Metilēnzilais un pēcoperācijas kognitīvās funkcijas: pētījumi ar cilvēkiem un mehānismi dzīvnieku modeļos

Gados vecāki cilvēki pēc apjomīgas operācijas reizēm domā mazāk skaidri nekā pirms tās. Ģimenes to pamana. Klīnicisti to izmēra. Jautājums ir, vai metilēnzilais, ievadīts ap anestēzijas laiku, aizsargā smadzenes. Uz šo jautājumu attiecas divi pierādījumu veidi, un katrs atbild uz citu tā daļu. Perioperatīvs pētījums ar cilvēkiem parāda, kas notika ar pacientiem. Vecu peļu modelis piedāvā skaidrojumu tam, kā aizsardzība varētu darboties neironos. Neviens no tiem neaizstāj otru.

Pirmais solis ir nošķirt divus iznākumus, kurus bieži jauc.

Delīrijs un izmērīta kognitīvo funkciju pasliktināšanās ir atšķirīgi jēdzieni

Pēcoperācijas delīrijs ir akūti, svārstīgi uzmanības un apzināšanās traucējumi. Vienā stundā pacients ir pie skaidras apziņas, bet nākamajā — apjucis. Slimnīcās to konstatē ar pie pacienta gultas lietojamiem novērtēšanas instrumentiem, piemēram, 3D-CAM, parasti vairāk nekā vienu reizi dienā, jo vienreizējā pārbaudē to var nepamanīt.

Pēcoperācijas kognitīvā disfunkcija ir kas cits. Tā ir standartizētos testos izmērīta rezultātu pasliktināšanās salīdzinājumā ar paša pacienta pirmsoperācijas sākotnējo līmeni, vērtējot atmiņu, uzmanību un izpildfunkcijas. Testēšanu veic pēc vairākām dienām vai nedēļām. Pacientam var būt viens no šiem stāvokļiem bez otra.

Šī atšķirība ir svarīga, jo abus iznākumus mēra ar dažādiem instrumentiem, dažādos laikos un tos novērtē dažādi vērtētāji. Ja pētījumā ziņots par abiem, uztveriet tos kā divus atsevišķus apgalvojumus. Plašāks skaidrojums par šādu pētījumu literatūras lasīšanas pieeju sniegts rakstā kā lasīt metilēnzilā pētījumus.

Kā tika veikts pētījums ar cilvēkiem

Galvenie pierādījumi par cilvēkiem nāk no atklāta randomizēta pētījuma Huašaņas slimnīcā, kas 2021. gadā publicēts žurnālā Journal of Clinical Anesthesia. Tajā iekļāva 248 pacientus vecumā no 60 līdz 80 gadiem, kuriem veica plānveida apjomīgu nekardiālu operāciju, izslēdzot neiroķirurģiju; operācijas ietvēra krūškurvja, ortopēdiskas, uroloģiskas un apjomīgas vēdera dobuma procedūras. Puse saņēma metilēnzilo 2 mg/kg intravenozi, atšķaidītu līdz 50 mL un ievadītu infūzijā 60 minūšu laikā tūlīt pēc anestēzijas ievadīšanas. Otra puse pēc tāda paša grafika saņēma 50 mL fizioloģiskā šķīduma.

Delīrijs bija primārais vērtējamais iznākums. Vērtētāji veica skrīningu ar 3D-CAM divreiz dienā ar vismaz sešu stundu intervālu no 1. līdz 5. pēcoperācijas dienai vai līdz izrakstīšanai, un pozitīvus skrīninga rezultātus raksturoja ar Memorial Delirium Assessment Scale. Apjukumu pēcoperācijas atmodas telpā reģistrēja atsevišķi kā atmošanās delīriju. Kognitīvās funkcijas bija sekundārais vērtējamais iznākums: standartizētu testu kopumu veica dienu pirms operācijas un atkārtoti ap 7. pēcoperācijas dienu, pasliktināšanos definējot kā rezultātu pazemināšanos par vairāk nekā vienu standartnovirzi vismaz divos testos. Tā ir agrīna pasliktināšanās, ko tagad parasti sauc par aizkavētu neirokognitīvo atjaunošanos. Pēc trim mēnešiem pētnieki izmantoja telefonisku skrīningu TICS-m, taču salīdzināšanai nebija pirmsoperācijas TICS-m sākotnējā novērtējuma.

Agrīnie rezultāti bija labvēlīgāki metilēnzilā grupā. Delīrijs radās 9 no 124 metilēnzilā grupas pacientiem (7.3 procentiem), salīdzinot ar 30 no 124 kontroles grupas pacientiem (24.2 procentiem); koriģētā izredžu attiecība bija 0.24 ar 95 procentu ticamības intervālu no 0.11 līdz 0.53. Agrīna kognitīvo funkciju pasliktināšanās radās 20 no 124 pacientiem (16.1 procentam), salīdzinot ar 49 no 122 pacientiem (40.2 procentiem). Atmošanās delīrija biežums pēcoperācijas atmodas telpā abās grupās bija līdzīgs — aptuveni 18 pret 23 procentiem. Pēc trim mēnešiem telefoniskā novērtējuma rezultāti bija gandrīz vienādi (mediānas 34.5 un 34.0), bez statistiskas atšķirības.

Šie skaitļi jāvērtē kopā ar to ierobežojumiem. Pētījums bija nepārprotami atklāts. Anesteziologi zināja grupu iedalījumu, un metilēnzilais uz trim līdz piecām dienām iekrāso urīnu zilganzaļu, kas pacientiem un vērtētājiem var atklāt piederību grupai. Pētījums notika vienā centrā. Kognitīvo funkciju novērošana ar atbilstošu sākotnējo testēšanu ilga aptuveni nedēļu; telefoniskais skrīnings pēc trim mēnešiem nevar parādīt izmaiņas salīdzinājumā ar sākotnējo līmeni, jo sākotnēja telefoniskā novērtējuma nav. Tabulās uzskaitītie notikumi, piemēram, slikta dūša, vemšana un reibonis, abās grupās bija līdzīgi, un nevienam pacientam netika ziņots par serotonīna sindromu vai klīniski nozīmīgu hemolītisku anēmiju. Drudzis bija biežāks metilēnzilā grupā (16 no 124 pret 3 no 124). Aknu darbības traucējumi parādījās abās grupās un bija saistīti ar hepatektomijas gadījumiem.

Ko papildina vecu peļu modelis

Atsevišķā pētījumā ar 18 mēnešus vecām pelēm tiek aplūkots mehānisma, nevis klīnisks jautājums. Četrdesmit piecas C57BL/6J tēviņu peles sadalīja trīs grupās pa piecpadsmit: tikai skābeklis, 3 procentu sevoflurāns divas stundas vai tāda pati sevoflurāna iedarbība, pirms kuras divas stundas agrāk ievadīja vienu metilēnzilā intraperitoneālu injekciju 5 mg/kg. Mācīšanos un atmiņu pārbaudīja Morisa ūdens labirintā, bet hipokampa audos pētīja mitohondriju formu un olbaltumvielas, kas regulē mitohondriju dalīšanos.

Sevoflurāns paaugstināja proteāzes SENP3 līmeni, atdalīja nelielu modificējošu olbaltumvielu (SUMO2/3) no dalīšanās regulatora Drp1, izraisīja mitohondriju fragmentāciju un pasliktināja sniegumu labirintā. Metilēnzilā ievadīšana pirms iedarbības novērsa katru šīs ķēdes posmu: mazāka Drp1 deSUMOilācija, mazāka fragmentācija un labāki atmiņas rādītāji. Autori apraksta Drp1 SUMOilācijas statusu kā slēdzi, kas sasaista anestēzijas līdzekļa iedarbību ar kaitējumu mitohondrijiem un kognitīvajām funkcijām.

Tas ir konkrēts, pārbaudāms mehānisma ceļš, un tas padara cilvēku pētījumā novēroto signālu bioloģiski mazāk pārsteidzošu. Taču jāņem vērā viss, ko šis modelis neatspoguļo. Tās bija vecas, bet citādi veselas peles, kurām piemēroja tikai anestēziju, bez operācijas un blakusslimībām. Zāles injicēja vēdera dobumā divas stundas pirms iedarbības — šī iepriekšējas ievadīšanas shēma atšķiras no klīniskās infūzijas pēc anestēzijas ievadīšanas. Pierādījumi peļu hipokampa audos neapstiprina, ka tas pats mehānisms izskaidro rezultātu cilvēkiem.

Abu pētījumu salīdzinājums

Otrs, lielāks protokols skaidrāk parāda nozares attīstības virzienu. Reģistrētajā aizkuņģa dziedzera ķirurģijas pētījumā NCT04529265 bija plānoti 314 pacienti vecumā no 55 līdz 80 gadiem, dubulta maskēšana dalībniekiem un iznākumu vērtētājiem un divas intraoperatīvas devas, kopā 3 mg/kg; primārais vērtējamais iznākums bija delīrijs hospitalizācijas laikā, bet sekundārie — kognitīvās funkcijas 7. dienā, iekaisuma marķieri un ilgāka onkoloģiskā novērošana. Reģistra ierakstā norādīts, ka pētījums pabeigts 2024. gada decembrī, un tā rezultāti vēlāk publicēti žurnālā Journal of Clinical Anesthesia 2026. gadā. Šim maskētajam atkārtojuma pētījumam jāpievērš uzmanība, pirms atklātā pētījuma atradni uzskatīt par nostiprinātu apgalvojumu.

Drošumu nevar attiecināt no operāciju zāles uz mājām

Visi iepriekš minētie kognitīvo funkciju rezultāti iegūti, metilēnzilo operācijas laikā ievadot intravenozi medicīniskā uzraudzībā. Šajā vidē ir anesteziologi, monitori, reanimācijas zāles un pārbaudes par mijiedarbību ar citām zālēm. Nekas no tā nav attiecināms uz iekšķīgu lietošanu mājās.

Īpaši jāņem vērā divi brīdinājumi. Metilēnzilais inhibē monoamīnoksidāzi, tāpēc tā kombinēšana ar serotonīnerģiskiem antidepresantiem var izraisīt serotonīna sindromu; šis risks injicējamā preparāta zāļu aprakstā ir norādīts īpaši izceltā brīdinājumā. Mijiedarbības ar zālēm sīkāk aprakstītas rakstā metilēnzilā mijiedarbība ar zālēm. Pacientiem ar G6PD deficītu pastāv hemolīzes risks. Urīna un ādas zilā iekrāsošanās, kas pati par sevi ir nekaitīga, ir arī iemesls, kāpēc turpmākajos pētījumos maskēšanai jāpievērš lielāka uzmanība nekā atklātajā pētījumā. Vispārējie drošas apiešanās un iegādes principi apkopoti rakstā metilēnzilā drošuma pamati.

Galvenais secinājums

Vienā atklātā pētījumā ar gados vecākiem ķirurģiskiem pacientiem ziņots par būtiski retāku delīriju un retāku agrīnu izmērītu kognitīvo funkciju pasliktināšanos pēc vienas intraoperatīvas intravenozas devas, bez kognitīvo funkciju atšķirības pēc trim mēnešiem un ar maskēšanas nepilnībām, ko atklāj paši autori. Anestēzijas modelis vecām pelēm sniedz saskanīgu mitohondriālu skaidrojumu tam, kā šāda aizsardzība varētu rasties. Uztveriet tos kā divus atsevišķus apgalvojumus: klīnisku signālu, kas vēl jāatkārto maskētā pētījumā, un mehānismu, kas vēl jāapstiprina cilvēkiem. Lasītājiem, kuri plašāk interesējas par atmiņas rādītājiem novecošanas laikā, var noderēt arī raksts metilēnzilais un atmiņa novecošanas laikā.