Metilēnzilais pastāvīgas anālās niezes gadījumā: pierādījumi un ierobežojumi

Iedomājieties pacientu, kurš mēnešiem izmēģinājis aizsargkrēmus, pretsēnīšu līdzekļus, steroīdu ziedes un higiēnas paradumu maiņu, tomēr anālā nieze naktīs turpinās. Kolorektālais ķirurgs piemin zilas krāsvielas injekciju ādā ap anālo atveri. Vairums lasītāju iztēlojas nomierinošu šķidrumu, kas pārklāj ādu — līdzīgi vēl vienam lokāli lietojamam krēmam, tikai ievadītam ar adatu. Taču apspriestās procedūras pamatā ir cita pieeja. Tā bojā sīkos jušanas nervu galus dermā, lai pārtrauktu niezes un kasīšanas ciklu, un tās pierādījumu bāzi veido neliels skaits nekontrolētu ķirurģisku gadījumu sēriju ar nevienmērīgu novērošanu.

Šajā rakstā aplūkota šī literatūra. Tajā izskaidrots, ko ietver speciālista veiktā procedūra, kas jāizslēdz, pirms niezi sauc par idiopātisku, ko ziņo divi galvenie avoti un kādi ir pierādījumu trūkumi. Lai iegūtu pamatinformāciju par pašu savienojumu, skatiet, kā metilēnzilais darbojas šūnu līmenī, kā arī plašāku apstiprināto un pētāmo medicīnisko lietojumu sarakstu.

Procedūra, nevis krēms

Metilēnzilā injekcija dermā vai tieši zem ādas terapijai nepakļāvīgas idiopātiskas anālās niezes gadījumā ir invazīva procedūra, ko veic medicīnas speciālists. Publicētajos protokolos atšķaidītu metilēnzilo sterilos apstākļos ievada skartās perianālās ādas dermā, parasti vietējā anestēzijā vai reģionālās blokādes apstākļos, pacientam guļot uz vēdera. Paredzētais darbības mehānisms ir virspusējo jušanas nervu galu ķīmiska ablācija. Amerikas Resnās un taisnās zarnas ķirurgu biedrība apraksta injekciju skartajā ādā un zem tās un brīdina, ka pārāk tuvu virsmai veikta ievadīšana rada ādas bojājuma vai čūlu veidošanās risku.

Svarīgas ir trīs atšķirības. Pirmkārt, uz ādas virsmas lokāli uzklāts metilēnzilais nav tā metode, kas izvērtēta šajos pētījumos, un nav salīdzināmu pierādījumu, ka tas aizstāj intradermālo procedūru. Otrkārt, publicētos protokolus nevar attiecināt uz pašrocīgu injicēšanu. Ievadīšanas dziļuma kontrole ir drošībai izšķirošs faktors: pārāk virspusēja ievadīšana rada čūlu un nekrozes risku, savukārt pārāk dziļa ievadīšana vai nesterila tehnika rada abscesa un anatomisku struktūru bojājuma risku. Treškārt, ASV tirgotais metilēnzilā injekciju preparāts ir paredzēts iegūtas methemoglobinēmijas intravenozai ārstēšanai, tāpēc intradermāla lietošana perianālajā apvidū neatbilst apstiprinātajai indikācijai. Lasītājiem, kuri lieto serotonīnerģiskas zāles, jāiepazīstas arī ar brīdinājumiem par serotonīna sindromu un zāļu mijiedarbību, kas sīkāk aplūkoti tālāk.

Vispirms diagnoze: vairumā gadījumu niezei ir cēlonis

Anālā nieze jeb pruritus ani ir simptoms, nevis viena konkrēta slimība. Vadlīnijās sekundārie cēloņi iedalīti anorektālos, dermatoloģiskos, infekciozos, sistēmiskos, kairinājuma izraisītos un psihogēnos; pirms niezi atzīst par idiopātisku, ieteikts ievākt anamnēzi, veikt anorektālu izmeklēšanu ar anoskopiju un mērķētus izmeklējumus. Itālijas Kolorektālās ķirurģijas biedrības prakses vadlīnijās aprakstīta šī izmeklēšana, tostarp uztriepes vai nokasījumi, laboratoriskās analīzes, aplikācijas testi un biopsija atbilstoši atradnei.

Bieži cēloņi, kas jāizslēdz, ir hemoroīdi, anālā plaisa, fistula, ādas krociņas, fēču noplūde vai nesaturēšana, prolapss un kārpas, kā arī kontaktdermatīts, ko izraisa ziepes, salvetes, smaržvielas un lokāli lietojami produkti, mitrums un nemanāms piesārņojums ar fēcēm. Līdzīgus simptomus var radīt tādas ādas slimības kā psoriāze, sklerotiskais ķērpis un hronisks vienkāršais ķērpis. Infekciozie cēloņi ietver Candida, dermatofītus, spalīšus, kašķi un seksuāli transmisīvas infekcijas. Sistēmiskas saistības ietver diabētu, holestātisku aknu slimību, hronisku nieru slimību un vairogdziedzera darbības traucējumus. Ilgstošu, netipisku vai čūlainu bojājumu gadījumā nepieciešama biopsija, lai izslēgtu anālu intraepiteliālu neoplāziju vai ekstramammāru Pedžeta slimību. Injekcijas iespēju apsver tikai ļoti nelielai pacientu grupai, kam, neraugoties uz šādu izmeklēšanu un konservatīvu ārstēšanu, saglabājas ilgstoši, izteikti simptomi; šādu nostāju pauž arī ASCRS norādījumi pacientiem.

Ko atklāja 2023. gada metaanalīze

Plašākais apkopojums ir Jia un kolēģu 2023. gada vienas grupas metaanalīze, kurā apvienoti 7 pētījumi un 225 pacienti. Simptomu izzušana pēc vienas injekcijas bija 76.1 procents (95 procentu ticamības intervāls no 64.9 līdz 87.3), bet pēc otrās injekcijas tā pieauga līdz 85.4 procentiem. Ziņotā remisija pēc viena gada bija 75.3 procenti un pēc trim gadiem — 77.3 procenti, bet pēc pieciem gadiem tā samazinājās līdz 24.0 procentiem.

Šie skaitļi jāinterpretē piesardzīgi. Apvienotie pētījumi bija nekontrolētas gadījumu sērijas no 1979. līdz 2019. gadam ar atšķirīgām metodēm, koncentrācijām un iznākuma rādītājiem, un statistiskā heterogenitāte bija augsta. Ilgtermiņa procentuālie rādītāji nav iegūti no vienas kohortas, kas novērota piecus gadus. Dažādos laika punktos datus sniedza dažādi nelieli pētījumi, tāpēc piecu gadu rādītājs ir nestabils. Tipiskas komplikācijas bija pārejošs zils ādas iekrāsojums un nejutīgums perianālajā apvidū; ziņotie nevēlamie notikumi ietvēra celulītu, hematomu, īslaicīgu fēču noplūdi, urīna aizturi, virspusēju abscesu un ilgstošas jušanas izmaiņas. Jāņem vērā, ka Eusebio un kolēģu vēsturiskā gadījumu sērija ar ādas nekrozi (1990) nebija starp septiņiem apvienotajiem pētījumiem, tāpēc metaanalīzes mierinošie formulējumi par drošību nenozīmē, ka nekroze nekad nav notikusi. Mūsu metilēnzilā drošuma profila kopsavilkumā šie notikumi aplūkoti plašākā kontekstā.

Ko atklāja lielākais atsevišķais pētījums

Lielākais atsevišķais pētījums ir Kim un kolēģu 2019. gada retrospektīvs prospektīvas datubāzes pārskats. No 362 pacientiem, kuri vērsās ar anālo niezi, 259 stāvoklis uzlabojās pēc konservatīvas ārstēšanas, bet atlikušajiem 103 ar smagiem, terapijai nepakļāvīgiem simptomiem veica intradermālu injekciju. Protokolā 5 mL 1 procenta metilēnzilā izejšķīduma sajauca ar 15 mL 1 procenta lidokaīna, iegūstot 20 mL injicējamā maisījuma ar aptuveni 0.25 procentu galīgo koncentrāciju; to ievadīja seglveida blokādes anestēzijā. Šī atšķirība starp izejšķīduma un galīgo koncentrāciju literatūrā atkārtojas: publikācijās minētais 1 procents bieži attiecas uz izejšķīdumu, nevis faktiski injicēto atšķaidīto maisījumu.

Pēc sešām nedēļām 87 no 96 novērotajiem pacientiem (90.6 procenti) tika konstatēts uzlabojums. Astoņiem pacientiem vēlāk veica atkārtotu injekciju, un pieciem no viņiem bija uzlabojums. Pēc trim gadiem uzlabojums bija 53 no 62 pacientiem, kuri bija pieejami ilgtermiņa izvērtēšanai (85.5 procenti), un no 53 pacientiem, kuriem sākotnēji bija atbildes reakcija, 4 (7.5 procentiem) novēroja recidīvu. Šo rādītāju interpretāciju ierobežo pacientu izstāšanās no novērošanas: trīs gadu datus sniedza tikai 62 no sākotnējiem 103 pacientiem. Zils ādas iekrāsojums pēc sešām nedēļām saglabājās 84 no 96 pacientiem (87.5 procentiem), parasti aptuveni četru nedēļu laikā izbalējot līdz sīkiem punktveida laukumiem. Hematoma radās 6 no 62 pacientiem (9.7 procentiem) un izzuda spontāni. Autori ziņoja, ka viņu kohortā nebija fēču noplūdes, celulīta, nekrozes vai abscesa.

Pētījumu kvalitātes un novērošanas tabula

Tālāk sniegtā tabula ir šī pārskata galvenais uzziņu avots. Ar zvaigznīti atzīmētās koncentrācijas ir galīgā maisījuma aplēses, jo vairākās publikācijās norādīta tikai izejšķīduma koncentrācija.

Visās tabulas rindās redzama līdzīga tendence. Agrīnas atbildes reakcijas īpatsvars parasti ir augsts, bet recidīvu aplēses lielā mērā atkarīgas no tā, cik ilgi pacientus novēro un cik daudzi turpina piedalīties novērošanā. Samalavicius ziņoja par 100 procentu agrīnu simptomu izzušanu, taču vēlāk recidīvs bija 80 procentiem, novērošanas mediānai sasniedzot 47 mēnešus; Kim ziņoja par recidīvu mazāk nekā 8 procentiem pēc trim gadiem to pacientu vidū, kuriem bija atbildes reakcija un kuri turpināja piedalīties novērošanā. Nelielas izlases, atkārtotas injekcijas, atšķirīgi iznākuma rādītāji un pacientu izstāšanās no novērošanas neļauj veikt uzticamu tiešu salīdzinājumu.

Ierobežojumi, kas lasītājam jāņem vērā

Šo procedūru nepamato neviens randomizēts pētījums. Visi iepriekš minētie efektivitātes rādītāji iegūti no nekontrolētām gadījumu sērijām vai retrospektīvas kohortas, tāpēc placebo reakciju, regresiju uz vidējo un vienlaikus veiktos higiēnas pasākumus nevar nodalīt no ārstēšanas ietekmes. Protokoli atšķiras pēc injekcijas ievadīšanas slāņa, tilpuma, koncentrācijas norādīšanas, anestēzijas līdzekļu piejaukuma un steroīdu lietošanas, tāpēc standartizētas devas nav: jāsalīdzina galīgā maisījuma koncentrācijas, nevis izejšķīduma marķējums. Gadījumu sērijas ar 6 līdz 103 pacientiem nevar noteikt tādu retu notikumu biežumu kā paaugstināta jutība vai sistēmiskas reakcijas, un vairumā pētījumu novērošana vēlīnu recidīvu noteikšanai nav pilnīga.

Iepriekšējie nekrozes gadījumi jānorāda nepārprotami. Trīs no 23 pacientiem Eusebio 1990. gada gadījumu sērijā attīstījās ādas nekroze visā tās biezumā, un bija nepieciešama nekrotisko audu izņemšana. Kopš tā laika tehnika ir mainījusies par labu vairāk atšķaidītiem galīgajiem maisījumiem un intradermālai, nevis dziļai ievadīšanai, un vēlākās gadījumu sērijās ziņots par vieglākām komplikācijām. Tomēr šis vēsturiskais notikums ir daļa no dokumentētās pieredzes un mudina neieviest procedūru nepārdomāti.

Principā jāņem vērā arī brīdinājumi par sistēmisku zāļu iedarbību. Pašreizējā metilēnzilā injekciju preparāta zāļu informācijā ir ierāmēts brīdinājums par iespējami letālu serotonīna sindromu, lietojot kopā ar serotonīnerģiskām zālēm un opioīdiem, minēti ziņojumi par anafilaksi un noteikta kontrindikācija lietošanai G6PD deficīta un smagas paaugstinātas jutības pret tiazīna krāsvielām gadījumā. Šie brīdinājumi galvenokārt izriet no sistēmiskas intravenozas lietošanas, savukārt sistēmiskā ekspozīcija pēc perianālas injekcijas ir nepietiekami kvantificēta, tāpēc nevar pieņemt, ka tie nav būtiski. Pirms jebkuras procedūras ar metilēnzilo informējiet par visiem lietotajiem antidepresantiem, opioīdiem un G6PD statusu.

Kam būtu vērts to apspriest ar ārstu

Piemēroto pacientu loks ir šaurs: idiopātiska nieze, kas saglabājas pēc sekundāro cēloņu meklēšanas un neveiksmīgiem konservatīviem pasākumiem un ir tik smaga, ka ādas iekrāsojums, nejutīgums un neliels infekcijas vai saturēšanas traucējumu risks ir pieņemams kompromiss. Paņemiet līdzi simptomu norises laika pārskatu, iepriekšējās ārstēšanas sarakstu ar datumiem, izmeklējumu rezultātus, tostarp anoskopijas un jebkuras biopsijas rezultātus, kā arī pilnu zāļu sarakstu. Noderīgi jautājumi apkopoti mūsu rakstā jautājumi ārstam par metilēnzilo. Neizvēlieties injekciju pie speciālista, kurš izlaiž diagnostisko izmeklēšanu, un nekad nemēģiniet injicēt pašrocīgi.