Metilēnzilais ifosfamīda izraisītas encefalopātijas gadījumā: pierādījumu pārskats

Ifosfamīds ir onkoloģijā plaši izmantots alkilējošs līdzeklis, ko lieto sarkomas, limfomas, dzemdes kakla vēža, plaušu vēža un citu slimību ārstēšanā. Nelielai daļai pacientu tas izraisa satraucošas pārmaiņas: dažas stundas līdz dažas dienas pēc infūzijas sākuma pacients kļūst apjucis, uzbudināts, miegains, dažkārt viņam rodas izteikti psihotiski simptomi vai viņš nereaģē. Attēldiagnostikas izmeklējumos parasti novirzes nekonstatē. Vairumā gadījumu pēc zāļu lietošanas pārtraukšanas šīs izpausmes dažu dienu laikā izzūd. Onkologi to sauc par ifosfamīda izraisītu encefalopātiju, un tās neprognozējamība ir iemesls, kādēļ nodaļās vēl šodien apspriež 1990. gadu ziņojumu par zilas krāsvielas spēju novērst šo stāvokli.

Šajā rakstā aplūkotais jautājums ir šaurs. Vai metilēnzilais ārstē vai novērš šo encefalopātiju, un cik pārliecinoši ir pierādījumi? Īsā atbilde: ziņojumi par tā izmantošanu glābjošā terapijā ir iespaidīgi, taču pierādījumi ir vāji, bet pierādījumi par profilaksi — vēl vājāki. Šis nošķīrums ir svarīgs, jo runa ir par steidzamos apstākļos pieņemtu lēmumu slimnīcā, nevis par mājās pieņemtu lēmumu lietot uztura bagātinātāju.

Kā izpaužas encefalopātija

Simptomi parasti sākas ifosfamīda infūzijas laikā vai neilgi pēc tās: dezorientācija, nemiers, halucinācijas, miegainība, reizēm krampji vai koma. EEG bieži konstatē difūzu aktivitātes palēnināšanos. Risku palielina lielākas devas, strauja infūzija, slikta nieru darbība, zems albumīna līmenis, iepriekšēja smadzeņu slimība un vienlaikus lietotas sedatīvas zāles. Vairums epizožu izzūd vienas līdz trīs dienu laikā, izmantojot tikai atbalstošu aprūpi, tomēr mēdz būt smagi vai ilgstoši gadījumi, un atkārtota ifosfamīda lietošana var izraisīt atkārtotu epizodi.

Šī dabiskā norise jāizprot, pirms lasīt jebkuru ziņojumu par metilēnzilo. Zāles, kas ievadītas apjukuma otrajā dienā un pēc kurām trešajā dienā iestājusies atlabšana, iespējams, nav devušas nekādu ieguldījumu. Katrs turpmākais apgalvojums jāvērtē, ņemot vērā spontānas atlabšanas iespēju.

Kā radās ideja par metilēnzilo

gadā Bernes pētnieku grupa ziņoja par ifosfamīdu saņēmušo pacientu urīnā konstatētām pārmaiņām, kas līdzinājās retam iedzimtam mitohondriju elektronu pārneses traucējumam un ietvēra pārmērīgu glutārskābes un sarkozīna daudzumu. Īsā ziņojumā žurnālā Lancet viņi aprakstīja arī strauju encefalopātijas izpausmju izzušanu pēc metilēnzilā ievadīšanas. Turpmākajā darbības mehānismu pārskatā tika izvirzīts nevis viens mehānisms, bet trīs mehānismi, kas darbojas kopā.

Pirmkārt, ifosfamīds aknās sadalās, veidojot lielu daudzumu hloretilamīna, kas konjugējas ar cisteīnu, veidojot sēru saturošu ciklisku savienojumu — tializīna ketimīnu. Šis savienojums inhibē mitohondriju elpošanas ķēdes flavoproteīnus, bloķējot normālu NADH oksidēšanos. Metilēnzilais kā alternatīvs elektronu akceptors var aizstāt bloķēto posmu; šis pamatojums aizgūts no tā agrākās lietošanas noteiktu glutārskābes acidūrijas formu gadījumā.

Otrkārt, bloķētā oksidēšanās–reducēšanās ķēde kopā ar pārmērīgo aldehīdu slodzi, ko rada ifosfamīda vielmaiņa, pazemina NAD un NADH attiecību, tādējādi traucējot aldehīdu izvadīšanu un glikozes veidošanos. Metilēnzilais atkārtoti oksidē NADH par NAD, daļēji atjaunojot šo līdzsvaru. Tā pati elektronu pārnese oksidēšanās–reducēšanās reakcijās ir pamatā lielākajai daļai citu tā iespējamo iedarbību šūnās, un metilēnzilā elektronu pārneses vispārējo principu ir vērts izprast atsevišķi no šī konkrētā klīniskā lietojuma.

Treškārt, metilēnzilais inhibē amīnoksidāzes enzīmus, kas citādi pārvērstu hloretilamīnu par hloracetaldehīdu — tieši neirotoksisku un nefrotoksisku metabolītu, kas ifosfamīdu saņēmušo pacientu plazmā sastopams brīvā veidā. Mazāks hloracetaldehīda daudzums nozīmē mazāku turpmāku bojājumu, tostarp mazākus taukskābju oksidēšanās traucējumus, kā parādīts izolētu mitohondriju pētījumos.

Mehānisms ir ticams un neparasti detalizēts. Ticamība nav pierādījums, taču tā izskaidro, kāpēc onkologi agrīnos gadījumu aprakstus uztvēra nopietni.

Ziņojumi par glābjošu terapiju: strauja iedarbība, bet bez kontroles

Visbiežāk citētais gadījums joprojām ir 1995. gada ziņojums par 68 gadus vecu sievieti ar dzemdes kakla vēzi, kurai pēc 5 g ifosfamīda uz kvadrātmetru saņemšanas 24 stundu laikā radās apjukums un uzbudinājums. Datortomogrāfijā novirzes nekonstatēja, bet EEG uzrādīja difūzu aktivitātes palēnināšanos. Viņa saņēma 50 mg metilēnzilā intravenozi piecu minūšu laikā, un tika ziņots, ka desmit minūšu laikā viņa bija nomodā un spēja sakarīgi sazināties. Desmit minūtes ir daudz īsāks laiks nekā slimības dabiskajā norisē, tāpēc šim vienam gadījumam bija tik liela nozīme.

Vēlākās gadījumu sērijas ir mazāk iespaidīgas. Retrospektīvā sērijā, kurā bija 52 ifosfamīdu saņēmuši pacienti, 12 attīstījās 2. pakāpes vai smagāka encefalopātija; astoņi no viņiem saņēma metilēnzilo 50 mg intravenozi sešas reizes dienā. Četri pilnībā atlabās 24 stundu laikā, tostarp viens smags gadījums — aptuveni stundas laikā; vēl divi atlabās 48 stundu laikā, bet divi — 72 stundu laikā. Taču arī visi četri pacienti, kuri metilēnzilo nesaņēma, atlabās 48 stundu laikā, kā ziņoja paši autori. Pediatriskā sērijā ar 15 gadījumiem konstatējamu ieguvumu novēroja tikai vienam no pieciem ārstētajiem bērniem. Divos pieaugušo gadījumos, kas publicēti 2018. gadā un kuros lietoja 50 mg ik pēc četrām stundām, uzlabošanās sākās tikai pēc 12 līdz 16 stundām, bet sākotnējais stāvoklis atjaunojās pēc divām līdz trim dienām — neatšķiroties no atbalstošas aprūpes gadījumā novērotā laika.

gada literatūras pārskatā tika apkopoti 38 publicēti gadījumi, kuros pacienti ārstēti ar metilēnzilo; aptuveni trīs ceturtdaļām tika aprakstīta labvēlīga atbildes reakcija. Šis skaitlis šķiet nomierinošs, līdz atceramies, ka straujas atlabšanas gadījumus apraksta publikācijās, bet lēnas atlabšanas gadījumus bieži ne. Publikāciju atlases nobīde liek klīnisko gadījumu aprakstu kopumam izskatīties labākam par patieso situāciju.

Pierādījumu tabula: nošķiriet pētījumu veidus

Tālāk redzamā tabula ir šī pārskata kodols. Klīnisko gadījumu apraksti var tikai norādīt uz iespēju; sērijas bez kontroles grupas var tikai aprakstīt; un par šo jautājumu nav randomizētu efektivitātes pētījumu.

Pierādījumu līmenis	Pētījums	Pētījuma plānojums un pacienti	Metilēnzilā lietošanas shēma	Rezultāti
Klīniskā gadījuma apraksts	Kupfer u. c., Lancet 1994	Sākotnējais ārstēšanas gadījums un viens profilakses gadījums; bioķīmiskās atrades līdzinājās glutārskābes acidūrijai	Ārstēšana: 50 mg IV; profilakse: perorāli	Ziņots par strauju izpausmju izzušanu; otrajam pacientam pēc atkārtotas ifosfamīda lietošanas recidīva nebija
Klīniskā gadījuma apraksts	Zulian u. c., N Engl J Med 1995	68 gadus veca sieviete ar dzemdes kakla vēzi; apjukums pēc ifosfamīda 5 g/m2 saņemšanas 24 h laikā	50 mg IV 5 min laikā, 1 procenta šķīdums	Nomodā un spējīga sakarīgi sazināties 10 min laikā
Retrospektīva gadījumu sērija ar salīdzinājumu ar neārstētiem pacientiem	Pelgrims u. c., Br J Cancer 2000	52 ifosfamīdu saņēmuši pacienti; 12 ar 2. pakāpes vai smagāku encefalopātiju; 8 ārstēti, 4 neārstēti	Ārstēšana: 50 mg IV sešas reizes dienā; profilakse: 50 mg četras reizes dienā 3 pacientiem	Ārstētie: 4 no 8 atlabās 24 h laikā, visi — 72 h laikā. Neārstētie: visi 4 atlabās 48 h laikā
Gadījumu sērija	Turner u. c., Clin Oncol 2003	4 akūti gadījumi, 2 vēlāk saņēma profilaksi	Bieži 50 mg perorāli trīs reizes dienā	Ziņots par izteiktu uzlabošanos 24 h laikā; vieglāka norise, atkārtoti lietojot ifosfamīdu ar profilaksi
Pediatriska gadījumu sērija	Dufour u. c., Arch Pediatr 2006	15 encefalopātijas gadījumi bērniem	Ārstēšana: 50 mg IV ik pēc 4 h; profilakse: ik pēc 6 h	Ieguvums atzīts 1 no 5 ārstētajiem; 2 no 2 profilakses gadījumiem bez recidīva
Farmakokinētikas pētījums bez efektivitātes kontroles grupas	Aeschlimann u. c., Drug Metab Dispos 1998	9 plaušu vēža pacienti, kuri saņēma ifosfamīdu, mesnu un etopozīdu	50 mg perorāli trīs reizes dienā, sākot ar vakaru pirms ķīmijterapijas	Panesams; būtisku ifosfamīda aktivācijas pārmaiņu nebija; apgalvota neiroprotekcija, bet bez kontroles grupas
Retrospektīvs pētījums ar uzsvaru uz profilaksi	Sweiss u. c., Drug Safety 2008	19 pacienti, kuri saņēma lielas ifosfamīda devas; 8 ar encefalopātiju; 5 atkārtoti saņēma ifosfamīdu ar profilaksi	Profilaktisks metilēnzilais, atšķirīgas shēmas	Visiem 5 pacientiem, kuri atkārtoti saņēma ifosfamīdu ar profilaksi, atkal attīstījās encefalopātija
Retrospektīvs ciklu salīdzinājums	Richards u. c., J Oncol Pharm Pract 2011	166 cikli ar profilaktisku metilēnzilo, tiamīnu vai albumīnu salīdzinājumā ar cikliem bez tiem	Neviendabīga profilakse	Encefalopātija 21.1 procentā profilakses ciklu pret 8.4 procentiem bez profilakses; ticama indikāciju izraisīta rezultātu sagrozīšana
Retrospektīva sērija	MD Anderson bērnu un jauno pieaugušo gadījumu sērija, 2025	24 pacienti ar encefalopātiju; 20 saņēma metilēnzilo	Visbiežāk 50 mg IV ik pēc 6 h, mediāna — 5 devas	19 no 20 atlabās 24 līdz 120 h laikā; nebija neārstētu pacientu salīdzinājumam; 3 no 5 pacientiem pēc atkārtotas ifosfamīda lietošanas ar profilaksi bija recidīvs

Lasot rezultātu kolonnu no augšas uz leju, redzama konsekventa aina: vispirms iespaidīgi atsevišķu gadījumu apraksti, pēc tam arvien lēnāki un neviennozīmīgāki rezultāti, pieaugot izlases lielumam un parādoties salīdzinājumiem. Tas raksturīgs intervencei, kuras patiesā ietekme, ja tāda vispār ir, ir neliela.

Profilakses apgalvojums neiztur pārbaudi

Apgalvojums par profilaksi jāvērtē atsevišķi, jo tas ietekmē reālus zāļu izrakstīšanas lēmumus. Pēc agrīnās Bernes pieredzes, kad lietoja perorālu ifosfamīdu kopā ar 50 mg trīs reizes dienā un nenovēroja neirotoksicitāti, vairāki centri izmēģināja metilēnzilā profilaksi atkārtotas ifosfamīda lietošanas laikā. Rezultāti ir ļoti atšķirīgi. Dažiem pacientiem pēc atkārtotas lietošanas epizodes bija vieglākas vai to nebija vispār; citās sērijās encefalopātija joprojām attīstījās visos atkārtotas lietošanas gadījumos ar profilaksi. Vienā retrospektīvā salīdzinājumā encefalopātija profilakses ciklos bija biežāka nekā ciklos bez profilakses, gandrīz noteikti tāpēc, ka profilaksei tika izvēlēti pacienti ar visaugstāko risku.

Vadlīniju autori to ir ņēmuši vērā. Eiropas onkoloģijas un neiroloģijas biedrību kopīgajās neirotoksicitātes vadlīnijās secināts, ka kontrolētu pētījumu nav un, pamatojoties uz pašreizējiem pierādījumiem, metilēnzilo nevar ieteikt profilaksei vai ārstēšanai. Zāļu apraksti un dažu iestāžu protokoli ieņem mazāk stingru nostāju, norādot, ka tā lietošanu var apsvērt vidēji smagas vai smagas encefalopātijas gadījumā. Abas nostājas balstās uz tiem pašiem datiem; tās atšķiras tikai tajā, cik lielu nozīmi piešķir atsevišķu gadījumu aprakstiem, ja labākas iespējas nav.

Speciālistu konteksts, kas jāzina arī ārpus onkoloģijas

Katru lēmumu pie pacienta gultas nosaka trīs praktiski apsvērumi. Pirmkārt, metilēnzilā lietošana šajā situācijā ir ārpus apstiprinātajām indikācijām; to ievada intravenozi slimnīcā, parasti 50 mg ik pēc četrām līdz astoņām stundām, līdz simptomi izzūd. Tas nav mājas ārstēšanas līdzeklis, un šis raksts nav devu lietošanas pamācība.

Otrkārt, metilēnzilais ir monoamīnoksidāzes A inhibitors ar īpaši izceltu brīdinājumu par serotonīna sindromu, lietojot to kopā ar serotonīnerģiskiem antidepresantiem un noteiktiem opioīdiem. Par serotonīna sindromu ziņots tieši arī ifosfamīda izraisītas encefalopātijas ārstēšanas laikā. Tas ir kontrindicēts arī glikozes-6-fosfāta dehidrogenāzes deficīta gadījumā hemolīzes riska dēļ. Drošuma un mijiedarbības profils un plašākais jautājums par to, vai metilēnzilā lietošana konkrētam pacientam ir droša, jāņem vērā lēmumā, pirms tiek atvērts jebkurš flakons ar zilo šķīdumu.

Treškārt, aprūpes pamats joprojām ir ifosfamīda lietošanas pārtraukšana, hidratācija, elektrolītu līdzsvara korekcija un vienlaikus lietoto zāļu pārskatīšana, kā arī citu apjukuma cēloņu izslēgšana. Ja lieto metilēnzilo, to pievieno šiem pasākumiem, nevis izmanto to vietā. Izpratne par to, kā lasīt metilēnzilā pētījumu, šeit palīdz: jānoskaidro, vai ziņojumā bija kontroles grupa, kā tika novērtēta encefalopātijas smaguma pakāpe, kas vēl vienlaikus mainījās un vai atlabšanas laiks atšķiras no zināmās vienas līdz trīs dienu dabiskās norises.

Kopsavilkums

Metilēnzilā lietošana ifosfamīda izraisītas encefalopātijas gadījumā balstās uz loģiski saskanīgu mitohondriju darbības mehānismu, dažiem straujas un patiesi iespaidīgas uzlabošanās aprakstiem pēc glābjošas terapijas un plašāku gadījumu sēriju kopumu, kurā ārstētie un neārstētie pacienti atlabst līdzīgā laikā. Kā glābjošu terapiju smagas vai ilgstošas encefalopātijas gadījumā daži onkologi to uzskata par pamatotu, ņemot vērā alternatīvu trūkumu. Regulārai profilaksei pierādījumi to neatbalsta. Ikvienam, kas saskaras ar šo jautājumu — pacientam, aprūpētājam vai ārstam —, tas jāuztver kā speciālista individuāli pieņemams lēmums stacionārā, bet straujas atlabšanas apraksti jāvērtē kā hipotēze, nevis pierādījums.