Метиленско сино и маларија: историска употреба и современи испитувања

Во 1891 година, двајца пациенти со маларија биле лекувани со сина боја за текстил. Паул Гутман и Паул Ерлих забележале дека метиленското сино селективно ги обојува паразитите што предизвикуваат маларија и претпоставиле дека боја доволно селективна за да го открие паразитот можеби е доволно селективна и за да му наштети. Двајцата пациенти закрепнале. Со тој експеримент, метиленското сино станало првиот синтетички антималарик, децении пред да постои хлорокинот.

Потоа, во поголемиот дел од дваесеттиот век, бојата ја губела својата улога. Ја потиснале синтетички лекови што подобро се поднесувале, а до современата ера опстанала главно како лабораториски реагенс, дијагностичка боја и лек за итни состојби кај друго нарушување на крвта. Затоа, нејзиното враќање во истражувањата за маларија во Буркина Фасо и Мали не било поттикнато од носталгија. Истражувачите имале конкретна хипотеза: истите редокс-својства што ѝ овозможуваат на бојата да обојува можеби ги попречуваат сопствените редокс-одбранбени механизми на паразитот, а нејзиното дејство врз стадиумот на паразитот што овозможува пренос можеби постигнува нешто што стандардните лекови го прават недоволно добро. За да се испита таа хипотеза, секојпат требало да се наведат комбинацијата, видот и крајниот показател, бидејќи промената на кој било од нив го менува заклучокот.

Поширокото разграничување меѓу одобрените лекови и употребите што се истражуваат е прикажано во метиленското сино во медицината. Маларијата е на страната на употребите што се истражуваат: метиленското сино е биолошки активно и испитувано во комбинации, но не е стандарден третман според упатствата.

Зошто дејствувала бојата на Ерлих и зошто била напуштена

Раните записи се пример за тоа како треба да се читаат доказите од пред современата ера. Во преглед од 1904 година на 425 пријавени случаи бил проценет одговор на лекувањето кај приближно 85 проценти, но тие случаи потекнуваат од време пред рандомизацијата, стандардизираните крајни показатели, потврдувањето на видот и следењето на резистенцијата. Тие покажуваат дека соединението имало антималарична активност вредна за понатамошно истражување, а не стапка на излекување споредлива со современо испитување.

Напуштањето било одраз на практични проблеми, а не побивање на дејството. Метиленското сино ја обојува урината сино или зелено, ги обојува ткивата и предизвикува гастроинтестинални и уринарни тегоби, вклучително повраќање и болно мокрење, при дозите што тогаш се користеле. Поновите лекови ги отстранувале паразитите без да го обојуваат пациентот. Историскиот преглед што го следи развојот од метиленско сино до хлорокин ја раскажува приказната за таа замена, додека прегледот на фенотиазиниумските антималарици ги собира предложените механизми што го одржувале интересот на истражувачите откако клиничката употреба се намалила.

Од аспект на механизмот, бојата најдобро се опишува како редокс-активна, а не како средство со една единствена цел. Во епрувета ја инхибира глутатион-редуктазата на паразитот и истовремено циклично пренесува електрони на начини што го трошат редукцискиот капацитет потребен на паразитот и создаваат оксидативен стрес; предложено е и попречување на детоксикацијата на хемот. Останува неизвесно кој од овие механизми преовладува во организмот на пациентот. Важната последица не е точната молекуларна цел, туку специфичноста за стадиумот: метиленското сино е необично активно против гаметоцитите, половиот стадиум што комарецот мора да го внесе при хранење за преносот да продолжи. Стандардните комбинации со артемисинин ги отстрануваат бесполовите паразити што го разболуваат пациентот, но можат да остават зрели гаметоцити. Лек што го скратува носителството на гаметоцити или ги прави гаметоцитите неинфективни дејствува врз самиот пренос.

Што испитувале современите испитувања

Секој современ резултат подолу се однесува на комбинација. Дозата, придружниот лек, видот и крајниот показател се составен дел од наодот.

Во овие студии се повторуваат два обрасци. Прво, бојата навистина е активна против Plasmodium falciparum, но сама ги отстранува паразитите премногу бавно и овозможува повторно разгорување на инфекцијата; една мала студија кај возрасни заклучила дека треба да се комбинира со придружен лек со брзо дејство. Второ, нејзината најдоследно потврдена дополнителна вредност во однос на правилно избрана современа комбинација се гледа во крајните показатели за гаметоцити и пренос, а не во големо подобрување на вообичаената стапка на излекување. Студијата со директно хранење преку мембрана во Мали најјасно го поткрепува второто тврдење, бидејќи веројатноста за инфекција кај комарците што се хранеле со крвта на учесниците драстично се намалила.

Ограничувањата според видот се исто толку важни колку и оние според комбинацијата. Практично сите убедливи современи клинички докази се однесуваат на маларија предизвикана од falciparum. За маларија предизвикана од vivax, клиничките записи се состојат од историски набљудувања, дополнети со современи испитувања во епрувета и со хранење комарци, вклучително чувствителност на ниски наномоларни концентрации на бојата кај изолати од Тајланд и Мјанмар и силно блокирање на преносот во студија со хранење од 2024 година. Ништо од тоа не докажува клиничко излекување на крвните стадиуми на vivax, ниту се однесува на хипнозоитите во црниот дроб што предизвикуваат релапс на vivax, за кои се потребни посебни одлуки за лекување според видот. Генерализирањето на резултат за пренос на falciparum во тврдење за сите паразити ја повторува најстарата грешка во оваа литература. Библиотеката на истражувања ги чува наодите од испитувањата кај луѓе и од експерименталните истражувања во одделни колони токму поради оваа причина.

Безбедноста е поврзана со режимот

Три ризици треба експлицитно да се разгледаат бидејќи одредуваат кој не смее да експериментира.

Недостатокот на глукоза-6-фосфат дехидрогеназа создава ризик од хемолиза. Здружена анализа на четири педијатриски студии од Буркина Фасо, опфаќајќи 1,005 деца, утврдила нешто поголем пад на хемоглобинот при изложеност на бојата кај учесниците со целосен недостаток, со две хемолитички епизоди кај деца со недостаток или хетерозиготни деца лекувани со бојата. Во информациите за инјекциското метиленско сино во Соединетите Американски Држави, употребата при недостаток на G6PD е контраиндицирана бидејќи може да се појави тешка хемолиза. Оралните режими за маларија се разликуваат од интравенската доза за итни состојби, па информациите за лекот не можат нумерички да се претворат во ограничување на дозата за маларија, но биолошката насока е иста. Скринингот и надзорот се составен дел од секоја сериозна употреба.

Тука мора да се разгледаат и серотонергичните интеракции. Системски применетото метиленско сино ја инхибира моноамин оксидазата и може да предизвика серотонински синдром со селективни инхибитори на повторното преземање на серотонин, инхибитори на повторното преземање на серотонин и норадреналин, инхибитори на моноамин оксидазата и некои опиоиди и лекови против кашлица, при што се пријавени и смртни случаи. Интеракцијата, контраиндикациите и следењето се детално опишани во несакани ефекти, контраиндикации и безбедност.

Подносливоста е помалку забележливата пречка. Сино-зелената урина е очекувана и безопасна, но доволно впечатлива за да ја намалува прифатливоста уште од 1890-тите години. Повраќањето зависи од дозата и формулацијата и довело до прекини на учеството во педијатриски испитувања, достигнувајќи 40 проценти од примателите на бојата наспроти 14 проценти со примаквин во една подоцнежна споредба. Лек што децата го повраќаат е лек чија ефикасност за тие деца постои само на хартија.

Зошто овие докази не го оправдуваат самолекувањето

Тековните упатства за маларија бараат потврда на паразитот и го избираат третманот според видот, тежината на болеста, географските обрасци на резистенција, возраста и телесната тежина, бременоста и статусот на G6PD, при што комбинациите со артемисинин се стандард за заболување предизвикано од falciparum. Ништо во литературата за бојата не го заменува тој алгоритам за одлучување. Монотерапијата е премногу бавна, изборот на придружниот лек го одредува излекувањето, хипнозоитите на vivax бараат посебен третман, статусот на G6PD ја ограничува употребата, а истовременото земање серотонергични лекови создава опасна интеракција. Неправилното лекување може да остави инфекција со falciparum што повторно се разгорува, да пропушти релапс на vivax, да предизвика хемолиза и да создаде слаб селекциски притисок од лекот што ја поттикнува резистенцијата.

Искреното резиме е потесно отколку што би сакале и ентузијастите и оние што ја отфрлаат бојата. Боја од деветнаесеттиот век има вистински фармаколошки својства релевантни во дваесет и првиот век, а нејзиниот најјасен современ придонес е блокирањето на преносот на falciparum кога се додава во соодветна комбинација под надзор во рамките на испитување. Тоа е наод за прекинување на ширењето во испитувани популации, а не упатство за самолекување.