ലേഖനം
മെത്തിലീൻ ബ്ലൂയും ബൈപോളാർ ഡിസോർഡറും: ക്ലിനിക്കൽ ഗവേഷണത്തിന്റെ പരിശോധന
ചുരുക്കത്തിൽ
മിക്ക ആളുകളും കരുതുന്നതിനെക്കാൾ ഏറെക്കാലമായി ബൈപോളാർ ഡിസോർഡറിൽ മെത്തിലീൻ ബ്ലൂ പഠനവിധേയമായിട്ടുണ്ട്. ലിഥിയത്തിന് പകരമായും അതിനോടൊപ്പമുള്ള അനുബന്ധ ചികിത്സയായും ഉപയോഗിക്കാവുന്ന മാർഗങ്ങൾ ഗവേഷകർ അന്വേഷിച്ച 1970-കളിലാണ് ഇത് ആരംഭിച്ചത്. മൊത്തത്തിലുള്ള തെളിവുകൾ പരിമിതമാണ്: ഒരു തുറന്ന കേസ് പരമ്പര, മുൻകാലത്തെ രണ്ട് നിയന്ത്രിത പരീക്ഷണങ്ങൾ, ഒരു ആധുനിക റാൻഡമൈസ്ഡ് ക്രോസ്ഓവർ പഠനം. നിലവിലുള്ള ചികിത്സയ്‌ക്കൊപ്പം മെത്തിലീൻ ബ്ലൂ ചേർത്തപ്പോൾ വിഷാദലക്ഷണങ്ങളും ശേഷിക്കുന്ന ലക്ഷണങ്ങളും മെച്ചപ്പെട്ടു എന്നതാണ് ഇവയിലെല്ലാം ഒരേപോലെ കണ്ട സൂചന. ഒരു പഠനവും മാനിയ കുറയ്ക്കുന്ന പ്രഭാവം കാണിച്ചില്ല; ഒരു പഠനത്തിലും മാനിയയിലേക്കുള്ള മാറ്റത്തിന്റെ വ്യക്തമായ സൂചന ഉണ്ടായില്ല. എന്നാൽ അത്തരമൊരു മാറ്റത്തെക്കുറിച്ചുള്ള ചോദ്യത്തിന് തീർപ്പുകൽപ്പിക്കാൻ സാമ്പിളുകൾ തീരെ ചെറുതായിരുന്നു. ഈ സംയുക്തത്തെ വിലയിരുത്തുന്നവർ ഇവയെ അനുബന്ധ ചികിത്സാ പഠനങ്ങളായി വായിക്കണം, ഒറ്റമരുന്ന് ചികിത്സയ്ക്കുള്ള തെളിവായി കാണരുത്. പ്രായോഗികമായ നിഗമനങ്ങളിലെത്തുന്നതിനുമുമ്പ് മരുന്നുകൾ തമ്മിലുള്ള പരസ്പരപ്രവർത്തനങ്ങളെക്കുറിച്ചുള്ള മുന്നറിയിപ്പുകളും പരിഗണിക്കണം.
ബൈപോളാർ ഡിസോർഡർ നേരത്തേ ശ്രദ്ധയാകർഷിച്ചതെന്തുകൊണ്ട്
മെത്തിലീൻ ബ്ലൂ ഒരു പരമ്പരാഗത മൂഡ് സ്റ്റബിലൈസറിനെപ്പോലെ തോന്നിയതുകൊണ്ടല്ല ഈ ഗവേഷണം ആരംഭിച്ചത്. ഘടനാപരമായി ഇത് ഫീനോത്തയസീനുകളോട് സാമ്യമുള്ളതാണ്. പ്ലാസ്മയിലെ വനാഡേറ്റിനെ പ്രവർത്തനക്ഷമത കുറഞ്ഞ രൂപത്തിലേക്ക് ഇത് പരിവർത്തനം ചെയ്യാമെന്നും, അതിലൂടെ മാനസികാവസ്ഥയിലെ ചാക്രിക മാറ്റങ്ങളുമായി ബന്ധപ്പെട്ട സോഡിയം-പൊട്ടാസ്യം ATPase പ്രവർത്തനം മാറാമെന്നും ആദ്യകാല ഗവേഷകർ അനുമാനിച്ചു. ആശയത്തിന്റെ സാധുത പരിശോധിക്കാൻ നെയ്‌ലറും സഹപ്രവർത്തകരും തുടർച്ചയായി മാനസികാവസ്ഥ മാറിക്കൊണ്ടിരുന്ന രണ്ട് രോഗികളെ ചികിത്സിച്ചു. സാധാരണ മാനസികാവസ്ഥ നിലനിൽക്കുന്ന കാലയളവുകൾ ദൈർഘ്യമേറിയതായി അവർ നിരീക്ഷിച്ചു; പിന്നീടുള്ള ഗവേഷണങ്ങൾക്ക് ഇതാണ് പ്രചോദനമായത്. മനോരോഗചികിത്സയിലെ മെത്തിലീൻ ബ്ലൂയുടെ ചരിത്രത്തെക്കുറിച്ചുള്ള ഹൗലൻഡിന്റെ വിവരണം ഈ പ്രവർത്തനത്തിന്റെ പശ്ചാത്തലം വ്യക്തമാക്കുന്നു. ഫീനോത്തയസീനുകളുടെ മുൻഗാമിയായിരുന്ന ഈ സംയുക്തം പരീക്ഷണാത്മക മനോപ്രഭാവമുള്ള മരുന്നായി മാറിയതിന്റെ ചരിത്രവും അത് പിന്തുടരുന്നു.
പിന്നീട് പ്രവർത്തനരീതിയെക്കുറിച്ചുള്ള ഗവേഷണം മൈറ്റോകോൺഡ്രിയയുടെ പ്രവർത്തനവും റെഡോക്സ് സന്തുലനവും കേന്ദ്രീകരിച്ച് ഈ ആശയത്തിന് പുതിയ അടിത്തറ നൽകി. കുടുംബപഠനങ്ങൾ, മരണാനന്തര ജീൻ-എക്സ്പ്രഷൻ കണ്ടെത്തലുകൾ, ലിഥിയത്തോട് ഭാഗികമായി പ്രതികരിക്കുന്ന ബൈപോളാർ-സദൃശ പ്രകടനമുള്ള POLG1 മ്യൂട്ടന്റ് എലി പോലുള്ള മൃഗമാതൃകകൾ എന്നിവയിലൂടെ മൈറ്റോകോൺഡ്രിയയുടെ പ്രവർത്തനക്കുറവ് ബൈപോളാർ ഡിസോർഡറുമായി ബന്ധപ്പെടുത്തിയിട്ടുണ്ട്. ഇലക്ട്രോൺ ട്രാൻസ്പോർട്ട് ശൃംഖലയിലെ തടസ്സപ്പെട്ട ഭാഗങ്ങൾ മറികടന്ന് ഇലക്ട്രോണുകളെ കൈമാറാനും, അതുവഴി റിയാക്ടീവ് ഓക്സിജൻ സ്പീഷീസിന്റെ ചോർച്ച കുറയ്ക്കാനുമുള്ള ഈ സംയുക്തത്തിന്റെ കഴിവ് മൈറ്റോകോൺഡ്രിയയുടെ പ്രവർത്തനം ക്രമീകരിക്കുന്ന വസ്തുവെന്ന നിലയിൽ ഗവേഷണപരമായ മൂല്യം നൽകുന്നുവെന്ന് ന്യൂറോസൈക്യാട്രിക് രോഗങ്ങളിലെ മെത്തിലീൻ ബ്ലൂയെക്കുറിച്ചുള്ള ആൽഡയുടെ 2019-ലെ അവലോകനം വാദിക്കുന്നു. വിഷാദചികിത്സയ്ക്കുള്ള സാധ്യതയുള്ള മരുന്നായി മെത്തിലീൻ ബ്ലൂയെ വിലയിരുത്തുന്ന മറ്റൊരു അവലോകനം MAO-A തടയൽ, നൈട്രിക് ഓക്സൈഡ് സിന്തേസിന്റെയും ഗ്വാനിലേറ്റ് സൈക്ലേസിന്റെയും പ്രവർത്തനം തടയൽ, വീക്കം കുറയ്ക്കുന്ന പ്രഭാവങ്ങൾ എന്നിവയും പ്രവർത്തനരീതിയുടെ ചിത്രത്തിലേക്ക് ചേർക്കുന്നു. എന്നാൽ പ്രവർത്തനരീതികൾ അനുമാനങ്ങളാണ്. പരീക്ഷണങ്ങൾ എന്താണ് അളന്നത്, ഏത് സാഹചര്യങ്ങളിലാണ് അളന്നത് എന്നതാണ് ക്ലിനിക്കൽ ചോദ്യം.
പരീക്ഷണങ്ങൾ, ഓരോന്നായി
നർസാപുർ-നെയ്‌ലർ കേസ് പരമ്പര: ചികിത്സയോട് പ്രതികരിക്കാത്ത രോഗികളിൽ തുറന്ന ചികിത്സ
ദീർഘകാലമായോ ഗുരുതരമായോ രോഗാവസ്ഥയിലായിരുന്ന 24 രോഗികൾക്ക് അനുബന്ധമായി മെത്തിലീൻ ബ്ലൂ നൽകിയ നിയന്ത്രണമില്ലാത്ത ഒരു പരമ്പരയായിരുന്നു ആദ്യ റിപ്പോർട്ട്. ദിവസേന 200 അല്ലെങ്കിൽ 300 mg വീതം, ഏതാനും ദിവസങ്ങൾ മുതൽ ഒരു വർഷത്തിലേറെ വരെയുള്ള കാലയളവുകളിലാണ് ഇത് നൽകിയത്. ഇവരിൽ 19 പേർക്ക് ബൈപോളാർ (മാനിക്-ഡിപ്രസീവ്) രോഗമുണ്ടായിരുന്നു. ആ 19 പേരിൽ 14 പേർക്ക് വ്യക്തമായ മെച്ചമുണ്ടായതായി വിലയിരുത്തി; പ്രതികരണ അനുപാതം 74 ശതമാനമായിരുന്നു. ബൈപോളാർ രോഗനിർണയം ഉറപ്പില്ലാത്തതായി കണക്കാക്കിയ മൂന്ന് രോഗികൾ പ്രതികരിച്ചില്ല.
ഇതിനെ ഫലപ്രാപ്തിയുടെ തെളിവായി കാണാതെ, ഗവേഷണാനുമാനങ്ങൾ രൂപപ്പെടുത്താനുള്ള വിവരമായി കാണണം. റാൻഡമൈസേഷനോ ബ്ലൈൻഡിംഗോ മാനദണ്ഡപ്പെടുത്തിയ സ്കെയിലോ ഉണ്ടായിരുന്നില്ല. നിലവിൽ ഉപയോഗിച്ചിരുന്ന മരുന്നുകളെക്കുറിച്ചുള്ള വിവരങ്ങളും അപൂർണമായിരുന്നു. ചികിത്സയോട് പ്രതികരിക്കാത്ത രോഗികളിലെ തുറന്ന പരമ്പരയിൽ നിന്നുള്ള 74 ശതമാനം എന്ന കണക്ക് മരുന്നിന്റെ പ്രവർത്തനത്തെ മാത്രമല്ല, നിരീക്ഷകന്റെ വിലയിരുത്തലിനെയും രോഗികളുടെ തിരഞ്ഞെടുപ്പിനെയും അത്രതന്നെ പ്രതിഫലിപ്പിക്കുന്നു.
നെയ്‌ലറും സഹപ്രവർത്തകരും, 1986: ലിഥിയത്തോടൊപ്പം രണ്ട് വർഷത്തെ ക്രോസ്ഓവർ പ്രതിരോധചികിത്സ
ആദ്യകാല പഠനങ്ങളിൽ ഏറ്റവും വിപുലമായ ലക്ഷ്യമുണ്ടായിരുന്നത് ഇതിനായിരുന്നു: ബൈപോളാർ രോഗമുള്ള 31 രോഗികളിൽ രണ്ട് വർഷം നീണ്ട ഡബിൾ-ബ്ലൈൻഡ് റാൻഡമൈസ്ഡ് ക്രോസ്ഓവർ പരീക്ഷണം. ഓരോ പങ്കാളിക്കും ഒരു വർഷം ദിവസേന 300 mg വീതവും മറ്റൊരു വർഷം ദിവസേന 15 mg വീതവും ക്രമം യാദൃച്ഛികമായി നിശ്ചയിച്ച് നൽകാനായിരുന്നു പദ്ധതി. താരതമ്യത്തിനായി 15 mg ഡോസ് ഉപയോഗിച്ചു. മൂത്രത്തിന്റെ നിറം മാറുന്നതിനാൽ യഥാർഥത്തിൽ നിർജീവമായ പ്ലാസീബോ ഉപയോഗിച്ച് ബ്ലൈൻഡിംഗ് സാധ്യമല്ലെന്നതായിരുന്നു ഈ തിരഞ്ഞെടുപ്പിന്റെ പ്രധാന കാരണം. നിർണായകമായി, എല്ലാ പങ്കാളികളും പഠനത്തിലുടനീളം ലിഥിയം തുടർന്നു. അതിനാൽ തുടക്കംമുതൽ തന്നെ ഇത് അനുബന്ധ പ്രതിരോധചികിത്സയായിരുന്നു.
31 പേരിൽ 17 പേർ രണ്ട് വർഷവും പൂർത്തിയാക്കി. പൂർത്തിയാക്കിയവരിൽ, 15 mg നൽകിയ വർഷത്തേക്കാൾ 300 mg നൽകിയ വർഷത്തിൽ വിഷാദലക്ഷണങ്ങളുടെ തീവ്രത ഗണ്യമായി കുറവായിരുന്നു. എന്നാൽ മാനിയ ലക്ഷണങ്ങളുടെ തീവ്രതയിൽ ഡോസുകൾ തമ്മിൽ വ്യത്യാസമുണ്ടായിരുന്നില്ല. പരീക്ഷണത്തിന് മുമ്പുള്ളതിനെക്കാൾ പരീക്ഷണകാലത്ത് ആശുപത്രിയിൽ പ്രവേശിപ്പിക്കപ്പെടുന്ന നിരക്ക് കുറഞ്ഞതായി റിപ്പോർട്ട് ചെയ്തു. എന്നാൽ 15 mg നൽകിയ കാലയളവുകളിലും ഇത് ബാധകമായിരുന്നുവെന്ന് ആൽഡയുടെ പിന്നീടുള്ള അവലോകനം ചൂണ്ടിക്കാണിക്കുന്നു; ഇത് ഫലങ്ങളുടെ വ്യാഖ്യാനം സങ്കീർണമാക്കുന്നു. ചെറിയ സാമ്പിൾ, 45 ശതമാനം പേർ പഠനത്തിൽനിന്ന് വിട്ടുപോയത്, ലളിതമായ റേറ്റിംഗ് സ്കെയിലുകൾ, സംശയാസ്പദമായ ബ്ലൈൻഡിംഗ്, 15 mg മരുന്നുശാസ്ത്രപരമായി നിർജീവമാണോ എന്ന അനിശ്ചിതത്വം എന്നിവ ഗവേഷകർ തന്നെ പരിമിതികളായി ചൂണ്ടിക്കാട്ടി. താഴെ വിവരിക്കുന്നതുപോലെ, അവസാനത്തെ ആശങ്ക ദീർഘദർശിയായിരുന്നെന്ന് തെളിഞ്ഞു.
നെയ്‌ലറുടെ കുറഞ്ഞ ഡോസ് വിഷാദപഠനം: “പ്ലാസീബോ” സജീവമായിരുന്നിരിക്കാമെന്നതിന്റെ കാരണം
പിന്നീട് നടത്തിയ മൂന്ന് ആഴ്ചത്തെ ഡബിൾ-ബ്ലൈൻഡ് താരതമ്യത്തിൽ, ഗുരുതരമായ വിഷാദരോഗമുള്ള 35 രോഗികളിൽ ദിവസേന 15 mg എന്ന ഡോസ് നിർജീവ പ്ലാസീബോയുമായി താരതമ്യം ചെയ്തു. മെത്തിലീൻ ബ്ലൂ ഗണ്യമായി മെച്ചപ്പെട്ട ഫലം നൽകി. ഇത് ബൈപോളാർ പരീക്ഷണമല്ല, പ്രധാനമായും യൂണിപോളാർ വിഷാദമുള്ളവരുടെ കൂട്ടമായിരുന്നു. അതിനാൽ ഇത് ബൈപോളാർ തെളിവുകളിലല്ല, വിഷാദത്തെക്കുറിച്ചുള്ള പൊതുവായ തെളിവുകളിൽ ഉൾപ്പെടുത്തേണ്ടതാണ്. ബൈപോളാർ സംബന്ധിച്ച വിവരങ്ങൾ തേടുന്ന വായനക്കാർക്ക് ഇതിന്റെ പ്രാധാന്യം പഠനരീതിയിലാണ്: രണ്ട് ക്രോസ്ഓവർ പരീക്ഷണങ്ങളിലും താരതമ്യത്തിനായി ഉപയോഗിച്ച 15 mg ഡോസ് തന്നെ നിർജീവ പ്ലാസീബോയേക്കാൾ മെച്ചപ്പെട്ട ഫലം നൽകിയിരുന്നു. അതിനാൽ 15 mg-നോട് താരതമ്യം ചെയ്ത് അളക്കുന്ന ചികിത്സാവ്യത്യാസം, ഒന്നും നൽകാതിരിക്കുന്നതുമായുള്ള പൂർണ വ്യത്യാസത്തെക്കാൾ കുറവായി കാണിക്കാനാണ് സാധ്യത. അതേസമയം, മുൻകാല പരീക്ഷണങ്ങളിൽ ഒന്നിലും യഥാർഥ പ്ലാസീബോ വിഭാഗം ഉണ്ടായിരുന്നില്ലെന്നും ഇത് അർഥമാക്കുന്നു.
ആൽഡയും സഹപ്രവർത്തകരും, 2017: ആധുനിക അനുബന്ധ ക്രോസ്ഓവർ പരീക്ഷണം
ഇതുവരെയുള്ള ഏറ്റവും കർശനമായ പഠനത്തിൽ, ബൈപോളാർ I അല്ലെങ്കിൽ II ഡിസോർഡറും ശേഷിക്കുന്ന ലക്ഷണങ്ങളുമുള്ള 37 മുതിർന്നവരെ ദിവസേന 195 mg മെത്തിലീൻ ബ്ലൂ അല്ലെങ്കിൽ ദിവസേന 15 mg എന്നിങ്ങനെ റാൻഡമൈസ് ചെയ്തു. ക്രോസ്ഓവർ രീതിയിൽ ഓരോ ഡോസും 13 ആഴ്ച വീതം നൽകി. ഇത് വ്യക്തമായും അനുബന്ധ ചികിത്സയായിരുന്നു: എല്ലാ പങ്കാളികളും കുറഞ്ഞത് മൂന്ന് മാസമായി ലാമോട്രിജീൻ ഉപയോഗിച്ച് സ്ഥിരനിലയിലായിരുന്നു, അത് തുടരുകയും ചെയ്തു. സ്ഥിരമായ ഡോസുകളിൽ ലിഥിയം, ഡൈവാൽപ്രൊഎക്സ്, ആന്റിസൈക്കോട്ടിക്കുകൾ, ആന്റിഡിപ്രസന്റുകൾ എന്നിവയും അനുവദിച്ചു. ഈ പരീക്ഷണം PubMed 27284082-ൽ പട്ടികപ്പെടുത്തിയിട്ടുണ്ട്. തുടക്കത്തിലെ ലക്ഷണങ്ങൾ ലഘുവോ മിതമായതോ ആയിരുന്നു; ശരാശരി ഹാമിൽട്ടൺ വിഷാദ സ്കോർ ഏകദേശം 7.6-ഉം മോണ്ട്ഗോമറി-ആസ്ബർഗ് സ്കോർ ഏകദേശം 12.7-ഉം ആയിരുന്നു.
വിഷാദവും ഉത്കണ്ഠയും അളക്കുന്ന സൂചകങ്ങളിൽ ഫലങ്ങൾ 195 mg-ന് അനുകൂലമായിരുന്നു. പഠനം പൂർത്തിയാക്കിയവരിൽ, പ്രഭാവത്തിന്റെ വലുപ്പം ഹാമിൽട്ടൺ വിഷാദ സ്കെയിലിൽ ഏകദേശം 0.71, മോണ്ട്ഗോമറി-ആസ്ബർഗ് സ്കെയിലിൽ 0.80, ഹാമിൽട്ടൺ ഉത്കണ്ഠ സ്കെയിലിൽ 0.79 എന്നിങ്ങനെയായിരുന്നു. ഓരോന്നും സ്ഥിതിവിവരശാസ്ത്രപരമായി പ്രാധാന്യമുള്ളതായിരുന്നു. അവസാനമായി രേഖപ്പെടുത്തിയ നിരീക്ഷണം തുടർന്നുള്ള വിലയിരുത്തലുകളിലും ഉപയോഗിക്കുന്ന വിശകലനരീതി എല്ലാ 37 രോഗികളിലും പ്രയോഗിച്ചപ്പോഴും സമാനമായ, പ്രാധാന്യമുള്ള ഫലങ്ങൾ ലഭിച്ചു. മാനിയ സ്കോറുകൾ താഴ്ന്നതും സ്ഥിരവുമായിത്തന്നെ തുടർന്നു; ചികിത്സയുടെ പ്രഭാവമൊന്നും ഉണ്ടായില്ല. ബൗദ്ധിക പരിശോധനകളുടെ കൂട്ടത്തിൽ വാക്കുകളുമായി ബന്ധപ്പെട്ട ഓർമ, നിർവാഹക പ്രവർത്തനം, ശ്രദ്ധ എന്നിവയുടെ അളവുകളിൽ ഗണ്യമായ ഗുണം കണ്ടില്ല. ബൈപോളാർ ലക്ഷണങ്ങൾ വഷളായത്, ഉത്കണ്ഠ, ശരീരത്തിൽ ദ്രാവകം കെട്ടിനിൽക്കൽ, സമ്മതം പിൻവലിക്കൽ തുടങ്ങിയ കാരണങ്ങളാൽ പത്ത് പങ്കാളികൾ പഠനം വിട്ടുപോയി. താൽക്കാലികമായ മൂത്രമൊഴിക്കുമ്പോഴുള്ള എരിച്ചിൽ, ദഹനവ്യവസ്ഥയിലെ അസ്വസ്ഥത, തലവേദന എന്നിവയായിരുന്നു പ്രധാന പ്രതികൂല ഫലങ്ങൾ.
ക്ലിനിക്കൽ പരീക്ഷണങ്ങളുടെ പട്ടിക: യഥാർഥത്തിൽ പരിശോധിച്ചത് എന്ത്
| പഠനം | രൂപകൽപ്പനയും n-ഉം | മെത്തിലീൻ ബ്ലൂ ഡോസ് | ഒപ്പം നൽകിയ ചികിത്സ | ഫലസൂചകങ്ങൾ | പ്രധാന ഫലം | പരിമിതികൾ |
|---|---|---|---|---|---|---|
| നർസാപുറും നെയ്‌ലറും, തുറന്ന പരമ്പര | നിയന്ത്രണമില്ലാത്ത കേസ് പരമ്പര, ആകെ 24 (19 ബൈപോളാർ) | ദിവസേന 200 മുതൽ 300 mg വരെ, 3 ദിവസം മുതൽ 19 മാസം വരെ | ചികിത്സയോട് പ്രതികരിക്കാത്ത രോഗികൾ; നിലവിലുള്ള മരുന്നുക്രമങ്ങൾ അപൂർണമായി റിപ്പോർട്ട് ചെയ്തു | മെച്ചത്തെക്കുറിച്ചുള്ള ചികിത്സകന്റെ വിലയിരുത്തൽ | 19 ബൈപോളാർ രോഗികളിൽ 14 പേർ മെച്ചപ്പെട്ടതായി വിലയിരുത്തി | നിയന്ത്രണ വിഭാഗമില്ല, ബ്ലൈൻഡിംഗില്ല, വ്യക്തിനിഷ്ഠമായ ഫലസൂചകം, മരുന്ന് ഉപയോഗിച്ച അളവും കാലയളവും ഏകീകൃതമല്ല |
| നെയ്‌ലറും സഹപ്രവർത്തകരും, 1986 | 2 വർഷത്തെ ഡബിൾ-ബ്ലൈൻഡ് ക്രോസ്ഓവർ, 31 പേർ ചേർന്നു, 17 പേർ പൂർത്തിയാക്കി | 300 mg-നെ 15 mg-നോട് താരതമ്യം ചെയ്തു, ഓരോന്നും ഒരു വർഷം | എല്ലാ പങ്കാളികളിലും ലിഥിയം തുടർന്നു | വിഷാദ-മാനിയ ലക്ഷണങ്ങളുടെ റേറ്റിംഗുകൾ, ആശുപത്രി പ്രവേശനങ്ങൾ | 300 mg-ൽ വിഷാദത്തിന്റെ തീവ്രത കുറവ്; മാനിയയിൽ വ്യത്യാസമില്ല | 45 ശതമാനം പേർ വിട്ടുപോയി, ലളിതമായ സ്കെയിലുകൾ, ബ്ലൈൻഡിംഗ് ദുർബലമായി, 15 mg സജീവമായിരിക്കാം |
| നെയ്‌ലറുടെ കുറഞ്ഞ ഡോസ് പഠനം | നിർജീവ പ്ലാസീബോയുമായി താരതമ്യം ചെയ്ത 3 ആഴ്ചത്തെ ഡബിൾ-ബ്ലൈൻഡ് RCT, n=35, ഗുരുതര വിഷാദം | ദിവസേന 15 mg | നിലവിലുള്ള മരുന്നുകൾ വേണ്ടത്ര റിപ്പോർട്ട് ചെയ്തില്ല | വിഷാദത്തിന്റെ തീവ്രത | 15 mg പ്ലാസീബോയേക്കാൾ മെച്ചം | ബൈപോളാർ രോഗികളുടെ കൂട്ടമല്ല; സൂചികപ്പെടുത്തിയ സംഗ്രഹത്തിൽ പ്രഭാവത്തിന്റെ വലുപ്പം സംഖ്യയായി നൽകിയിട്ടില്ല |
| ആൽഡയും സഹപ്രവർത്തകരും, 2017 | 13 ആഴ്ചത്തെ ഡബിൾ-ബ്ലൈൻഡ് ക്രോസ്ഓവർ, 37 പേർ റാൻഡമൈസ് ചെയ്യപ്പെട്ടു, 27 പേർ പൂർത്തിയാക്കി | 195 mg-നെ 15 mg-നോട് താരതമ്യം ചെയ്തു | എല്ലാവർക്കും ലാമോട്രിജീൻ; ഡോസുകൾ സ്ഥിരമാണെങ്കിൽ ലിഥിയം, ഡൈവാൽപ്രൊഎക്സ്, ആന്റിസൈക്കോട്ടിക്കുകൾ, ആന്റിഡിപ്രസന്റുകൾ അനുവദിച്ചു | MADRS, HAM-D, HAM-A, YMRS, CGI-BP, ബൗദ്ധിക പ്രവർത്തനം | 195 mg-ൽ വിഷാദത്തിലും ഉത്കണ്ഠയിലും ഗണ്യമായ മെച്ചം; മാനിയയിലോ ബൗദ്ധിക പ്രവർത്തനത്തിലോ പ്രഭാവമില്ല | ചെറിയ സാമ്പിൾ, ശേഷിക്കുന്ന ലക്ഷണങ്ങൾ (തീവ്രഘട്ടത്തിലേതല്ല), ഒന്നിലധികം മരുന്നുകളുടെ ഉപയോഗം, മുൻ ചികിത്സാഘട്ടത്തിന്റെ പ്രഭാവം തുടർന്നേക്കാം, 15 mg സജീവമായിരിക്കാം |
| നെയ്‌ലറുടെ മാനിയ പരീക്ഷണം | ഡബിൾ-ബ്ലൈൻഡ് മാനിയ പഠനം, n=18 | സൂചികപ്പെടുത്തിയ റിപ്പോർട്ടിൽനിന്ന് വിശദാംശങ്ങൾ സ്ഥിരീകരിക്കാനാവില്ല | ലഭ്യമായ റിപ്പോർട്ടിൽനിന്ന് കണ്ടെത്താനാവില്ല | മാനിയ ലക്ഷണങ്ങൾ | മാനിയ കുറയ്ക്കുന്ന ഗുണം തെളിയിച്ചില്ല | രണ്ട് പേജുള്ള റിപ്പോർട്ട്, സൂചികപ്പെടുത്തിയ സംഗ്രഹമില്ല, ഡോസും സ്കെയിലും സ്ഥിരീകരിക്കാനാവില്ല |
കണ്ടെത്തലുകളുടെ പൊതുരീതി സത്യസന്ധമായി വായിക്കുമ്പോൾ
പരിമിതികൾ പരിഗണിച്ചാലും മൂന്ന് നിരീക്ഷണങ്ങൾ നിലനിൽക്കുന്നു. ഒന്നാമതായി, പ്രഭാവത്തിന്റെ ദിശ സ്ഥിരമാണ്: നിയന്ത്രിതമായ രണ്ട് ബൈപോളാർ പഠനങ്ങളിലും ഉയർന്ന ഡോസിൽ വിഷാദലക്ഷണങ്ങളും ശേഷിക്കുന്ന ലക്ഷണങ്ങളും മെച്ചപ്പെട്ടു. ആധുനിക പരീക്ഷണത്തിൽ പ്രഭാവത്തിന്റെ വലുപ്പം മിതമായിരുന്നു. രണ്ടാമതായി, ഈ ഗവേഷണസാഹിത്യത്തിൽ ഒന്നും മാനിയ കുറയ്ക്കുമെന്ന അവകാശവാദത്തെ പിന്തുണയ്ക്കുന്നില്ല. മാനിയയെ പ്രത്യേകമായി പരിശോധിച്ച പരീക്ഷണത്തിൽ ഗുണം കണ്ടില്ല; ക്രോസ്ഓവർ പഠനങ്ങളിൽ മാനിയയിൽ വ്യത്യാസവും കണ്ടില്ല. ഇത് മാനിയയ്‌ക്കെതിരായ ഫലപ്രാപ്തിയുടെ അഭാവമാണ്, രോഗത്തിന്റെ രണ്ട് ധ്രുവങ്ങളിലും മാനസികാവസ്ഥ സ്ഥിരപ്പെടുത്തുന്നതിന്റെ തെളിവല്ല. മൂന്നാമതായി, ചികിത്സയ്ക്കിടെ മാനിയ ഉണ്ടാകുന്നതിന്റെ സൂചന കണ്ടില്ല. എന്നാൽ ഈ പ്രസ്താവനയ്ക്ക് വലിയ ബലമില്ല. തുടക്കത്തിലെ മാനിയ സ്കോറുകൾ പൂജ്യത്തിനടുത്തായിരുന്നു; മരുന്ന് ലഭിച്ച സാമ്പിളുകളിൽ ഏതാനും ഡസൻ പേരേ ഉണ്ടായിരുന്നുള്ളൂ. അതിനാൽ ക്ലിനിക്കൽ പ്രസക്തിയുള്ള തോതിലുള്ള മാനിയയിലേക്കുള്ള മാറ്റത്തിന്റെ അപകടസാധ്യത ഈ പഠനങ്ങൾക്ക് കണ്ടെത്താനാകുമായിരുന്നില്ല. മാറ്റത്തിന്റെ സൂചന നിരീക്ഷിച്ചില്ല എന്നതാണ് ശരിയായ പ്രയോഗം; മാറ്റത്തിനുള്ള അപകടസാധ്യത ഇല്ലെന്ന് തെളിയിച്ചു എന്നല്ല.
മൊത്തം തെളിവുകളെയും ബാധിക്കുന്നതിനാൽ രണ്ട് പഠനരീതിസംബന്ധിയായ പ്രശ്നങ്ങൾക്ക് ഊന്നൽ നൽകണം. എല്ലാ ക്രോസ്ഓവർ പഠനങ്ങളിലും ബ്ലൈൻഡിംഗ് രൂപകൽപ്പനയുടെ സ്വഭാവംകൊണ്ടുതന്നെ ദുർബലമായിരുന്നു. മെത്തിലീൻ ബ്ലൂ മൂത്രത്തിന്റെ നിറം മാറ്റുന്നു; പ്രവർത്തനരഹിതമാണെന്ന് കരുതിക്കൊണ്ട് ആ പ്രഭാവം അനുകരിക്കാനാണ് കുറഞ്ഞ ഡോസ് താരതമ്യത്തിനായി തിരഞ്ഞെടുത്തത്. ആ അനുമാനം തെറ്റുകയും ചെയ്തു: വിഷാദത്തിൽ കുറഞ്ഞ ഡോസ് നിർജീവ പ്ലാസീബോയേക്കാൾ മെച്ചപ്പെട്ട ഫലം നൽകി. അതായത് നിർണായക താരതമ്യങ്ങൾ മരുന്നും പ്ലാസീബോയും തമ്മിലുള്ള പരീക്ഷണങ്ങളല്ല, സജീവമായിരിക്കാവുന്ന രണ്ട് മരുന്നുക്രമങ്ങൾ തമ്മിലുള്ള ഡോസ് താരതമ്യങ്ങളായിരുന്നു. ഇങ്ങനെ അളക്കുന്ന പ്രഭാവത്തിന്റെ വലുപ്പം വ്യാഖ്യാനിക്കാൻ ബുദ്ധിമുട്ടാണ്; സാധാരണ പ്ലാസീബോ-നിയന്ത്രിത ആന്റിഡിപ്രസന്റ് പരീക്ഷണങ്ങളുമായി അവ സംയോജിപ്പിക്കാനുമാവില്ല.
ഇവിടെ പരിധി പാലിക്കേണ്ടത് പ്രധാനമാണ്. ഇവ ബൈപോളാർ രോഗവുമായി ബന്ധപ്പെട്ട ഫലസൂചകങ്ങളുള്ള ബൈപോളാർ പരീക്ഷണങ്ങളാണ്; മറ്റു ജനവിഭാഗങ്ങളിൽനിന്നുള്ള തെളിവുകളുമായി ഇവ കലർത്തരുത്. സമീപ വിഷയങ്ങളിലെ ഗവേഷണത്തിൽ താൽപര്യമുള്ള വായനക്കാർ ഉത്കണ്ഠയെക്കുറിച്ചുള്ള കണ്ടെത്തലുകൾ, ബൗദ്ധിക പ്രവർത്തനത്തെക്കുറിച്ചുള്ള ഗവേഷണം, സുരക്ഷയും മരുന്നുകളുടെ പരസ്പരപ്രവർത്തനവും സംബന്ധിച്ച വിവരങ്ങൾ എന്നിവ പ്രത്യേകം പരിശോധിക്കണം. കാരണം ഓരോന്നിലും വ്യത്യസ്ത പഠനരൂപകൽപ്പനകളും അപകടസാധ്യതാ പരിഗണനകളുമാണുള്ളത്.
ബൈപോളാർ രോഗത്തിലെ ഒന്നിലധികം മരുന്നുകളുടെ ഉപയോഗം: സുരക്ഷയുടെ പശ്ചാത്തലം
സെറോട്ടോണിൻ പ്രവർത്തനത്തെ ബാധിക്കുന്ന മരുന്നുകൾ സാധാരണയായി നിർദേശിക്കപ്പെടുന്ന ബൈപോളാർ രോഗികൾക്ക് രണ്ട് മുന്നറിയിപ്പുകൾ നേരിട്ട് പ്രസക്തമാണ്. മെത്തിലീൻ ബ്ലൂയും അതിന്റെ ഉപാപചയ ഉൽപ്പന്നമായ azure B-യും ശക്തമായ, തിരികെ മാറാവുന്ന MAO-A ഇൻഹിബിറ്ററുകളാണ്. SSRIs, SNRIs, സെറോട്ടോണിൻ പ്രവർത്തനത്തെ ബാധിക്കുന്ന മറ്റു മരുന്നുകൾ എന്നിവയ്‌ക്കൊപ്പം നൽകുന്നത് സെറോട്ടോണിൻ സിൻഡ്രോമിന് കാരണമാകാം. പ്രസിദ്ധീകരിച്ച വിഷബാധാ കേസുകളിൽ ഏതാണ്ടെല്ലാം ശിരാവഴി നൽകിയ മെത്തിലീൻ ബ്ലൂവുമായി ബന്ധപ്പെട്ടവയായിരുന്നു. ആധുനിക ബൈപോളാർ പരീക്ഷണത്തിൽ 37 പങ്കാളികളിൽ 20 പേർക്ക് ആന്റിഡിപ്രസന്റുകൾ അനുവദിച്ചിട്ടും സെറോട്ടോണിനുമായി ബന്ധപ്പെട്ട പ്രതികൂല സംഭവം ഉണ്ടായില്ല. എന്നാൽ ആ പരിമിതമായ അനുഭവം മരുന്നുകളുടെ പരസ്പരപ്രവർത്തനത്തെക്കുറിച്ചുള്ള മുന്നറിയിപ്പിനെ അസാധുവാക്കുന്നില്ല. ശിരാവഴി നൽകുന്ന ഉൽപ്പന്നത്തിന്റെ നിലവിലെ ലേബലിൽ ഈ വിഷയത്തിൽ പ്രത്യേകം ചട്ടക്കൂടിലാക്കിയ മുന്നറിയിപ്പുണ്ട്. ഇതിൽനിന്ന് വേറിട്ട്, ഗ്ലൂക്കോസ്-6-ഫോസ്ഫേറ്റ് ഡീഹൈഡ്രജനേസ് കുറവ് ഈ മരുന്ന് ഉപയോഗിക്കരുതാത്ത അവസ്ഥയാണ്; കാരണം മെത്തിലീൻ ബ്ലൂ ഹീമോളിസിസിന് കാരണമാകാം. ആധുനിക പരീക്ഷണത്തിൽ അത്തരം രോഗികളെ ഒഴിവാക്കിയിരുന്നു. ഈ മരുന്നുകൾ സംയോജിപ്പിക്കുന്നവർക്ക് ചികിത്സകന്റെ മേൽനോട്ടം ആവശ്യമാണ്. ഇത് ദോഷരഹിതമായ ഒരു സപ്ലിമെന്റ് പരസ്പരപ്രവർത്തനമല്ല; യഥാർഥ അപകടങ്ങളുള്ള മരുന്നുശാസ്ത്രമാണ്.
ഈ ചോദ്യത്തിൽ നാം എവിടെ എത്തിനിൽക്കുന്നു
ബൈപോളാർ ഡിസോർഡറിലെ മെത്തിലീൻ ബ്ലൂയെക്കുറിച്ചുള്ള ഗവേഷണം ചെറുതും പഴയതും സാധ്യതകൾ സൂചിപ്പിക്കുന്നതുമായ ഒരു സാഹിത്യസമാഹാരവും, നിലവാരമുള്ള ഒരു ആധുനിക പ്രാരംഭ പഠനവും ചേർന്നതാണ്. സത്യസന്ധമായ ചുരുക്കം ഇതാണ്: ദിവസേന ഏകദേശം 195 മുതൽ 300 mg വരെ മെത്തിലീൻ ബ്ലൂ അനുബന്ധമായി നൽകിയപ്പോൾ ചെറിയ സാമ്പിളുകളിൽ വിഷാദലക്ഷണങ്ങളും ശേഷിക്കുന്ന ലക്ഷണങ്ങളും ആവർത്തിച്ച് കുറഞ്ഞു. ഒരു തവണ ഉത്കണ്ഠയിൽ മെച്ചത്തിന്റെ സൂചന കണ്ടു; ബൗദ്ധിക ഗുണമോ മാനിയ കുറയ്ക്കുന്ന പ്രഭാവമോ കണ്ടില്ല. ഈ സാമ്പിൾ വലുപ്പങ്ങൾക്ക് കണ്ടെത്താനാകുന്ന മാനിയയിലേക്കുള്ള മാറ്റത്തിന്റെ സൂചനയും കണ്ടില്ല. യഥാർഥ പ്ലാസീബോ നിയന്ത്രണം, തീവ്രഘട്ടത്തിലുള്ള ബൈപോളാർ വിഷാദമുള്ള രോഗികൾ, മുൻകൂട്ടി നിശ്ചയിച്ച മാനിയയിലേക്കുള്ള മാറ്റത്തിന്റെ നിരീക്ഷണം, മതിയായ ബ്ലൈൻഡിംഗ് നടപടികൾ എന്നിവ ഉൾക്കൊള്ളുന്ന വലിയ പരീക്ഷണങ്ങൾ നടന്നിട്ടില്ല. അവ നടക്കുന്നതുവരെ, ഈ സാഹചര്യത്തിൽ മെത്തിലീൻ ബ്ലൂ ഗവേഷണവിധേയമായ ഒരു അനുബന്ധ ചികിത്സയായി തുടരുന്നു. കൂടുതൽ പഠിക്കാൻ തക്ക താൽപര്യമുണർത്തുന്നുണ്ടെങ്കിലും, നിഗമനങ്ങളെ പിന്തുണയ്ക്കാൻ തെളിവുകൾ തീരെ അപര്യാപ്തമാണ്.