Метиленско сино и биполарно растројство: разгледување на клиничките истражувања

Накратко

Метиленското сино се проучува кај биполарното растројство подолго отколку што повеќето луѓе претпоставуваат, почнувајќи од 1970-тите, кога истражувачите барале алтернативи и дополнувања на литиумот. Вкупната база на докази е мала: една отворена серија случаи, две постари контролирани испитувања и една современа рандомизирана вкрстена студија. Доследниот сигнал во сите нив е подобрување на депресивните и резидуалните симптоми кога метиленското сино било додадено на постојната терапија. Ниту една студија не покажала антиманичен ефект и ниту една не дала јасен сигнал за премин во манија, иако примероците биле премногу мали за да го разрешат прашањето за таков премин. Секој што го проценува ова соединение треба да ги чита овие студии како испитувања на дополнителна терапија, а не како докази за монотерапија, и да ги земе предвид предупредувањата за интеракции пред да извлече какви било практични заклучоци.

Зошто биполарното растројство рано го привлекло вниманието

Образложението никогаш не било дека метиленското сино личи на конвенционален стабилизатор на расположението. Структурно наликува на фенотиазини, а раните истражувачи претпоставувале дека би можело да го редуцира ванадатот во плазмата до помалку активна форма, менувајќи ја активноста на натриум-калиум АТПазата, која се поврзува со цикличните промени на расположението. Како проверка на концептот, Naylor и колегите лекувале двајца пациенти со постојани циклични промени и забележале подолги еутимични периоди, што ги поттикнало сите последователни истражувања. Историскиот преглед на Howland за метиленското сино во психијатријата ја става оваа работа во контекст, следејќи го соединението од прекурсор на фенотиазините до експериментално психотропно средство.

Подоцнежните механистички истражувања го пренасочиле образложението кон митохондријалната функција и редокс-рамнотежата. Митохондријалната дисфункција се поврзува со биполарното растројство преку семејни студии, постмортални наоди за генска експресија и животински модели како глувчето со мутација во POLG1, чиј фенотип сличен на биполарно растројство делумно реагира на литиум. Прегледот на Alda од 2019 за метиленското сино кај невропсихијатриски растројства тврди дека способноста на соединението да пренесува електрони покрај блокираните точки во синџирот на транспорт на електрони, намалувајќи го истекувањето на реактивни кислородни видови, му дава хеуристичка вредност како митохондријален модулатор. Посебен преглед на метиленското сино како кандидат за антидепресив ги додава инхибицијата на MAO-A, блокадата на синтазата на азотен оксид и гванилат циклазата, како и антиинфламаторните ефекти во механистичката слика. Сепак, механизмите се хипотези. Клиничкото прашање е што мереле испитувањата и под кои услови.

Испитувањата, едно по едно

Серијата случаи на Narsapur и Naylor: пациенти отпорни на терапија, отворено лекување

Првиот извештај бил неконтролирана серија од 24 хронично или тешко болни пациенти на кои им било додадено метиленско сино во доза од 200 или 300 mg дневно, во периоди од неколку дена до повеќе од една година. Деветнаесет имале биполарно (манично-депресивно) растројство, а кај 14 од тие 19 било проценето дека има несомнено подобрување, односно уделот на пациенти со одговор бил 74 проценти. Тројца пациенти кај кои биполарната дијагноза се сметала за несигурна не покажале одговор.

Ова треба да се смета за основа за создавање хипотези, а не за податоци за ефикасност. Немало рандомизација, заслепување ниту стандардизирана скала, а податоците за постојната медикаментозна терапија биле нецелосни. Бројката од 74 проценти од отворена серија кај пациенти отпорни на терапија ги одразува процената на набљудувачите и изборот на пациенти исто толку колку и фармакологијата.

Naylor и сор. 1986: двегодишна вкрстена профилакса со литиум

Ова било најамбициозното од раните истражувања: двегодишно, двојно слепо, рандомизирано вкрстено испитување кај 31 пациент со биполарно растројство. Секој учесник требало да прима 300 mg дневно една година и 15 mg дневно другата година, по случаен редослед. Дозата од 15 mg служела како компаратор, избрана главно затоа што промената на бојата на урината го оневозможувала заслепувањето со навистина инертно плацебо. Клучно е што секој учесник продолжил да прима литиум во текот на целото испитување, па уште од почетокот ова било дополнителна профилакса.

Седумнаесет од 31 учесник ги завршиле двете години. Кај оние што го завршиле испитувањето, депресивните симптоми биле значително помалку изразени во годината со 300 mg отколку во годината со 15 mg, додека тежината на маничните симптоми не се разликувала меѓу дозите. Било пријавено дека стапките на хоспитализација биле пониски за време на испитувањето отколку пред него, иако подоцнежниот преглед на Alda забележува дека тоа важело и за периодите со 15 mg, што го усложнува толкувањето. Самите истражувачи ги истакнале слабостите: мал примерок, 45 проценти отпаднати учесници, едноставни скали за оценување, сомнително заслепување и неизвесност дали 15 mg биле фармаколошки инертни. Последната загриженост се покажала оправдана, како што е опишано подолу.

Студијата на Naylor за депресија со ниска доза: зошто „плацебото“ можеби било активно

Во последователна тринеделна, двојно слепа споредба биле испитани 15 mg дневно наспроти инертно плацебо кај 35 пациенти со тешко депресивно растројство, при што метиленското сино се покажало значително подобро. Ова била кохорта со претежно униполарна депресија, а не испитување кај биполарно растројство, па затоа припаѓа во општите докази за депресија, а не во доказите за биполарно растројство. Нејзиното значење за читателите заинтересирани за биполарното растројство е методолошко: дозата од 15 mg, користена како компаратор во двете вкрстени испитувања, самата се покажала подобра од инертно плацебо. Затоа секоја разлика во ефектот на терапијата измерена во однос на 15 mg веројатно ја потценува целосната разлика во споредба со отсуство на терапија, а истовремено значи дека ниту едно од историските испитувања немало вистинска плацебо-група.

Alda и сор. 2017: современото вкрстено испитување на дополнителна терапија

Најригорозната студија досега рандомизирала 37 возрасни со биполарно растројство тип I или II и резидуални симптоми на метиленско сино 195 mg дневно наспроти 15 mg дневно, со секоја доза по 13 недели според вкрстен дизајн. Ова изречно било дополнителна терапија: секој учесник бил стабилен на ламотригин најмалку три месеци и продолжил да го прима, при што биле дозволени литиум, дивалпроекс, антипсихотици и антидепресиви во стабилни дози. Испитувањето е индексирано на PubMed 27284082. Почетните симптоми биле благи до умерени, со просечни резултати на Хамилтоновата скала за депресија околу 7.6 и на скалата Монтгомери-Асберг околу 12.7.

Резултатите од мерењата на депресијата и анксиозноста биле во прилог на 195 mg. Кај учесниците што го завршиле испитувањето, големините на ефектот биле приближно 0.71 на Хамилтоновата скала за депресија, 0.80 на скалата Монтгомери-Асберг и 0.79 на Хамилтоновата скала за анксиозност, секоја статистички значајна. Анализата со пренесување на последното набљудување нанапред кај сите 37 пациенти дала слични значајни резултати. Резултатите за манија останале ниски и стабилни без ефект од терапијата, а батеријата когнитивни тестови не покажала значајна корист во мерките за вербална меморија, извршни функции или внимание. Десет учесници се повлекле поради причини што вклучувале влошување на биполарните симптоми, анксиозност, задржување течности и повлекување на согласноста. Несаканите ефекти главно биле минливо печење при мокрење, гастроинтестинални тегоби и главоболка.

Табела на клиничките испитувања: што навистина било испитано

Искрено толкување на образецот

Три согледувања остануваат валидни и по разгледувањето на ограничувањата. Прво, насоката на ефектот е доследна: депресивните и резидуалните симптоми се подобриле со повисоката доза во двете контролирани студии за биполарно растројство, со умерени големини на ефектот во современото испитување. Второ, ништо во оваа литература не поткрепува тврдење за антиманичен ефект. Испитувањето посветено на манијата било негативно, а вкрстените студии не нашле разлика во манијата, што значи отсуство на антиманична ефикасност, а не доказ за стабилизација на расположението на двата пола. Трето, не се појавил сигнал за манија настаната за време на терапијата, но таа изјава има мала тежина. Почетните резултати за манија биле блиску до нула, а изложените примероци броеле само неколку десетици учесници, па овие студии не можеле да откријат ризик од премин во манија со клинички релевантна големина. Правилната формулација е дека не бил забележан сигнал за премин, а не дека ризикот од премин бил исклучен.

Два методолошки проблема заслужуваат посебно внимание бидејќи ја засегаат целата база на докази. Заслепувањето било структурно нарушено во секоја вкрстена студија, бидејќи метиленското сино ја менува бојата на урината, а компараторот со ниска доза бил избран токму за да го имитира тој ефект, со претпоставка дека е неактивен. Таа претпоставка не се потврдила: ниската доза се покажала подобра од инертно плацебо кај депресија, што значи дека клучните споредби биле споредби на дози меѓу два потенцијално активни режима, а не тестови на лек наспроти плацебо. Големините на ефектот измерени на овој начин тешко се толкуваат и не можат да се здружат со стандардните плацебо-контролирани испитувања на антидепресиви.

Тука е важно строго да се почитува опсегот на доказите. Ова се испитувања кај биполарно растројство со исходи за биполарно растројство и не треба да се мешаат со докази од други популации. Читателите заинтересирани за сродната литература треба одделно да ги разгледаат наодите за анксиозност, истражувањата за когницијата и профилот на безбедност и интеракции, бидејќи секоја од овие области вклучува различни дизајни на студии и различни аспекти на ризикот.

Безбедносен контекст при полифармација кај биполарно растројство

Две предупредувања се директно релевантни за пациентите со биполарно растројство, на кои често им се препишуваат серотонергични средства. Метиленското сино и неговиот метаболит Azure B се силни реверзибилни инхибитори на MAO-A, а истовремената примена со SSRIs, SNRIs и други серотонергични лекови може да предизвика серотонински синдром. Речиси сите објавени случаи на токсичност вклучувале интравенско метиленско сино, а современото испитување кај биполарно растројство дозволувало антидепресиви кај 20 од 37 учесници без серотонергичен настан. Сепак, тоа ограничено искуство не го поништува предупредувањето за интеракција, а тековните информации за интравенскиот производ содржат предупредување во рамка за ова прашање. Одделно, дефицитот на глукоза-6-фосфат дехидрогеназа е контраиндикација бидејќи метиленското сино може да предизвика хемолиза, а современото испитување ги исклучило таквите пациенти. Секој што ги комбинира овие средства треба да биде под лекарски надзор; станува збор за фармакологија со реални ризици, а не за безопасна интеракција со додаток во исхраната.

Каде нè остава ова прашање

Литературата за метиленското сино кај биполарно растројство е мала, стара и сугестивна, дополнета со една солидна современа пилот-студија. Искреното резиме е следново: дополнителното метиленско сино во дози од приближно 195 до 300 mg дневно повеќепати ги ублажило депресивните и резидуалните симптоми во мали примероци, еднаш покажало сигнал за подобрување на анксиозноста, не покажало когнитивна корист, не покажало антиманичен ефект и не покажало сигнал за премин во манија што овие големини на примероци би можеле да го откријат. Не се спроведени поголеми испитувања со вистинска плацебо-контрола, популации со акутна биполарна депресија, однапред определено следење на преминот во манија и соодветни постапки за заслепување. Додека не се спроведат, метиленското сино останува истражувачка дополнителна терапија во овој контекст, доволно интересно за понатамошно проучување, но со премногу оскудни докази за да поткрепи заклучоци.