төсөөлөлтэй зөрөх нарийн үр дүнг мэдээлсэн (Di, 2015). Харин тархины нийт ишемийн үед бага тунгаар тасралтгүй дусаахад эмзэг гиппокампын CA1 хэсгийн цитохром c оксидазын идэвх, ATP-ийн түвшин, митохондрийн мембраны потенциал сэргэж, тухайн нейронууд хадгалагдан, орон зайн ой санамж хамгаалагдсан (Lu, 2016). CA1 хэсгийн энэ хэмжилтийг онцлон анхаарах хэрэгтэй: гэмтсэн тархины доторх ATP болон амьсгалын хэлхээний шууд өгөгдөл бөгөөд TBI-ийн судалгаанд эдгээрийг хэмжихээсээ илүү ихэвчлэн бусад үзүүлэлтээс таамагладаг.

Мэдрэлийн эсийн архаг доройтол нь энэ хоёроос хоёулангаас нь ялгаатай. Альцгеймер, Паркинсон, Хантингтоны өвчний загварт амьтдад хэдэн долоо хоног, сарын турш тун өгч, уургийн бөөгнөрөл, допамины солилцоо эсвэл танин мэдэхүйн аажим доройтлыг хэмждэг. Эдгээр үзүүлэлт цохилтоос хэд хоногийн дараа хэмжсэн гэмтлийн голомттой бараг ямар ч нийтлэг зүйлгүй. Нэг чиглэлийн үр дүнг нөгөөд нь хамааруулж буй уншигч туршилтуудын хэзээ ч давж гараагүй хилээр дүгнэлтийг шилжүүлж байна гэсэн үг. Мэдрэлийн эсийн доройтлын судалгааны талаарх манай гарын авлага урт хугацааны эдгээр судалгааг өөрийнх нь хүрээнд авч үздэг бөгөөд зөвхөн харвалтын нотолгоотой хийсэн харьцуулалт нь судас бөглөрүүлэх загваруудыг цохилтын загваруудаас дэлгэрэнгүй ялган тайлбарладаг.

TBI-ийн загварууд яг юу хийсэн бэ

Тархины гэмтэлд метилений хөх хэрэглэх хүний туршилт одоогоор нийтлэгдээгүй. TBI-ийн талаарх бүх судалгаа амьтан дээр, голчлон харх, хулганад хийгдсэн бөгөөд цөөн туршилтын эргэн тойронд төвлөрдөг. Тоймлон ярихад бүдгэрдэг чухал ялгаанууд тэдгээрийн нарийн мэдээлэлд байдаг тул нэрлэж авч үзэх нь зүйтэй.

Тархины гадаргад хяналттай цохилт өгөх хамгийн эхний судалгаанд хөнгөн цохилтоос нэг цагийн дараа харханд 1 mg/kg, дараа нь гурван цагийн дараа 0.5 mg/kg тунг судсаар өгсөн (Watts, 2014). Хоёр долоо хоногийн хяналтын турш эмчилгээ хийсэн амьтдын MRI-аар хэмжсэн гэмтлийн голомтын эзлэхүүн бага хэвээр байсан. Алхалтын сорилын үеийн хөл алдалт 1, 2, 7 дахь хоногт статистикийн ач холбогдолтойгоор буурсан ч 14 дэх хоногт тийм ялгаа гараагүй. 14 дэх хоногийн микроскопын шинжилгээнд гэмтсэн гадаргын доройтож буй нейроны тоо харах талбай бүрд 270 ба 368, хэвийн бус Нисслийн будагдалт 41 ба 73 байсан. Өөрөөр хэлбэл, эрт үеийн хамгаалалт ажиглагдсан ч зан үйлийн давуу байдал хоёр дахь долоо хоног гэхэд бүдгэрсэн.

Тархмал гэмтлийн загварт хулганын дунд шугамын хэсэгт шингэний даралтын цохилт өгч, хагас цагийн дотор нэг удаа 2 mg/kg тунг судсаар хэрэглэсэн (Fenn, 2015). Эмчилгээ хийсэн амьтдад үрэвсэлтэй холбоотой генийн илэрхийлэл сул, үрэвслийн идэвхтэй микрогли цөөн, ажиглагдах хаван бага байсан бөгөөд 7 дахь хоногт сэтгэл гутралтай төстэй зан үйл илрээгүй. Нөлөө илрээгүй үр дүн ч адил чухал: гэмтэл өөрөө тархины усны агууламжийг бага зэрэг л нэмэгдүүлсэн бөгөөд метилений хөх биеийн жин буурахыг ч, хөдөлгөөний зохицуулалтын алдагдлыг ч арилгаагүй. Үрэвслийн эсрэг нөлөөтэй байна гэдэг нь бүрэн хамгаална гэсэн үг биш.

Хулганын хоёр судалгаанд ижил хуваарь хэрэглэсэн: нэг цагийн дараа 1 mg/kg, зургаан цагийн дараа 0.5 mg/kg, дараа нь гурван хоног өдөр бүр тун өгч, механизмын талаарх ойлголтыг өргөжүүлсэн. Тархины гадаргын цохилтын загварт эмчилгээ 24 цаг, 72 цаг болон 14 дэх хоногт гэмтлийн голомтын эзлэхүүнийг багасгаж, нейронуудыг хадгалан, аутофагийн маркеруудыг нэмэгдүүлсэн (Zhao, 2016). Шингэний даралтын цохилтын загварт нейроны апоптозыг бууруулж, нэвчимтгий болсон цус-тархины хоригийг бэхжүүлэн, хоёр долоо хоногийн турш мэдрэлийн үйл ажиллагааны үнэлгээг сайжруулсан (Shen, 2019). Гэхдээ Zhao-гийн судалгаанд 72 цагийн дараа тархины усны агууламжийн ялгаа байгаагүй, Shen-ий судалгаанд 1 болон 3 дахь хоногт эргэлдэгч саваан дээрх сорилын гүйцэтгэлийн ялгаа гараагүй. Гэмтлийн голомт болон эсийн амьд үлдэлтийн үзүүлэлт өөрчлөгдсөн ч хаван болон эрт үеийн хөдөлгөөний үзүүлэлтүүд тэр бүр даган сайжраагүй.

Хугацааны хувьд онцгой судалгаа нь тунг хойшлуулж өгсөн туршилт юм (Watts, 2016). Ижил цохилтын загвар ашиглаж, эхний тунг гэмтлээс хойш 24 цаг хүртэл өгөөгүй. 2 дахь хоног гэхэд хойшлуулсан бүлгийн гэмтлийн голомтын бууралт эхний хэдэн цагт эмчилгээ хийсэн амьтдынхтай ойролцоо байсан бөгөөд энэ бууралт 7 болон 14 дэх хоногт хадгалагдсан. Зан үйлийн үзүүлэлтэд илэрсэн өөрчлөлт сул байв: хойшлуулсан бүлгийн хөл алдалтын сайжрал статистикийн ач холбогдолгүй хандлага төдий байсан. Нэг лаборатори, нэг загвар, нэг 24 цагийн цонх. Энэ нь нөлөөлөх боломжит хугацаа эхний хэдэн цагаас цааш үргэлжилдгийн бодит нотолгоо мөн боловч уг санааны бүх нотолгоо нь бас үүгээр хязгаарлагдана. Бусад судалгаанд «хойшлуулсан» гэх үгийн утгад анхаарах хэрэгтэй: хойшлуулсан мэдрэлийн хамгаалалт гэсэн утгатай гарчиг бүхий Оросын цуврал судалгаанд тунг 30 минутын дараа өгсөн бөгөөд «хойшлуулсан» гэдгээр хожуу эхлүүлсэн эмчилгээг бус, удаан хадгалагдсан үр дүнг хэлсэн.

Харханд хийсэн жижиг хэмжээний голомтот гэмтлийн судалгаа хугацааны талаарх дүр зургийг нөгөө талаас нь гүйцээдэг: гэмтлийн яг өмнө болон түүнээс 30 минутын дараа тун өгөхөд аль алинд нь мөчдийн үйл ажиллагааны алдагдал буурсан (Stelmashook, 2019). Лаборатори гэмтэл үүсэх цагийг өөрөө товлодог учраас л урьдчилан хэрэглэх арга лабораторид ажилладаг.

Энд тунг нарийн авч үзэх нь чухал. Тоймуудад бага тун митохондрийн амьсгалыг өдөөдөг, өндөр тун дарангуйлдаг гэж тайлбарласан бөгөөд энэ нь метилений хөхийн фармакологид нийтлэг ажиглагддаг хоёр үе шаттай хамаарал юм. Тиймээс үр дүнг илүү их хөх бодис хэрэглэвэл илүү сайн сэргэнэ гэж ойлгож болохгүй. Судалгаа бүр муруйн нэг л цэгийг шалгадаг. Тун-хариу урвалын тайлбар энэ муруйг өөр өөр загварт авч үздэг бол аюулгүй байдал ба гаж нөлөөний тойм өндөр тун үүний оронд ямар нөлөө үзүүлдгийг тайлбарладаг.

Хүснэгтийг мөр мөрөөр нь харвал ижил нэгдэл боловч гурван өөр цагийн хэмжээс байна. Урьдчилан сэргийлэлт дунд мөрөнд, шуурхай эмчилгээ эхний хоёр мөрөнд, хожуу үеийн үр дүн эхний болон гурав дахь мөрөнд хамаарна.

Урьдчилан сэргийлэлт, шуурхай эмчилгээ, хожуу үеийн үр дүн

Урьдчилан сэргийлэлт бол хамгийн амархан буруу ойлгогдох дүгнэлт юм. Ишемийн загварт судас бөглөрөхөөс өмнө тун авсан амьтдын үр дүн илүү сайн байдаг бөгөөд үүнийг заримдаа метилений хөх ямар ч тархийг ирээдүйд тохиолдох ямар ч гэмтлээс хамгаалдаг мэтээр ишилдэг. Энэ үр дүн тийм зүйл огт харуулаагүй. Харин электрон дамжих өөр замаар урьдчилан бэлтгэгдсэн митохондри төлөвлөж үүсгэсэн цусны урсгалын тасалдлыг илүү сайн тэсвэрлэдгийг харуулсан. Толгойн гэмтлийг хэн ч товлодоггүй.

TBI-ийн нотолгоо шуурхай эмчилгээнд төвлөрдөг. Цохилтоос хойших хэдэн цагт тун өгөх нь эрчим хүчний дутагдал, исэлдэлтийн стресс, үрэвсэл, хаван зэрэг хоёрдогч гэмтлийн гинжин явцыг өрнөж байх үед нь онилдог. Энэ үед сайжирсан гэмтлийн голомт болон хавангийн үзүүлэлтүүд нь эмчилгээний бодит нөлөө мөн боловч урагдсан эдийг буцаан сэргээсэн хэрэг биш, харин өрнөж буй үйл явцыг эмчилсэн хэрэг юм.

Хожуу үеийн үр дүн бол гурав дахь ойлголт. Гэмтлээс хэдэн долоо хоногийн дараа хэмжсэн зан үйл, эсвэл доройтлын загварт хэдэн сар өнгөрсний дараа хэмжсэн уургийн боловсруулалт нь эрт үеийн хамгаалалт хадгалагдсан уу, эсвэл удаан явцтай үйл явцын чиглэл өөрчлөгдсөн үү гэдэгт хариулдаг. 24 цагийн дараах жижиг гэмтлийн голомт, эхний тунг 24 цагаар хойшлуулсны дараах статистикийн ач холбогдолгүй зан үйлийн хандлага, тогтмол тун өгч эхэлснээс хэдэн сарын дараах төөрдөг замын сорилын сайжрал нь өөр өөр нотолгоо шаарддаг гурван өөр дүгнэлт бөгөөд одоогоор зөвхөн эхнийх нь шаардлагатай босгыг нэгээс олон удаа давсан.

Энэ нотолгоо юуг харуулж чадахгүй вэ

Дээрх бүх үр дүнд ижил хязгаар үйлчилнэ. Мэрэгч амьтдын митохондри метилений хөхөд хүний митохондритой төстэй байж болох байдлаар хариу үзүүлдэг ч нарийн тохируулсан цохилтоос хэдхэн минутын дараа судсаар тун авсан харх нь унаснаас хэдэн цагийн дараа яаралтай тусламжийн тасагт ирсэн хүн биш. Мэдээ алдуулалт, хяналттай гэмтлийн хүндийн зэрэг, залуу эрүүл амьтад, богино хугацааны хяналт зэрэг нь бүгд үр дүнг хүнд хамааруулах хүрээг хязгаарладаг. Метилений хөхийг тэсрэлтийн гэмтэлд судалсан ажил огт байхгүй тул цэргийн салбарын уншигчдад хамгийн хамаатай гэмтлийн төрөл нь хамгийн бага нотолгоотой нь юм.

Мөн эндээс хүний тунг гарган тооцох боломжгүй. Амьтны судалгаанд туршилтыг хянах зорилгоор сонгосон тунг судсаар болон хэвлийн хөндийд өгдөг болохоос жижиглэн худалдаалдаг ууж хэрэглэдэг дуслыг ашигладаггүй. Эдгээр судалгааны аль нь ч хүний хэрэглэх дэглэмийг тогтоохгүй бөгөөд эндхийн аль ч судалгаанд метилений хөхийг толгойн гэмтлийн стандарт тусламжтай хавсран шалгаагүй.

Тиймээс нотолгоонд үнэнч дүгнэлтийг нэг догол мөрөнд багтааж болно. Мэрэгч амьтдад механик эсвэл ишемийн тархины гэмтэл үүсэх үеийн орчимд метилений хөх өгөхөд митохондрийн эрчим хүчний үйлдвэрлэл хадгалагдаж, үүний дараа гэмтлийн голомт багасаж, сэргэлтийн үнэлгээ сайжирсан. Цохилтын нэг судалгаанд эхний тунг 24 цагаар хойшлуулсан ч гэмтлийн голомтод үзүүлсэн нөлөөний зарим нь хадгалагдсан. Эдгээрийн аль нэг нь гэмтсэн хүний тархинд тохиолддог эсэхийг шалгаагүй бөгөөд TBI болон харвалтын судалгаанууд өөр өөр хугацааг өөр өөр үзүүлэлтээр шалгадаг. Энэ нотолгоонд тулгуурлан баттай үр дүн амлаж буй хүн бүр туршилтад хэзээ ч байгаагүй орцыг нэмж байна.