മസ്തിഷ്ക പരിക്കിനുള്ള മെത്തിലീൻ ബ്ലൂ: പ്രീക്ലിനിക്കൽ തെളിവുകൾ മനസ്സിലാക്കാം

തലയ്ക്കേൽക്കുന്ന ഒരു അടി, അടഞ്ഞുപോയ ഒരു ധമനി, പതുക്കെ പുരോഗമിക്കുന്ന ഒരു നാഡീക്ഷയ രോഗം—ഇവയെല്ലാം ഒരേ പ്രശ്നത്തിൽ ചെന്നെത്താം: മസ്തിഷ്കത്തിന് അതിന്റെ ജോലി ചെയ്യാനുള്ള ഊർജം ഇനി ലഭിക്കുന്നില്ല. ഈ പൊതുവായ അന്തിമാവസ്ഥയാണ് മൂന്ന് മേഖലകളിലെയും ഗവേഷണസാഹിത്യത്തിൽ ഒരേ സംയുക്തം ആവർത്തിച്ച് പ്രത്യക്ഷപ്പെടാനുള്ള കാരണം. എന്നാൽ പൊതുവായ അന്തിമാവസ്ഥ എന്നത് ഒരേ ആശയം എന്നല്ല. പരിക്കിനു മുമ്പ് നൽകുന്ന ചികിത്സയും, പരിക്കിനു ശേഷമുള്ള ആദ്യ മണിക്കൂറിൽ നൽകുന്ന ചികിത്സയും, മാസങ്ങൾക്കു ശേഷം ഫലം വിലയിരുത്തുന്ന ചികിത്സയും വ്യത്യസ്ത ആശയങ്ങളാണ് പരിശോധിക്കുന്നത്—സിറിഞ്ചിലുള്ളത് ഒരേ നീല ദ്രാവകമാണെങ്കിൽപ്പോലും.

ഈ ലേഖനം ആ ഗവേഷണസാഹിത്യത്തിലെ പരിക്കുമായി ബന്ധപ്പെട്ട ഭാഗമാണ് പിന്തുടരുന്നത്. മൃഗപരീക്ഷണങ്ങളിൽ മസ്തിഷ്ക പരിക്കിനുള്ള മെത്തിലീൻ ബ്ലൂ എന്നതിന്റെ അർഥം എന്താണെന്ന് ഇത് പരിശോധിക്കുന്നു, ആഘാതജന്യ പരിക്കിനെ പക്ഷാഘാതത്തിൽ നിന്നും ദീർഘകാല നാഡീക്ഷയത്തിൽ നിന്നും വേർതിരിക്കുന്നു, ഡോസ് നൽകുന്ന സമയക്രമം പഠനങ്ങൾ തമ്മിലുള്ള മിക്ക വ്യത്യാസങ്ങളെയും വിശദീകരിക്കുന്നത് എന്തുകൊണ്ടാണെന്ന് കാണിക്കുന്നു.

മൂന്ന് പരിക്കുകൾ, ഒരേ ഊർജ പരാജയം

ഈ മാതൃകകളെ ബന്ധിപ്പിക്കുന്ന പ്രവർത്തനരീതി മൈറ്റോകോണ്ട്രിയയ്ക്കുള്ളിലാണ്. സാധാരണയായി, ഇലക്ട്രോണുകൾ ഇലക്ട്രോൺ ഗതാഗത ശൃംഖലയിലൂടെ കടന്നുപോകുമ്പോൾ ATP ഉൽപ്പാദിപ്പിക്കപ്പെടുന്നു; ആരോഗ്യകരമായ ശൃംഖല പ്രതിപ്രവർത്തനശേഷിയുള്ള ഓക്സിജൻ രൂപങ്ങളെ നിയന്ത്രണത്തിലാക്കുകയും ചെയ്യുന്നു. പരിക്കിനു ശേഷം ശൃംഖലയുടെ ചില ഭാഗങ്ങൾ തകരാറിലാകുന്നു, ATP ഉൽപ്പാദനം കുറയുന്നു, ഫ്രീ റാഡിക്കലുകളുടെ ഉൽപ്പാദനം കൂടുന്നു. 2018-ലെ Molecular Neurobiology അവലോകനം മെത്തിലീൻ ബ്ലൂവിനെ ഒരു ബദൽ ഇലക്ട്രോൺ വാഹകമായി വിവരിക്കുന്നു: ഇത് NADH-ൽ നിന്ന് ഇലക്ട്രോണുകൾ സ്വീകരിച്ച് സൈറ്റോക്രോം c-യ്ക്ക് കൈമാറുന്നു. ഇതിലൂടെ കോംപ്ലക്സ് IV-ന്റെ പ്രവർത്തനം വർധിക്കുകയും, ശൃംഖലയുടെ ആദ്യഭാഗം തകരാറിലായിരിക്കുമ്പോഴും ATP സംശ്ലേഷണം പുനഃസ്ഥാപിക്കപ്പെടുകയും ചെയ്യുന്നു.

റിപ്പോർട്ട് ചെയ്ത കണക്കുകൾ വ്യക്തമാണ്. കോശങ്ങളും ടിഷ്യു സ്ലൈസുകളും ഉപയോഗിച്ച പരീക്ഷണങ്ങളിൽ കോംപ്ലക്സ് IV-ന്റെ പ്രവർത്തനം 30 മുതൽ 100 ശതമാനം വരെ വർധിച്ചു; അതിനൊപ്പം ഓക്സിജൻ ഉപഭോഗവും വർധിച്ചു. അധിക ഇലക്ട്രോണുകൾ റാഡിക്കലുകളായി ചോർന്നുപോകുന്നതിനു പകരം ഉപകാരപ്രദമായ പ്രവർത്തനം നടത്തിയെന്നാണ് ഇത് സൂചിപ്പിക്കുന്നത്. എലികളിലെ ഒരു പക്ഷാഘാത മാതൃകയിൽ, ചികിത്സയ്ക്ക് 24 മണിക്കൂറിനു ശേഷം ബാധിത മേഖലയിലെ ATP ഉൽപ്പാദനം ചികിത്സ ലഭിക്കാത്ത മൃഗങ്ങളിലേതിനേക്കാൾ ഏകദേശം 30 ശതമാനം കൂടുതലായിരുന്നു. 2022-ലെ Biochemistry (Moscow) അവലോകനം തുടർന്നുണ്ടാകുന്ന ഫലങ്ങളും കൂട്ടിച്ചേർക്കുന്നു: കുറഞ്ഞ ഓക്സിഡേറ്റീവ് സമ്മർദം, കുറഞ്ഞ നാഡീവീക്കം, കുറഞ്ഞ അപോപ്റ്റോസിസ്; കൂടാതെ മോണോഅമീൻ ഓക്സിഡേസ്, നൈട്രിക് ഓക്സൈഡ് സിന്തേസ്, മൈറ്റോകോണ്ട്രിയൽ ബയോജനസിസ്, ഓട്ടോഫജി, തെറ്റായി മടങ്ങിയ പ്രോട്ടീനുകളുടെ കൂട്ടിച്ചേരൽ എന്നിവയിലെ സ്വാധീനങ്ങളും.

അതിനാൽ ആശയം ലളിതമാണ്. പരിക്ക് ഇലക്ട്രോണുകളുടെ സാധാരണ പാത തടസ്സപ്പെടുത്തുന്നു; മെത്തിലീൻ ബ്ലൂ ഒരു ബദൽ പാത നൽകുന്നു. തുടർന്ന് വരുന്നതെല്ലാം ഏത് പരിക്ക്, എപ്പോൾ നൽകി, എങ്ങനെ അളന്നു എന്നീ ചോദ്യങ്ങളാണ്.

ആഘാതജന്യ പരിക്ക് പക്ഷാഘാതമല്ല

ആഘാതജന്യ മസ്തിഷ്ക പരിക്കിന്റെ ഒരു മാതൃകയിൽ ബലം ഒറ്റയടിക്ക് പതിക്കുന്നു. പ്രാഥമിക നാശം യാന്ത്രികമാണ്: ടിഷ്യു കീറുന്നു, രക്തക്കുഴലുകൾ പൊട്ടുന്നു, രക്ത-മസ്തിഷ്ക തടസ്സം മിനിറ്റുകൾക്കുള്ളിൽ തുറക്കുന്നു. തുടർന്നുള്ള മണിക്കൂറുകളിലും ദിവസങ്ങളിലും ഉണ്ടാകുന്ന ദ്വിതീയ തരംഗത്തെയാണ് മെത്തിലീൻ ബ്ലൂ സ്വാധീനിക്കാൻ സാധ്യതയുള്ളത്: അതിജീവിച്ച ടിഷ്യുവിലെ മൈറ്റോകോണ്ട്രിയ തകരാറിലാകുന്നു, വീക്കം വ്യാപിക്കുന്നു, ദ്രവം അടിഞ്ഞുകൂടുന്നു. ഈ പഠനങ്ങളിലെ വിലയിരുത്തൽ സൂചകങ്ങൾ ആ ക്രമത്തെ പ്രതിഫലിപ്പിക്കുന്നു: ക്ഷതത്തിന്റെ വ്യാപ്തം, മസ്തിഷ്കത്തിലെ ജലാംശം, ആഘാതത്തിനടുത്തുള്ള നാഡീകോശങ്ങളുടെ അതിജീവനം, പിന്നീട് ചലനശേഷി വീണ്ടെടുക്കൽ അല്ലെങ്കിൽ വഴിക്കുഴപ്പത്തിലൂടെ വഴി പഠിക്കൽ പോലുള്ള പെരുമാറ്റങ്ങൾ.

പക്ഷാഘാതത്തിന്റെയോ മസ്തിഷ്കമാകെയുള്ള ഇസ്കീമിയയുടെയോ മാതൃകയിൽ ഹാനിയുടെ സ്വഭാവം ഇതിന് വിപരീതമാണ്. രക്തപ്രവാഹം നിലയ്ക്കുന്നു, മിനിറ്റുകൾക്കുള്ളിൽ ഊർജ പരാജയം സംഭവിക്കുന്നു, രക്തപ്രവാഹം പുനഃസ്ഥാപിക്കുമ്പോൾ അതിന്റേതായ റീപെർഫ്യൂഷൻ പരിക്കും ഉണ്ടാകുന്നു. ഇവിടെ ഡോസ് നൽകുന്ന സമയം രക്തക്കുഴലിൽ സംഭവിക്കുന്ന മാറ്റവുമായി ബന്ധിപ്പിച്ചിരിക്കുന്നു; പലപ്പോഴും തടസ്സമുണ്ടാകുകയോ രക്തപ്രവാഹം പുനഃസ്ഥാപിക്കപ്പെടുകയോ ചെയ്തതിന് മിനിറ്റുകൾക്കുള്ളിലാണ് അത് നൽകുന്നത്. മണിക്കൂറുകൾ മുതൽ ഒന്നോ രണ്ടോ ദിവസം വരെയുള്ള കാലയളവിൽ ടിഷ്യുവിന് ഉടൻ സംഭവിക്കുന്ന കാര്യങ്ങളാണ് വിലയിരുത്തൽ സൂചകങ്ങൾ കണക്കാക്കുന്നത്: ഇൻഫാർക്റ്റിന്റെ വലുപ്പം, രക്തപ്രവാഹം, ആദ്യഘട്ട പ്രവർത്തന വീണ്ടെടുപ്പ്. പക്ഷാഘാത ഗവേഷണസാഹിത്യത്തിലെ ഒരു രീതി മുൻകൂർ ചികിത്സയാണ്—രക്തക്കുഴൽ അടയ്ക്കുന്നതിനു മുമ്പ് മൃഗങ്ങൾക്ക് ഡോസ് നൽകുന്നു. മനുഷ്യരിലെ ഒരു തലപരിക്ക് പരീക്ഷണത്തിനും ധാർമികമായി അനുകരിക്കാനാവാത്ത രീതിയിലാണ് ഇത് പ്രതിരോധം പരിശോധിക്കുന്നത്.

പരിക്കുമായി ബന്ധപ്പെട്ട ഗവേഷണസാഹിത്യത്തിലെ ഏറ്റവും ശക്തമായ ഫലങ്ങൾ പക്ഷാഘാത പഠനങ്ങളിലാണ്; ഫലം കാണാത്തതിന്റെ ഏറ്റവും വ്യക്തമായ ഉദാഹരണവും അവയിൽ ഉൾപ്പെടുന്നു. മധ്യ മസ്തിഷ്ക ധമനി ഒരു മണിക്കൂർ അടച്ചുവെച്ച ശേഷം രക്തപ്രവാഹം പുനഃസ്ഥാപിക്കുന്ന സമയത്ത് മെത്തിലീൻ ബ്ലൂ നൽകിയ എലികളിൽ, 2-ാം ദിവസം ഇൻഫാർക്റ്റുകൾ 30 ശതമാനം ചെറുതായിരുന്നു; അപകടത്തിലായിരുന്ന കേന്ദ്രഭാഗത്തിന്റെയും ചുറ്റുമുള്ള പെനമ്പ്രയുടെയും കൂടുതൽ ഭാഗം രക്ഷിക്കപ്പെട്ടു (Shen, 2013). സ്ഥിരമായ തടസ്സം സൃഷ്ടിച്ച ഒരു പഠനത്തിൽ അപകടത്തിലായ ടിഷ്യു ഇൻഫാർക്റ്റായി മാറുന്നത് മന്ദഗതിയിലായി. എന്നാൽ പരിശോധിച്ച രണ്ട് ഡോസുകളിലും 24 മണിക്കൂറിലെ അന്തിമ ഇൻഫാർക്റ്റ് വ്യാപ്തം കുറഞ്ഞില്ല (Rodriguez, 2014). മറ്റൊരു തടസ്സ പഠനത്തിൽ ഇടത്തരം ഡോസിൽ ഇൻഫാർക്റ്റിന്റെ വലുപ്പം ഏകദേശം പകുതിയായി കുറഞ്ഞു; ഇസ്കീമിയ ബാധിച്ച മസ്തിഷ്കത്തിൽ മൈറ്റോകോണ്ട്രിയയുടെ അതിസൂക്ഷ്മ ഘടനയും മൈറ്റോഫജിയും നേരിട്ട് രേഖപ്പെടുത്തി. അതേസമയം, നെക്രോസിസ് കുറഞ്ഞപ്പോൾ അളന്ന അപോപ്റ്റോസിസ് വർധിച്ചു എന്ന പ്രതീക്ഷയ്ക്കു വിരുദ്ധമായ വിശദാംശവും റിപ്പോർട്ട് ചെയ്തു (Di, 2015). മസ്തിഷ്കമാകെയുള്ള ഇസ്കീമിയയിൽ, തുടർച്ചയായ കുറഞ്ഞ ഡോസ് ഇൻഫ്യൂഷൻ, എളുപ്പത്തിൽ ഹാനിയേൽക്കുന്ന ഹിപ്പോകാമ്പസിലെ CA1 മേഖലയിൽ സൈറ്റോക്രോം c ഓക്സിഡേസ് പ്രവർത്തനം, ATP നിലകൾ, മൈറ്റോകോണ്ട്രിയൽ മെംബ്രേൻ പൊട്ടൻഷ്യൽ എന്നിവ പുനഃസ്ഥാപിക്കുകയും, അവിടത്തെ നാഡീകോശങ്ങളെ സംരക്ഷിക്കുകയും, സ്ഥാനസംബന്ധമായ ഓർമയെ കാത്തുസൂക്ഷിക്കുകയും ചെയ്തു (Lu, 2016). ആ CA1 അളവെടുപ്പിൽ പ്രത്യേകം ശ്രദ്ധിക്കേണ്ടതുണ്ട്: പരിക്കേറ്റ മസ്തിഷ്കത്തിനുള്ളിൽ നിന്നുള്ള നേരിട്ടുള്ള ATP-യുടെയും ശ്വസന ശൃംഖലയുടെയും വിവരങ്ങളാണത്. TBI ഗവേഷണസാഹിത്യത്തിൽ ഇവ മിക്കപ്പോഴും അളക്കുന്നതിനു പകരം അനുമാനിക്കുകയാണ് ചെയ്യുന്നത്.

ദീർഘകാല നാഡീക്ഷയം ഇവ രണ്ടിൽ നിന്നും വ്യത്യസ്തമാണ്. അൽഷൈമർ, പാർക്കിൻസൺ, ഹണ്ടിങ്ടൺ രോഗങ്ങളുടെ മാതൃകകളിൽ മൃഗങ്ങൾക്ക് ആഴ്ചകളോ മാസങ്ങളോ ഡോസ് നൽകുകയും പ്രോട്ടീനുകളുടെ കൂട്ടിച്ചേരൽ, ഡോപാമിൻ കൈകാര്യം ചെയ്യപ്പെടുന്ന വിധം, അല്ലെങ്കിൽ ക്രമേണയുള്ള ബൗദ്ധികശേഷി നഷ്ടം എന്നിവ അളക്കുകയും ചെയ്യുന്നു. ആഘാതം കഴിഞ്ഞ് ദിവസങ്ങൾക്കു ശേഷം അളക്കുന്ന ക്ഷതവുമായി ഈ വിലയിരുത്തൽ സൂചകങ്ങൾക്ക് ഏതാണ്ട് യാതൊരു സാമ്യവുമില്ല. ഒരു വിഭാഗത്തിലെ ഫലം മറ്റൊന്നിലേക്ക് കൊണ്ടുപോകുന്ന വായനക്കാർ, പരീക്ഷണങ്ങൾ ഒരിക്കലും കടന്നിട്ടില്ലാത്ത അതിർത്തിക്കപ്പുറത്തേക്കാണ് ഒരു കണ്ടെത്തലിനെ നീക്കുന്നത്. നാഡീക്ഷയ ഗവേഷണസാഹിത്യത്തെക്കുറിച്ചുള്ള ഞങ്ങളുടെ മാർഗദർശി ദീർഘകാല പഠനങ്ങളെ അവയുടെ സ്വന്തം ചട്ടക്കൂടിൽ നിലനിർത്തുന്നു. പക്ഷാഘാതത്തെ മാത്രം സംബന്ധിക്കുന്ന തെളിവുകളുമായുള്ള താരതമ്യം രക്തക്കുഴൽ തടസ്സപ്പെടുത്തുന്ന പരീക്ഷണരീതികളെയും ആഘാതം സൃഷ്ടിക്കുന്ന രീതികളെയും വിശദമായി വേർതിരിക്കുന്നു.

TBI മാതൃകകൾ യഥാർത്ഥത്തിൽ ചെയ്തത്

ആഘാതജന്യ മസ്തിഷ്ക പരിക്കിന് മെത്തിലീൻ ബ്ലൂ ഉപയോഗിച്ച മനുഷ്യപരീക്ഷണമൊന്നും പ്രസിദ്ധീകരിച്ചിട്ടില്ല. TBI സംബന്ധിച്ച രേഖകൾ മുഴുവനും മൃഗപഠനങ്ങളാണ്, കൂടുതലും എലികളിലും ചുണ്ടെലികളിലും നടത്തിയവ. അവ ഒരു ചെറിയ കൂട്ടം പരീക്ഷണങ്ങളെ കേന്ദ്രീകരിച്ചാണ് നിലകൊള്ളുന്നത്. അവയുടെ പേരുകൾ എടുത്തുപറയുന്നത് പ്രധാനമാണ്; കാരണം സംഗ്രഹങ്ങൾ മറച്ചുകളയുന്ന വിധത്തിൽ അവയുടെ വിശദാംശങ്ങൾ വ്യത്യാസപ്പെട്ടിരിക്കുന്നു.

നിയന്ത്രിത കോർട്ടിക്കൽ ആഘാതം ഉപയോഗിച്ച ആദ്യകാല പഠനത്തിൽ, ലഘുവായ ആഘാതം കഴിഞ്ഞ് ഒരു മണിക്കൂറിൽ എലികൾക്ക് ശിരാവഴി 1 mg/kg നൽകി; തുടർന്ന് മൂന്ന് മണിക്കൂറിൽ 0.5 mg/kg നൽകി (Watts, 2014). രണ്ടാഴ്ചത്തെ തുടർനിരീക്ഷണത്തിൽ ചികിത്സ ലഭിച്ച മൃഗങ്ങളിലെ MRI-യിൽ കാണുന്ന ക്ഷതത്തിന്റെ വ്യാപ്തം കുറവായി തുടർന്നു. നടത്ത പരിശോധനയിലെ കാൽവെയ്പ്പ് പിഴവുകൾ 1, 2, 7 ദിവസങ്ങളിൽ ഗണ്യമായി കുറഞ്ഞെങ്കിലും 14-ാം ദിവസം കുറഞ്ഞില്ല. 14-ാം ദിവസം മൈക്രോസ്കോപ്പിൽ പരിശോധിച്ചപ്പോൾ പരിക്കേറ്റ കോർട്ടക്സിലെ ക്ഷയിക്കുന്ന നാഡീകോശങ്ങളുടെ എണ്ണം ഓരോ നിരീക്ഷണ മണ്ഡലത്തിലും 270-ഉം 368-ഉം ആയിരുന്നു; അസാധാരണ നിസ്സൽ സ്റ്റെയിനിങ് 41-ഉം 73-ഉം ആയിരുന്നു. മറ്റൊരു വിധത്തിൽ പറഞ്ഞാൽ, ആദ്യഘട്ടത്തിൽ സംരക്ഷണം ഉണ്ടായിരുന്നു; എന്നാൽ രണ്ടാം ആഴ്ചയോടെ പെരുമാറ്റത്തിലെ മെച്ചത്തിന്റെ മേൽക്കൈ മങ്ങി.

വ്യാപക പരിക്ക് സൃഷ്ടിച്ച ഒരു പരീക്ഷണരീതിയിൽ ചുണ്ടെലികളിൽ മധ്യരേഖയിൽ ദ്രവമർദ ആഘാതം ഏൽപ്പിക്കുകയും അരമണിക്കൂറിനുള്ളിൽ ശിരാവഴി ഒറ്റ 2 mg/kg ഡോസ് നൽകുകയും ചെയ്തു (Fenn, 2015). ചികിത്സ ലഭിച്ച മൃഗങ്ങളിൽ വീക്കവുമായി ബന്ധപ്പെട്ട ജീൻ പ്രകടനം കുറവായിരുന്നു, വീക്കം പ്രോത്സാഹിപ്പിക്കുന്ന മൈക്രോഗ്ലിയ കുറവായിരുന്നു, പ്രകടമായ ദ്രവവീക്കം കുറവായിരുന്നു, 7-ാം ദിവസം വിഷാദസദൃശ പെരുമാറ്റവും ഉണ്ടായിരുന്നില്ല. ഫലം കാണാത്ത കാര്യങ്ങളും അത്രതന്നെ പ്രധാനമാണ്: പരിക്ക് മൂലം മസ്തിഷ്കത്തിലെ ജലാംശം ചെറിയ തോതിൽ മാത്രമാണ് വർധിച്ചത്; ശരീരഭാരം കുറയുന്നതോ ചലന ഏകോപനത്തിലെ കുറവോ മെത്തിലീൻ ബ്ലൂ പരിഹരിച്ചില്ല. വീക്കം കുറയ്ക്കുക എന്നത് പൂർണമായി സംരക്ഷിക്കുക എന്നതിനു തുല്യമല്ല.

ചുണ്ടെലികളിലെ രണ്ട് പഠനങ്ങൾ ഒരേ സമയക്രമം ഉപയോഗിക്കുകയും പ്രവർത്തനരീതിയെക്കുറിച്ചുള്ള അറിവ് വിപുലപ്പെടുത്തുകയും ചെയ്തു: ഒരു മണിക്കൂറിൽ 1 mg/kg, ആറ് മണിക്കൂറിൽ 0.5 mg/kg, തുടർന്ന് മൂന്ന് ദിവസത്തേക്ക് ദിവസേന ഡോസ്. കോർട്ടിക്കൽ ആഘാത മാതൃകയിൽ ചികിത്സ 24 മണിക്കൂറിലും 72 മണിക്കൂറിലും 14-ാം ദിവസവും ക്ഷതത്തിന്റെ വ്യാപ്തം കുറച്ചു; ഒപ്പം നാഡീകോശങ്ങളെ സംരക്ഷിക്കുകയും ഓട്ടോഫജി സൂചകങ്ങൾ വർധിപ്പിക്കുകയും ചെയ്തു (Zhao, 2016). ദ്രവമർദ ആഘാത മാതൃകയിൽ ഇത് നാഡീകോശങ്ങളിലെ അപോപ്റ്റോസിസ് കുറച്ചു, ചോർച്ചയുള്ള രക്ത-മസ്തിഷ്ക തടസ്സത്തെ കൂടുതൽ ദൃഢമാക്കി, രണ്ടാഴ്ചയിലുടനീളം നാഡീവ്യവസ്ഥാ പ്രവർത്തന സ്കോറുകൾ മെച്ചപ്പെടുത്തി (Shen, 2019). എന്നാൽ Zhao പഠനത്തിൽ 72 മണിക്കൂറാകുമ്പോൾ മസ്തിഷ്കത്തിലെ ജലാംശത്തിൽ വ്യത്യാസമുണ്ടായിരുന്നില്ല; Shen പഠനത്തിൽ 1, 3 ദിവസങ്ങളിലെ റോട്ടാറോഡ് പ്രകടനത്തിലും വ്യത്യാസമില്ലായിരുന്നു. ക്ഷതത്തിലും കോശങ്ങളുടെ അതിജീവനത്തിലും മാറ്റം ഉണ്ടായി; ദ്രവവീക്കത്തിലും ആദ്യഘട്ട ചലനശേഷിയിലും എല്ലായ്പ്പോഴും അതിനൊത്ത മാറ്റം ഉണ്ടായില്ല.

സമയക്രമത്തിന്റെ കാര്യത്തിൽ വേറിട്ടുനിൽക്കുന്നത് ഡോസ് വൈകി നൽകിയ പരീക്ഷണമാണ് (Watts, 2016). അതേ ആഘാത മാതൃക ഉപയോഗിച്ചുകൊണ്ട്, പരിക്ക് കഴിഞ്ഞ് 24 മണിക്കൂർ വരെ ആദ്യ ഡോസ് നൽകിയില്ല. 2-ാം ദിവസമായപ്പോഴേക്കും വൈകി ചികിത്സ ലഭിച്ച കൂട്ടത്തിൽ, ആദ്യ മണിക്കൂറുകളിൽ ചികിത്സ ലഭിച്ച മൃഗങ്ങളിലേതിന് സമാനമായ ക്ഷതക്കുറവ് കണ്ടു; ഈ കുറവ് 7, 14 ദിവസങ്ങളിലും തുടർന്നു. പെരുമാറ്റത്തിലെ സൂചന ദുർബലമായിരുന്നു: വൈകി ചികിത്സ ലഭിച്ച കൂട്ടത്തിലെ കാൽവെയ്പ്പ് പിഴവുകൾ കുറയുന്നത് സ്ഥിതിവിവരശാസ്ത്രപരമായി പ്രസക്തമല്ലാത്ത ഒരു പ്രവണത മാത്രമായിരുന്നു. ഒരു പരീക്ഷണശാല, ഒരു മാതൃക, ഒരു 24 മണിക്കൂർ സമയപരിധി. ഇടപെടാനുള്ള സമയപരിധി ആദ്യ മണിക്കൂറുകൾക്കപ്പുറത്തേക്ക് നീളുന്നു എന്നതിന്റെ യഥാർത്ഥ തെളിവാണത്; അതേസമയം ആ ആശയത്തിനുള്ള മുഴുവൻ തെളിവും അതുതന്നെയാണ്. മറ്റിടങ്ങളിലെ ‘വൈകിയ’ എന്ന വാക്കിലെ കെണി ശ്രദ്ധിക്കുക: വൈകിയ നാഡീസംരക്ഷണത്തെ കേന്ദ്രീകരിച്ച് പേരിട്ട ഒരു റഷ്യൻ പഠനപരമ്പര 30 മിനിറ്റിൽ ഡോസ് നൽകി. അവിടെ ‘വൈകിയ’ എന്നത് ചികിത്സ വൈകി ആരംഭിച്ചതിനെയല്ല, ദീർഘകാലം നിലനിൽക്കുന്ന ഫലങ്ങളെയാണ് സൂചിപ്പിച്ചത്.

എലികളിൽ നടത്തിയ, ഒരു പ്രത്യേക ഭാഗത്തെ പരിക്കിനെക്കുറിച്ചുള്ള ചെറിയൊരു പഠനം സമയക്രമത്തിന്റെ ചിത്രം മറുവശത്തുനിന്ന് പൂർത്തിയാക്കുന്നു: പരിക്കിന് തൊട്ടുമുമ്പ് ഡോസ് നൽകിയതും പരിക്ക് കഴിഞ്ഞ് 30 മിനിറ്റിൽ ഡോസ് നൽകിയതും കൈകാലുകളുടെ പ്രവർത്തനക്കുറവ് കുറച്ചു (Stelmashook, 2019). പരീക്ഷണശാലയിൽ മുൻകൂർ ചികിത്സ പ്രവർത്തിക്കുന്നത്, പരിക്ക് എപ്പോൾ സംഭവിക്കണമെന്ന് പരീക്ഷണശാല നിശ്ചയിക്കുന്നതുകൊണ്ടുതന്നെയാണ്.

ഡോസിന്റെ കാര്യത്തിലുള്ള കൃത്യത ഇവിടെ പ്രധാനമാണ്. കുറഞ്ഞ ഡോസുകൾ മൈറ്റോകോണ്ട്രിയൽ ശ്വസനത്തെ ഉത്തേജിപ്പിക്കുന്നതായും ഉയർന്ന ഡോസുകൾ അതിനെ തടയുന്നതായും അവലോകനങ്ങൾ വിവരിക്കുന്നു. മെത്തിലീൻ ബ്ലൂവിന്റെ ഔഷധശാസ്ത്രത്തിൽ ഉടനീളം കാണുന്ന അതേ ദ്വിഘട്ട സ്വഭാവമാണിത്. അതുകൊണ്ടാണ് കൂടുതൽ നീല ദ്രാവകം എന്നാൽ കൂടുതൽ വീണ്ടെടുപ്പ് എന്ന രീതിയിൽ ഫലങ്ങളെ വായിക്കാൻ പാടില്ലാത്തത്. ഓരോ പഠനവും ഒരു വക്രരേഖയിലെ ഒരു ബിന്ദുവാണ് പരിശോധിക്കുന്നത്. ഡോസ്-പ്രതികരണ വിശദീകരണം വിവിധ മാതൃകകളിലുടനീളം ആ വക്രരേഖ പിന്തുടരുന്നു; സുരക്ഷയും പാർശ്വഫലങ്ങളും സംബന്ധിച്ച വിവരണം ഉയർന്ന ഡോസുകൾ പകരം എന്താണ് ചെയ്യുന്നതെന്ന് വിശദീകരിക്കുന്നു.

ആ പട്ടികയെ താരതമ്യം ചെയ്ത് വായിക്കുക: ഒരേ സംയുക്തം, മൂന്ന് വ്യത്യസ്ത സമയക്രമങ്ങൾ. പ്രതിരോധം നടുവിലെ വരിയിലാണ്, ഉടനെയുള്ള ചികിത്സ ആദ്യ രണ്ട് വരികളിലും, വൈകി വിലയിരുത്തുന്ന ഫലങ്ങൾ ആദ്യത്തെയും മൂന്നാമത്തെയും വരികളിലും.

പ്രതിരോധം, ഉടനെയുള്ള ചികിത്സ, വൈകി വിലയിരുത്തുന്ന ഫലങ്ങൾ

ഏറ്റവും എളുപ്പത്തിൽ തെറ്റിദ്ധരിക്കപ്പെടുന്ന അവകാശവാദമാണ് പ്രതിരോധം. ഇസ്കീമിയ മാതൃകകളിൽ രക്തക്കുഴൽ അടയ്ക്കുന്നതിനു മുമ്പ് ഡോസ് നൽകിയ മൃഗങ്ങൾക്ക് മെച്ചപ്പെട്ട ഫലങ്ങൾ ലഭിക്കുന്നു. മെത്തിലീൻ ബ്ലൂ ഏത് മസ്തിഷ്കത്തെയും ഭാവിയിലെ ഏത് ഹാനിയിൽ നിന്നും സംരക്ഷിക്കുന്നു എന്ന മട്ടിൽ ഈ ഫലം ചിലപ്പോൾ ഉദ്ധരിക്കപ്പെടുന്നു. അങ്ങനെയൊന്നും അത് കാണിക്കുന്നില്ല. ഒരു ബദൽ ഇലക്ട്രോൺ പാത ഉപയോഗിക്കാൻ മുൻകൂട്ടി സജ്ജമാക്കിയ മൈറ്റോകോണ്ട്രിയ, മുൻകൂട്ടി നിശ്ചയിച്ച രക്തപ്രവാഹ നഷ്ടത്തെ മെച്ചമായി സഹിക്കുന്നു എന്നാണ് അത് കാണിക്കുന്നത്. ആരും തലപരിക്ക് മുൻകൂട്ടി നിശ്ചയിക്കുന്നില്ല.

TBI തെളിവുകൾ കേന്ദ്രീകരിച്ചിരിക്കുന്നത് ഉടനെയുള്ള ചികിത്സയിലാണ്. ആഘാതത്തിനു ശേഷമുള്ള മണിക്കൂറുകളിൽ ഡോസ് നൽകുന്നത്, ദ്വിതീയ പരിക്കിന്റെ തുടർപ്രക്രിയകൾ നടന്നുകൊണ്ടിരിക്കുമ്പോൾ അവയെ ലക്ഷ്യമിടുന്നു: ഊർജ പരാജയം, ഓക്സിഡേറ്റീവ് സമ്മർദം, വീക്കം, ദ്രവം അടിഞ്ഞുകൂടൽ. ഇവിടെ മെച്ചപ്പെടുന്ന ക്ഷതത്തിന്റെയും ദ്രവവീക്കത്തിന്റെയും സൂചകങ്ങൾ യഥാർത്ഥ ചികിത്സാഫലങ്ങളാണ്. എന്നാൽ അവ ഒരു പ്രക്രിയയെ ചികിത്സിക്കുന്നതിന്റെ ഫലങ്ങളാണ്, കീറിപ്പോയ ടിഷ്യുവിനെ പഴയ നിലയിലാക്കുന്നതിന്റെ ഫലങ്ങളല്ല.

വൈകി വിലയിരുത്തുന്ന ഫലങ്ങളാണ് മൂന്നാമത്തെ ആശയം. പരിക്ക് കഴിഞ്ഞ് ആഴ്ചകൾക്കു ശേഷം അളക്കുന്ന പെരുമാറ്റമോ, നാഡീക്ഷയ മാതൃകയിൽ മാസങ്ങൾ കഴിഞ്ഞ് അളക്കുന്ന പ്രോട്ടീൻ കൈകാര്യം ചെയ്യപ്പെടുന്ന വിധമോ, ആദ്യഘട്ട സംരക്ഷണം നിലനിന്നോ അല്ലെങ്കിൽ മന്ദഗതിയിലുള്ള പ്രക്രിയകളുടെ ഗതി മാറിയോ എന്നതിന് ഉത്തരം നൽകുന്നു. 24 മണിക്കൂറിലെ ചെറിയ ക്ഷതം, 24 മണിക്കൂർ വൈകി നൽകിയ ഡോസിനു ശേഷമുള്ള സ്ഥിതിവിവരശാസ്ത്രപരമായി പ്രസക്തമല്ലാത്ത പെരുമാറ്റ പ്രവണത, മാസങ്ങളായുള്ള തുടർച്ചയായ ഡോസ് നൽകലിനിടയിൽ വഴിക്കുഴപ്പ പരീക്ഷണത്തിൽ ഉണ്ടായ മെച്ചം—ഇവ തെളിവിനുള്ള മൂന്ന് വ്യത്യസ്ത മാനദണ്ഡങ്ങളുള്ള മൂന്ന് വ്യത്യസ്ത അവകാശവാദങ്ങളാണ്. നിലവിൽ ആദ്യത്തേതു മാത്രമാണ് ഒന്നിലധികം തവണ അതിന്റെ മാനദണ്ഡം നിറവേറ്റിയിട്ടുള്ളത്.

ഈ തെളിവുകൾക്ക് കാണിക്കാനാവാത്തത്

മുകളിലെ എല്ലാ ഫലങ്ങൾക്കും ഒരേ പരിമിതിയുണ്ട്. എലിവർഗങ്ങളുടെ മൈറ്റോകോണ്ട്രിയ മെത്തിലീൻ ബ്ലൂവിനോട് പ്രതികരിക്കുന്ന രീതികൾ മനുഷ്യ മൈറ്റോകോണ്ട്രിയയിലും ഉണ്ടായേക്കാം. എന്നാൽ കൃത്യമായി നിയന്ത്രിച്ച ആഘാതം കഴിഞ്ഞ് മിനിറ്റുകൾക്കുള്ളിൽ ശിരാവഴി ഡോസ് ലഭിക്കുന്ന എലി, വീണ് പരിക്കേറ്റ ശേഷം മണിക്കൂറുകൾ കഴിഞ്ഞ് അത്യാഹിത വിഭാഗത്തിലെത്തുന്ന ഒരു വ്യക്തിയല്ല. അനസ്തീഷ്യ, നിയന്ത്രിത പരിക്കിന്റെ തീവ്രത, ചെറുപ്പവും ആരോഗ്യവുമുള്ള മൃഗങ്ങൾ, ഹ്രസ്വമായ തുടർനിരീക്ഷണം എന്നിവയെല്ലാം ഫലങ്ങൾ മനുഷ്യരിലേക്ക് ബാധകമാക്കാവുന്ന പരിധി ചുരുക്കുന്നു. സ്ഫോടനപരിക്കിൽ മെത്തിലീൻ ബ്ലൂ ഉപയോഗിച്ച പഠനം ഒന്നുമില്ല; അതിനാൽ സൈനിക പശ്ചാത്തലമുള്ള വായനക്കാർക്ക് ഏറ്റവും പ്രസക്തമായ പരിക്ക് തന്നെയാണ് ഏറ്റവും കുറവ് തെളിവുള്ളതും.

മനുഷ്യർക്കുള്ള ഡോസിലേക്ക് മാറ്റാനുള്ള അടിസ്ഥാനവും ഇവിടെ ലഭ്യമല്ല. പരീക്ഷണ നിയന്ത്രണത്തിനായി തിരഞ്ഞെടുത്ത ഡോസുകളിൽ ശിരാവഴിയും ഉദരഗുഹയ്ക്കുള്ളിലേക്കുമുള്ള നൽകൽ രീതികളാണ് മൃഗപഠനങ്ങളിൽ ഉപയോഗിക്കുന്നത്; ചില്ലറവിൽപ്പനയിൽ ലഭിക്കുന്ന വായിലൂടെ കഴിക്കാനുള്ള തുള്ളികളല്ല. ഈ പഠനങ്ങളിലൊന്നും മനുഷ്യർക്കുള്ള ചികിത്സാക്രമം നിശ്ചയിക്കുന്നില്ല; സാധാരണ തലപരിക്ക് ചികിത്സയ്ക്കൊപ്പം മെത്തിലീൻ ബ്ലൂ ഉപയോഗിക്കുന്നതും ഇവിടെ ഒന്നും പരിശോധിക്കുന്നില്ല.

അതിനാൽ സത്യസന്ധമായ സംഗ്രഹം ഒരു ഖണ്ഡികയിൽ ഒതുങ്ങും. എലിവർഗങ്ങളിൽ ആഘാതജന്യമോ ഇസ്കീമിയ മൂലമുള്ളതോ ആയ മസ്തിഷ്ക പരിക്ക് സംഭവിക്കുന്ന സമയത്തോടടുത്ത് നൽകുന്ന മെത്തിലീൻ ബ്ലൂ മൈറ്റോകോണ്ട്രിയയുടെ ഊർജ ഉൽപ്പാദനം നിലനിർത്തുന്നു; അതിനു പിന്നാലെ ചെറിയ ക്ഷതങ്ങളും മെച്ചപ്പെട്ട വീണ്ടെടുപ്പ് സ്കോറുകളും കാണുന്നു. ഒരു ആഘാത പഠനത്തിൽ ആദ്യ ഡോസ് 24 മണിക്കൂർ വൈകി നൽകിയപ്പോഴും ക്ഷതം കുറയുന്ന ഫലത്തിന്റെ ഒരു ഭാഗം നിലനിന്നു. ഇതിലേതെങ്കിലും പരിക്കേറ്റ മനുഷ്യ മസ്തിഷ്കത്തിൽ സംഭവിക്കുന്നുണ്ടോ എന്നത് പരിശോധിക്കപ്പെട്ടിട്ടില്ല; TBI-യുടെയും പക്ഷാഘാതത്തിന്റെയും ഗവേഷണസാഹിത്യം വ്യത്യസ്ത സമയക്രമങ്ങളെ വ്യത്യസ്ത വിലയിരുത്തൽ സൂചകങ്ങൾക്കെതിരെ പരിശോധിക്കുന്നു. ഈ തെളിവുകളുടെ അടിസ്ഥാനത്തിൽ ഉറപ്പ് വിൽക്കുന്നവർ, പരീക്ഷണങ്ങളിൽ ഒരിക്കലും ഉണ്ടായിരുന്നിട്ടില്ലാത്ത ഒരു ഘടകം കൂട്ടിച്ചേർക്കുകയാണ്.