Метилен хөх, тау ба амилоид: уургийг зайлуулах механизмууд яагаад ялгаатай вэ

Метилен хөх Альцхаймерийн өвчинтэй холбоотой уургуудад юу хийдэг вэ гэж асуувал, нөхцөл хязгаарыг нь тодруулсан гурван хариулт сонсох ёстой байтал ганц итгэлтэй хариулт сонсох нь бий. Хуруу шилэнд энэ бодис тау өөр хоорондоо наалдахад саад болдог. Хулганы нэг загварт тауг өөрчлөхгүйгээр уусдаг амилоидыг бууруулдаг. Өөр нэг загварт амилоидыг анх үүсгэдэг ферментийн идэвхийг бууруулдаг. Эдгээр үр дүн тус бүр бодитой. Гэхдээ аль нь ч бүх үйл явцыг бүрэн тайлбарлахгүй бөгөөд бүгд нэг амьтанд нэгэн зэрэг тохиолддоггүй. Энэ нийтлэл эдгээр гурван үр дүнг тусад нь авч үзнэ. Ингэснээр нэг туршилтын үр дүнг нөгөөгийн нотолгоо болгон эшлэхээс зайлсхийх боломжтой.

Метилен хөх эсийн дотор хэрхэн үйлчилдэг талаар илүү өргөн хүрээний ойлголт авахыг хүссэн уншигчид тэр нийтлэлээс эхлэх нь зүйтэй. Эдгээрийн аль нэг нь өвчтөнүүдэд тус болсон эсэхийг мэдэхийг хүссэн уншигчид Альцхаймерийн өвчний эмнэлзүйн судалгааны үр дүнг уншаарай. Хүнд хийсэн туршилтын үр дүнг тэнд авч үздэг. Энэ нийтлэлд тэдгээрийг давтахгүй.

Таутай холбоотой үр дүн нь бөөгнөрлийн сорилд хамаарна

Эдгээр гурван чиглэлийн хамгийн эртнийх нь нейрофибрилляр орооцолдол үүсгэдэг тау уураг дээр хийсэн эсгүй орчны судалгаанаас эхтэй. Тау-тау холбогдох сорилд таугийн хэсгүүд нийлж хос мушгиа утаслаг үүсгэдэг бөгөөд метилен хөх зэрэг фенотиазины будагч бодисууд бага микромоляр концентрацид энэ үйл явцыг хориглодог. Хожмын биохимийн судалгаа үүнд химийн тайлбар өгсөн: будагч бодис таугийн цистеины үлдэгдлүүдийг исэлдүүлж, мономер хэлбэрийг тогтворжуулан, өөр нөхцөлд ургаж томрох байсан фибрилүүдийг дарангуйлдаг. Тау бөөгнөрлийг дарангуйлдаг гэж мэдээлсэн концентрацууд ойролцоогоор нэг оронтой утгаас хэдэн арван микромолярын доод мужид багтдаг бөгөөд энэ хүрээ цааш авч үзэх бүх зүйлд чухал.

Энэ нь ямар төрлийн дүгнэлт болохыг анхаараарай. Тау үүсэх, амьд тархинд тау фосфоржих, эсвэл тауг зайлуулах тухай энд юу ч хэлээгүй. Харин хуруу шилэнд, тодорхойлсон нөхцөлд исэлдсэн будагч бодис тау давхарлан бөөгнөрөхөөс сэргийлдэг гэж хэлж байна. Энэ бол нарийн, хязгаарлагдмал бөгөөд хэрэгтэй үр дүн. Үүнийг сунгаж, метилен хөх таугийн эмгэг өөрчлөлтийг арилгадаг гэсэн ерөнхий дүгнэлт болгоход асуудал эхэлдэг. Учир нь амьтны судалгааны өгөгдөл ийм тайлбарыг дэмждэггүй.

Протеасомын үр дүн нь 3xTg-AD хулганад хамаарах бөгөөд амилоидыг таугаас ялгаж харуулсан

Хэмжсэн үзүүлэлтүүдийн үр дүн ялгаатай гарсныг хамгийн тод харуулсан туршилт бол Альцхаймертэй холбоотой гурван мутацитай хулганад хийсэн 16 долоо хоногийн хооллолтын судалгаа юм. Амьтад зургаан сартайгаасаа эхлэн метилен хөх агуулсан тэжээл идсэн бөгөөд судлаачид протеасом, амилоидын түвшин, тау гэсэн гурван зүйлийг нэгэн зэрэг хэмжсэн.

Протеасомын идэвх өөрчлөгдсөн. Химотрипсин төст идэвх ойролцоогоор дөрөвний нэгээр, трипсин төст идэвх ойролцоогоор хагасаар нэмэгдсэн бол гурав дахь катализын идэвх мэдэгдэхүйц өөрчлөгдөөгүй. Уусдаг амилоид-бета 40 ба 42 тус бүр ойролцоогоор дөрөвний нэгээр буурсан. Урьдал уураг болон түүний боловсруулалтын хэсгүүд өөрчлөгдөөгүй тул зохиогчид үүнийг үүсэлт багассанаас бус, зайлуулалт нэмэгдсэнээс болсон гэж тайлбарласан. Мөн усан төөрдөг замын шалгах туршилтаар суралцах чадвар, ой тогтоолт сайжирсан.

Харин бусад үзүүлэлтүүд үүнээс салангид үр дүнтэй байв. Уусдаггүй амилоид өөрчлөгдөөгүй. Товрууг илрүүлэх будалт өөрчлөгдөөгүй. Хүний нийт тау болон треонин 181 дээр фосфоржсон тау өөрчлөгдөөгүй, таугийн буруу байрлалд тархах байдал ч өөрчлөгдөөгүй. Митохондрийн хэмжилтүүд мөн өөрчлөгдөөгүй: цитохром-c оксидазын идэвх, оксидазын уураг, ATP-д мэдэгдэхүйц нөлөө гараагүй. Тэгэхээр энэ загварт, энэ хэрэглээний горимд метилен хөх протеасомын гурван идэвхийн хоёрыг нэмэгдүүлж, уусдаг амилоидыг бууруулж, зан үйлийн нэг үзүүлэлтийг сэргээсэн боловч таугийн үзүүлэлтүүд, уусдаггүй амилоид болон шалгасан митохондрийн үзүүлэлтүүдийг өөрчлөөгүй.

Нэг хязгаарлалтыг анхаарах нь энэ санааг сулруулах бус, улам тодруулна. Туршилт хийсэн насанд эдгээр хулганад таугийн бөөгнөрөл хараахан үүсээгүй байсан тул метилен хөх таугийн орооцолдолд нөлөөлж чаддаггүйг энэ туршилт харуулах боломжгүй. Харин хэмжсэн таугийн үзүүлэлтүүд өөрчлөгдөхгүй байхад уусдаг амилоид буурч болдгийг харуулдаг. Энэ нь уг сэдэвт шаардлагатай, нэг уураг өөрчлөгдөж, нөгөө нь өөрчлөгдөөгүй төрлийн үр дүн юм. Хэрэв та метилен хөх протеасомыг идэвхжүүлснээр өвчнийг илтгэх хоёр уургийг хамтад нь зайлуулдаг гэж бодож байсан бол энэ судалгаа уг ойлголтыг залруулна.

Амилоидын үүсэлттэй холбоотой үр дүн нь насжилттай PSAPP хулганад хамаарах бөгөөд өмнөх механизмтай зөрчилдөнө

Өөр судалгааны баг, өөр загвар, үйл явцын эхэн үеийг эсрэгээр тайлбарласан үр дүн. 15 сартай PSAPP хулганад ходоодны гуурсаар өгч хийсэн гурван сарын судалгаанд өдөр бүр амаар өгсөн 3 mg/kg тун тархины бүсүүд дэх товрууны хэмжээг ойролцоогоор гуравны нэгээс хагасаар бууруулж, амилоидын хэд хэдэн фракцыг багасгасан. Үүнд зориулалтын сорилоор хэмжсэн олигомерууд ч багтсан. Гэвч энд санал болгосон механизм нь зайлуулалт хурдассан бус, үүсэлт багассан явдал байв: тархины BACE1 уураг болон түүний бүтээгдэхүүн C99 буурсан боловч мэдээллийн РНХ буураагүй. Энэ нь генийн илэрхийлэл багассанаас илүүтэй уургийн түвшний нөлөөг зааж байна.

Эс дээр хийсэн ажил энэ тайлбарыг улам бататгасан. Рекомбинант фермент ашигласан эсгүй орчны сорилд метилен хөх BACE1-ийг шууд дарангуйлсан. Мөн хүний амилоидын урьдал уургийг илэрхийлдэг шишүүхэйн өндгөвчийн эсүүдэд ялгарсан амилоид 40 ба 42 нь 1.56 микромоляр хүртэлх бага концентрацид буурсан бол урьдал уураг өөрөө өөрчлөгдөөгүй. Үүнийг урьдал уургийн боловсруулалтын хэсгүүд өөрчлөгдөөгүй, бууралтыг зайлуулалттай холбон тайлбарласан өмнөх судалгаатай харьцуулаарай. Загвар, нас, тун, өгөх зам, үргэлжлэх хугацаа нь ялгаатай учраас эдгээр хоёр үр дүн нэг ижил нийтлэг механизмыг тайлбарлаж чадахгүй. Гол санаа нь энэ юм. Метилен хөхийн амилоидод үзүүлэх нөлөө нэг туршилтын нөхцөлд үүсэлтээр, нөгөөд нь зайлуулалтаар дамждаг. Аль нэгийг нь туршилтын нөхцөлөөс нь салгаж эшлэх нь төөрөгдүүлнэ.

Нэг химийн үйл явц, хэд хэдэн бай: цистеины исэлдэлтийн холбоос

Судалгааны гурав дахь чиглэл нь нэг исэлдэн ангижрах химийн үйл явц хоорондоо хамааралгүй уургуудын судалгаанд хэрхэн илэрч болохыг тайлбарладаг. Каспазын дарангуйллыг судалсан биохимийн ажилд метилен хөх каспаз-6-ийн катализын цистеиныг сульфений хүчил болгон исэлдүүлж, ферментийг идэвхгүй болгосныг масс спектрометрээр баталсан. Хамгийн их нөлөөний хагасыг үзүүлэх концентраци нь ойролцоогоор 10.6 микромоляр байв. Каспаз-3 мөн төстэй концентрацид дарангуйлагдсан. Зохиогчид үүнийг таугийн судалгаатай шууд холбосон: тауг мономер хэлбэрт нь байлгадаг гэж үзсэн цистеин исэлдүүлэх ижил химийн үйл явц цистеин протеазыг идэвхгүй болгож болох бөгөөд үр нөлөөтэй концентрацууд нь давхцдаг.

Энэ бол оновчтой тайлбар төдийгүй анхааруулга юм. Ил гарсан цистеинүүдийг исэлдүүлдэг, исэлдэн ангижрах идэвхтэй молекул нь идэвх үзүүлэх аливаа концентрацид нэгээс олон байтай байна. Таугийн бөөгнөрлийг задлах тухай, каспазын тухай болон магадгүй бусад судалгаа өөр өөр уураг дээр ижил химийн үйлдлийг харуулж байна. Ижил үйлдэлтэй байна гэдэг нь эдгээр үр дүнг харилцан орлуулж болно гэсэн үг биш. Харин аль бай чухал болохыг тун ба нөхцөл шийддэг, мөн цистеинээс хамаарах нэг үйл явцад чиглэсэн удаан хугацааны хэрэглээ бусад үйл явцад нөлөөлж болзошгүй гэсэн үг. Каспазын судалгааны зохиогчид энэ асуудлыг шууд хөндсөн. Метилен хөхийн исэлдэн ангижрах химийн үйл явц байгаа хэрхэн сонгодог, протеасомын идэвхжил бусад бөөгнөрсөн уурагт ямар утгатай болох, удаан хугацааны хэрэглээ үйлчлэх байнуудын хүрээг өөрчилдөг эсэх зэрэг холбоотой асуулт бүрийг тусад нь авч үзэх шаардлагатай.

Хэмжсэн үзүүлэлтээр механизмыг харьцуулах нь: аль үр дүн аль загварт хамаарах вэ

Хүснэгтийг мөр мөрөөр нь уншихад сургамж нь тодорхой болно. Бүх баганад өөрчлөгдсөн ганц ч мөр байхгүй. Амилоидын үүсэлттэй холбоотой хамгийн хүчтэй үр дүн нь протеасомыг огт шалгаагүй судалгаанаас гарсан. Протеасомтой холбоотой хамгийн хүчтэй үр дүн нь урьдал уургийн боловсруулалт огт өөрчлөгдөөгүй судалгаанаас гарсан. Таугийн үр дүн голдуу хуруу шилний туршилт болон үндсэн бай бус ферментүүдтэй хуваалцдаг химийн үйл явцад хамаардаг. Эдгээр баганыг нэгтгээд, метилен хөх эмгэг уургуудыг бүхэл ангиллаар нь зайлуулдаг гэж дүгнэж буй хүн үнэндээ хэзээ ч хийгдээгүй туршилтын тухай тойм бичиж байна.

Ийм ялган авч үзэх зарчим өвчтөнүүдэд ч хамаарна. Эдгээр механизм нийлээд эмнэлзүйн ашиг тус өгдөг эсэх нь өөрийн туршилт, дүгнэлттэй тусдаа асуулт юм. Үүний хариултыг энд бус, Альцхаймерийн өвчний эмнэлзүйн нотолгооны хүрээнд авч үзнэ.