Metilēnzilais un sirds veselība: audu pētījumi, dzīvnieku modeļi un klīniskais konteksts

Lasītājs vienas nedēļas laikā atrod divus apgalvojumus. Vienā teikts, ka metilēnzilais uzlabo mitohondriju elpošanu žurku ar diabētu sirdīs. Otrā — ka to lieto slimnīcās saistībā ar sirds operācijām. Dabiski rodas secinājums, ka metilēnzilais sniedz ieguvumus sirdij, ārstējot sirds mazspēju vai nodrošinot vispārēju sirds aizsardzību.

Šis secinājums sajauc trīs atsevišķus jēdzienus. Pirmais ir bioķīmiska ietekme izolētos mitohondrijos. Otrais ir audu ķīmisko procesu pārmaiņas ārpus organisma. Trešais ir pacienta klīniskais iznākums, piemēram, mazāk simptomu, retāki slimnīcas apmeklējumi vai ilgāka dzīvildze. Katram ir savs darbības princips. Rezultāts vienā līmenī automātiski nepāriet uz nākamo.

Šajā rakstā šie līmeņi ir nošķirti. Tajā aplūkoti sirds mitohondriju pētījumi, cilvēka sirds un asinsvadu audu pētījumi, pētījumi ar dzīviem dzīvniekiem un atšķirīgais slimnīcas konteksts, kurā metilēnzilais ietekmē asinsriti.

Pierādījumu matrica par sirdi

Tabula ir šīs tēmas galvenais pārskats. Tajā nošķirti izolētu audu preparāti, dzīvi dzīvnieki un klīniskie apstākļi, jo tie atbild uz dažādiem jautājumiem.

Vispirms izlasiet pēdējo kolonnu visās rindās. Tajā ir domāšanas modeļa korekcija, ko lielākā daļa materiālu par metilēnzilā ietekmi uz sirdi izlaiž.

Ko parāda izolēti sirds mitohondriji

Pētījumā par sirdi diabēta gadījumā pārbaudīja mitohondrijus, kas izdalīti no veselām žurkām un žurkām ar streptozotocīna izraisītu diabētu. Augstas izšķirtspējas respirometrija mērīja skābekļa patēriņu. Fluorescences analīzes mērīja ūdeņraža peroksīdu un kalcija apriti.

Noderīgais pārsteigums ir atkarība no substrāta. Ar glutamātu un malātu, kas apgādā I kompleksu, metilēnzilais pastiprināja elpošanu, bet arī palielināja ūdeņraža peroksīda izdalīšanos. Ar sukcinātu, kas apgādā II kompleksu, tas pastiprināja elpošanu un samazināja ūdeņraža peroksīdu. Tātad apzīmējums «antioksidants» neaptver visu tā darbību. Tas, vai reaktīvo skābekļa formu daudzums palielinās vai samazinās, ir atkarīgs no aktīvā elpošanas ceļa un koenzīma Q redoksa stāvokļa.

Saistīts pētījums ar žurkām, kurām ir diabēts, sniedz detalizētāku mehānisma izpratni. Metilēnzilais darbojas kā alternatīvs elektronu pārnesējs. Tas palīdz oksidēt NADH par NAD, tādējādi palielinot mitohondriju deacetilāzes sirtuīna 3 aktivitāti. Šis enzīms atdala acetilgrupas no lizīna atlikumiem mitohondriju olbaltumvielās. Proteomikas analīzē konstatēja samazinātu acetilēšanu olbaltumvielās, kas saistītas ar taukskābju transportu un oksidēšanu, trikarbonskābju ciklu, elektronu transportu, aminoskābju metabolismu un transporta procesiem. Ārstētajām žurkām ar diabētu sirds funkcija uzlabojās, lai gan pamatā esošais I kompleksa defekts saglabājās.

Uztveriet to kā elektronu novirzīšanu pa citu ceļu, nevis vienkārši radikāļu neitralizēšanu. Mitohondriju elektronu transporta ceļvedis šo ideju par elektronu novirzīšanu ievieto plašākā transporta ķēdes kontekstā. Tas joprojām ir skaidrojums audu līmenī, nevis ārstēšanas norādījums.

Ko papildina cilvēka sirds audu pētījumi un ko tie nevar papildināt

Pētījums ar cilvēka audiem pavirzās vienu soli tuvāk pacientiem, tomēr nekļūst par ārstēšanas pētījumu. Ķirurgi no sirds mazspējas pacientiem ieguva epikardiālos taukaudus, kas atrodas tieši uz sirds, un perivaskulāros taukaudus, kas aptver asinsvadus. Laboratorijā paraugus vienu dienu inkubēja ar metilēnzilo zemā koncentrācijā.

Abos audu veidos bija monoamīnoksidāzes enzīmu ekspresija, galvenokārt MAO-A forma. Šie enzīmi var lokāli radīt reaktīvās skābekļa formas. Metilēnzilais mazināja MAO ekspresiju un oksidatīvā stresa signālus. Kad pētnieki pievienoja serotonīnu, kas ir MAO-A substrāts, ūdeņraža peroksīda daudzums palielinājās. Metilēnzilais šo pieaugumu daļēji mazināja.

Tas ir svarīgi, jo taukaudus ap sirdi un asinsvadiem tagad uzskata par aktīvu iekaisuma un oksidatīvo signālu avotu kardiometabolisku slimību gadījumā, nevis inertu pildījumu. Pētījums norāda uz ticamu metilēnzilā iedarbību šajā nodalījumā reālos cilvēka audos.

Tomēr ierobežojums paliek spēkā. Divdesmit pieci operācijā iegūti paraugi, kas 24 stundas apstrādāti ārpus organisma, nevar parādīt, ka iekšķīgi lietots metilēnzilais sasniedz šo nodalījumu efektīvā koncentrācijā, droši tajā saglabājas, maina sirds funkciju vai ietekmē iznākumus. Vispārīgos principus, kas nosaka šo ierobežojumu, skatiet rakstā kā lasīt metilēnzilā pētījumus.

Ko parāda fiziskās slodzes pētījums ar dzīviem dzīvniekiem

Pētījums ar suņiem ir vērtīgs galvenokārt kā negatīvs rezultāts. Suņi pie samaņas skrēja uz skrejceliņa divos slodzes līmeņos. Viena grupa saņēma fizioloģisko šķīdumu. Otra saņēma metilēnzilā piesātinošo devu un nepārtrauktu infūziju. Trešā saņēma metilēnzilo bez fiziskas slodzes.

Metilēnzilais tiešām samazināja arteriālo asiņu laktāta un piruvāta attiecību — rādītāju, kas saistīts ar NADH un NAD līdzsvaru. Sirds minūtes tilpums miera stāvoklī, sirdsdarbības ātrums, spiediens un kontraktilitātes rādītāji mainījās maz. Slodzes laikā sirds minūtes tilpums dubultojās un visa organisma skābekļa patēriņš palielinājās trīs līdz četras reizes gan fizioloģiskā šķīduma, gan metilēnzilā grupā. Metilēnzilais nemainīja sakarību starp sirds minūtes tilpumu un skābekļa patēriņu.

Jēdzienu līmenī redoksa līdzsvars mainījās, bet sūknēšanas funkcija ne. Bioķīmiska pārmaiņa ne vienmēr maina integrētu atbildes reakciju, piemēram, sirds minūtes tilpumu slodzes laikā. Šis nošķīrums ir tieši būtisks apgalvojumiem, ka labākiem mitohondriju rādītājiem obligāti jānozīmē spēcīgāka sirds fiziskās aktivitātes laikā.

Lietošana slimnīcā ir atšķirīgs jēdziens no ilgstošas ārstēšanas

Slimnīcās intravenozu metilēnzilo lieto trīs situācijās, kas izklausās saistītas ar sirdi, taču pārbauda atšķirīgus jautājumus.

Pirmkārt, vazoplēģija pēc sirds operācijas nozīmē izteiktu asinsvadu tonusa zudumu, neraugoties uz pietiekamu sirds sūknēšanas funkciju. Pētījumos parasti lietoja aptuveni 1.5 līdz 2 mg uz kg intravenozi vienā infūzijā. Atkārtoti novērotais rezultāts ir augstāks vidējais spiediens un asinsvadu pretestība ar mazāku vajadzību pēc vazopresoriem, bez konsekventa sirds minūtes tilpuma pieauguma. Detalizēts pētījumu pārskats atrodams lapā par vazoplēģijas un septiskā šoka pierādījumiem.

Otrkārt, septiskā šoka papildterapijā izmanto dažādas intravenozās ievadīšanas shēmas, tostarp 2023. gada shēmu, kurā 100 mg ievadīja sešu stundu infūzijā katru dienu, kopā trīs devas. Mediānais laiks līdz vazopresoru lietošanas pārtraukšanai samazinājās no 94 līdz 69 stundām, savukārt mirstība un plaušu ventilācijas ilgums bija līdzīgi. Vēlākās apvienotās analīzes norāda uz iespējamu īstermiņa mirstības mazināšanās signālu, taču pierādījumu ticamību vērtē kā zemu un jutīgu pret pētījumu atlasi. Labāk pamatots ir apgalvojums par mazāku vajadzību pēc vazopresoriem, nevis pierādītu dzīvildzes pieaugumu.

Treškārt, iegūta methemoglobinēmija ir apstiprinātā intravenozās lietošanas indikācija; parasti ievada 1 mg uz kg intravenozi un, ja nepieciešams, devu atkārto vienu reizi. Šajā gadījumā metilēnzilais atjauno hemoglobīna funkciju un skābekļa piegādi. Simptomi krūškurvī mazinās tāpēc, ka uzlabojas skābekļa pārnese, nevis tāpēc, ka metilēnzilais izraisa sirds pārveidošanos.

Neviena no šīm situācijām nepārbauda ikdienas perorālu metilēnzilā lietošanu hroniskas sirds mazspējas, koronārās slimības vai profilakses nolūkā. Pašreizējie sirds mazspējas un koronārās slimības ārstēšanas algoritmi to neiekļauj kā ieteiktu ilgstošu terapiju. Pierādījumi par asinsspiedienu veic tādu pašu ievadīšanas ceļa un apstākļu nošķīrumu attiecībā uz asinsvadu tonusu: asinsspiediena reakcija uz intravenozu ievadīšanu šoka gadījumā neparedz reakciju, ko mājās ar asinsspiediena mērītāju varētu konstatēt pēc perorāla produkta lietošanas.

Jebkuram turpmākam apgalvojumu apkopojumam par hroniskām slimībām būtu vajadzīgi randomizētu pētījumu dati par simptomiem, funkciju, hospitalizāciju un drošumu, izmantojot konkrēto perorālās lietošanas shēmu, nevis vēl viena mitohondriju analīze.

Drošuma jautājumi, kas lasītājiem ar sirds slimībām jānoskaidro vispirms

Sirds slimību pacienti bieži lieto vairākas zāles, kas savstarpēji mijiedarbojas. Pirms jebkāda optimisma par mehānismiem jāveic trīs drošuma pārbaudes.

Pirmkārt, metilēnzilais ir spēcīgs monoamīnoksidāzes inhibitors. Intravenozā preparāta zāļu informācijā ir īpaši izcelts brīdinājums par serotonīna sindromu, lietojot kopā ar SSRI, SNRI, MAO inhibitoriem un vairākiem opioīdiem. Simptomi ietver uzbudinājumu, apjukumu, drudzi, svīšanu, nestabilu sirdsdarbības ātrumu vai asinsspiedienu, trīci, rigiditāti un klonusu. Sirds slimību pacientiem jāiesniedz ārstam vai farmaceitam pilns lietoto zāļu saraksts, un viņi nedrīkst patstāvīgi pārtraukt antidepresantu vai pretsāpju zāļu lietošanu.

Otrkārt, glikozes-6-fosfātdehidrogenāzes deficīts ir kontrindikācija, jo metilēnzilais var izraisīt smagu hemolīzi. Normāls pulsa oksimetra rādījums nevar izslēgt šo risku. Metilēnzilais var arī izkropļot oksimetra un dažu anestēzijas monitoru rādījumus, un tas ir viens no iemesliem, kāpēc lietošana slimnīcā notiek uzraudzībā.

Treškārt, spriešana par bioķīmiskajiem ceļiem nav dozēšanas ceļvedis. Nitrāti darbojas ar slāpekļa monoksīda un cikliskā GMP starpniecību. Eksperimentos metilēnzilais var mazināt slāpekļa monoksīda izraisītu asinsvadu atslābšanu, taču tas neliecina, ka ar to var droši neitralizēt nitrāta iedarbību vai aizstāt izrakstītas sirds zāles. Ziņotā intravenoza metilēnzilā ietekme uz asinsspiedienu ietver gan hipertensiju, gan hipotensiju, kā arī tahikardiju un aritmijas, tāpēc uzraudzība ir svarīga.

Praktiskais noteikums ir vienkāršs. Audu un dzīvnieku pētījumu rezultāti ir pamats rūpīgiem klīniskiem pētījumiem, nevis sirds slimības pašārstēšanai. Ikvienam, kam ir sirds mazspēja, koronārā slimība, aritmija vai implantēta sirds ierīce, jebkāda metilēnzilā lietošana vai saskare ar to jāapspriež ar kardioloģijas aprūpes komandu, fiksējot produktu, koncentrāciju, daudzumu, ievadīšanas ceļu, laiku un simptomus.