Raksts
Metilēnzilā ikdienas un ilgstoša lietošana: kas ir pētīts?
Pētījumi nepamato vispārēju metilēnzilā ikdienas lietošanas režīmu veseliem pieaugušajiem. Atkārtota lietošana cilvēkiem ir pētīta, tostarp nelielā sešus mēnešus ilgā psihiatriskā pētījumā. Ilgāki pētījumi ir veikti arī ar radniecīgu, bet ķīmiski atšķirīgu preparātu. Neviena no šīm pētījumu kategorijām nepierāda, ka nenorādīta sastāva mazumtirdzniecības šķīdums būtu drošs vai sniegtu ieguvumu, lietojot to beztermiņā.
Lietderīgāks jautājums par “Vai kāds to ir pētījis ilgtermiņā?” ir precīzāks: kura viela, kādā ievadīšanas veidā, kam, cik ilgi un kādi iznākumi tika mērīti?
Iedarbības periodu un novērošanu vērtējiet atsevišķi
Iedarbības periods norāda, kad tika lietota pētāmā terapija. Novērošanas periods norāda, kad pētnieki pēc tam pārbaudīja dalībniekus. Trīs mēnešu novērošana pēc piecu dienu ārstēšanas nenozīmē trīs mēnešus ilgu lietošanu. Tāpat pētījums, kas beidzas, kad peles sasniedz 30 mēnešu vecumu, ne vienmēr nozīmē 30 mēnešus ilgu vielas lietošanu.
Vāka attēlā šī atšķirība parādīta shematiski. Tajā redzamie punkti ir skaidrojoši, nevis izmērīti pētījumu dati. Zemāk esošajā diagrammā norādīti faktiski ilgumi no atlasītiem pētījumiem. “Nav ziņots par atsevišķu novērošanas periodu” nozīmē, ka citētajā publikācijā nav noteikts papildu novērošanas periods bez pētāmās vielas lietošanas; tas nenozīmē, ka visi iespējamie vēlākie iznākumi tika izvērtēti un bija normāli.
Pētījumu ilguma diagramma
| Pētījums un modelis | Preparāts un ievadīšanas veids | Iedarbības periods | Novērošana vai turpmākā novērošana | Galvenais mērītais jautājums |
|---|---|---|---|---|
| Rodriguez un kolēģi: smadzeņu attēldiagnostika veseliem pieaugušajiem | USP metilēnzilais, metiltionīnija hlorīds; iekšķīgi | Viena lietošanas reize | Sākotnējā un atkārtotā MRI, sākot 60 minūtes vēlāk | Akūtas smadzeņu asinsrites un tīklu izmaiņas, nevis ilgtermiņa drošums |
| Ibarra-Estrada un kolēģi: 91 pacients ar septisko šoku | Metilēnzilais fizioloģiskajā šķīdumā; intravenoza infūzija | Trīs infūzijas reizi dienā, katra sešas stundas | Klīniskie iznākumi izvērtēti līdz 28. dienai | Vazopresoru lietošana, iznākumi slimnīcā, mirstība un nevēlamās blakusparādības |
| Zoellner un kolēģi: 42 dalībnieki ar PTSD | Metilēnzilais; iekšķīgi, kopā ar psihoterapiju | Lietošana pēc piecām ikdienas iztēles ekspozīcijas sesijām | Novērtējumi līdz trīs mēnešu novērošanas periodam | Simptomi un funkcionēšana pēc īsas kombinētas intervences |
| Gureev un kolēģi: C57BL/6 peles | MB divos norādītos ikdienas iedarbības līmeņos; ievadīšanas veids metodēs nav skaidri norādīts | Četras nedēļas | Iknedēļas fekāliju paraugu ņemšana; labirinta testi pēdējās piecās dienās; nav ziņots par atsevišķu atjaunošanās novērošanas periodu | Mikrobioma sastāvs un sniegums labirintā |
| Jena un Chainy: Wistar žurku mātītes | Metilēnzilais dzeramajā ūdenī; iekšķīgi | 30 dienas | Noslēguma asins, aknu un nieru paraugi | Atsevišķi oksidatīvā stresa un seruma mērījumi; pieci dzīvnieki katrā grupā |
| Alda un kolēģi: 37 dalībnieki ar bipolāriem traucējumiem | Metilēnzilā kapsulas; iekšķīgi; lielāka pret mazāku aktīvo devu | 26 nedēļu krustenisks pētījums: divi 12 nedēļu ārstēšanas periodi plus devas pielāgošanas un pārejas nedēļas | Regulāras vizītes ārstēšanas laikā; kognitīvās spējas novērtētas sākumā, 13. un 26. nedēļā | Atlikušie garastāvokļa simptomi, kognitīvās spējas un panesamība vienlaikus ar esošo ārstēšanu |
| Poudel un kolēģi: skeleta novecošana pelēm | MB dzeramajā ūdenī novecojušām C57BL/6J peļu mātītēm; MB barībā UM-HET3 peļu tēviņiem un mātītēm | Seši vai 12 mēneši novecojušām mātītēm; 15 mēneši UM-HET3 pelēm no septiņu līdz 22 mēnešu vecumam | Kaulu mērījumi noteiktajos beigu punktos; nav atsevišķa novērošanas perioda bez vielas lietošanas | Ar vecumu saistīta kaulu struktūra, nevis visaptverošs drošuma novērtējums cilvēkiem |
| Gauthier un kolēģi: 891 pacients ar Alcheimera slimību | Leuco-methylthioninium bis(hydromethanesulfonate), LMTM; iekšķīgi | 15 mēnešu randomizēts ārstēšanas periods | Klīniskie un drošuma novērtējumi pētījuma laikā | Kognitīvās spējas, ikdienas funkcionēšana un nevēlamie notikumi; mazas devas LMTM kontrole |
| Auerbach un kolēģi: F344/N žurkas un B6C3F1 peles | Metilēnzilā trihidrāts metilcelulozē; iekšķīga zondēšana | Divi gadi, piecas dienas nedēļā | Izdzīvošanas uzraudzība un audu patoloģija līdz pētījuma beigām | Hroniska toksicitāte un kancerogenitāte |
Šīs rindas nav savstarpēji aizvietojami devu ieteikumi. Iekšķīga zondēšana nogādā vielu tieši kuņģī; dzeramais ūdens un barība rada atšķirīgus uzņemšanas modeļus. Intravenoza infūzija apiet uzsūkšanos zarnās. Iedarbības ilgums šīs atšķirības neizlīdzina.
Ko mums parāda atkārtota lietošana cilvēkiem
Pētījums par bipolāriem traucējumiem sniedz vairāk ar atkārtotu metilēnzilā iekšķīgu lietošanu saistītas informācijas nekā vienreizēja smadzeņu skenēšana. Tomēr pētījumu pabeidza tikai 27 no 37 dalībniekiem. Dalībniekiem bija bipolāri traucējumi, viņi jau lietoja lamotrigīnu un ārstēšanas laikā tika uzraudzīti. Salīdzinājumam tika izmantota mazāka metilēnzilā deva, nevis inerts placebo. Šāds pētījuma dizains nevar noteikt nepārtrauktas lietošanas drošumu veseliem cilvēkiem vai droši izslēgt retākus kaitējumus.
Alcheimera slimības pētījumā nepieciešams vēl viens nošķīrums. LMTM ir stabilizēts reducēts metiltionīnija preparāts ar atšķirīgiem pretjoniem, nevis parasts metilēnzilā hlorīda šķīdums. Tā 15 mēnešu ilgumu nevajadzētu pasniegt kā patēriņam paredzēta metilēnzilā produkta 15 mēnešu pārbaudi. Iepriekš noteiktajā primārajā analīzē lielākām devām netika konstatēts ieguvums salīdzinājumā ar mazas devas kontroli. Tika ziņots par kuņģa-zarnu trakta un urīnceļu nevēlamiem notikumiem, kā arī hemoglobīna samazināšanos. Ilgāka novērošana sniedza drošuma informāciju; tā nepierādīja riska neesamību.
Ko papildina pētījumi ar dzīvniekiem
Pētījumos ar dzīvniekiem iespējams analizēt audus un atkārtotu iedarbību veidos, kurus cilvēkiem būtu grūti pētīt. Tie arī parāda, kāpēc labvēlīgs rezultāts vienā mērījumā nav pietiekams.
30 dienu pētījumā ar žurkām lipīdu peroksidācija aknās palielinājās, savukārt nierēs mērītais rādītājs samazinājās. Vairāki antioksidantu rādītāji nemainījās. Visa pētījuma raksturošana kā “antioksidatīva aizsardzība” slēptu šo orgāniem specifisko atšķirību. Četru nedēļu pētījumā ar pelēm lielāka iedarbība izraisīja izteiktākas mikrobioma izmaiņas. Pētījumā netika noteikts, vai šīs izmaiņas saglabājās pēc lietošanas pārtraukšanas.
Arī ilgāka iedarbība automātiski neradīja paredzēto ieguvumu. Skeleta novecošanas eksperimentos netika novērsts ar vecumu saistīts kaulu zudums. To nozīme attiecībā uz apgalvojumiem par ilgmūžību ir atkarīga no izvērtētā iznākuma: kaulu morfoloģija, izdzīvošana un cilvēka dzīves ilgums ir atsevišķi jautājumi.
National Toxicology Program hroniskajā pētījumā tika konstatēta kancerogēna aktivitāte ar atšķirīgu pierādījumu līmeni dažādiem dzimumiem un sugām. Saistītajā divus gadus ilgajā publikācijā dažās pakļautajās grupās tika ziņots arī par anēmiju. Šie rezultāti nenosaka skaitlisku vēža risku cilvēkiem, kuri lieto mazumtirdzniecībā pieejamu preparātu. Tie gan neļauj uzskatīt divus gadus ilgu lietošanu dzīvniekiem par viennozīmīgu drošuma apliecinājumu. Rakstā kancerogenitātes pierādījumu skaidrojums šie rezultāti aplūkoti atsevišķi.
Atkarība, atcelšanas simptomi, tolerance un cikliska lietošana
Šie termini attiecas uz dažādiem jautājumiem.
- Atkarība ietver traucētu kontroli un lietošanas turpināšanu, neraugoties uz kaitējumu. Iepriekš minētie pētījumi nepierāda metilēnzilajam raksturīgu atkarības sindromu. Tie arī nebija izstrādāti, lai pierādītu atkarības potenciāla neesamību ilgstošiem lietotājiem bez medicīniskas uzraudzības.
- Atcelšanas simptomi nozīmē reproducējamu sindromu pēc vielas devas samazināšanas vai lietošanas pārtraukšanas. Es neatradu kontrolētus pierādījumus, kas definētu metilēnzilajam raksturīgu atcelšanas sindromu. Nogurums, trauksme vai koncentrēšanās grūtības pēc lietošanas pārtraukšanas ir novērojums, kas jāizmeklē, bet pats par sevi nav pietiekams, lai to identificētu kā atcelšanas sindromu. Interpretāciju var sarežģīt pamata problēmas atkārtošanās, citas vielas un miega izmaiņas.
- Tolerance nozīmē samazinātu reakciju uz tādu pašu iedarbību laika gaitā. Subjektīva “uzmundrinājuma” mazināšanās pati par sevi nenosaka tās cēloni un nepierāda, ka būtu piemērota lielāka deva. Lai pārbaudītu šādu apgalvojumu, pētījumos būtu nepieciešami atkārtoti standartizēti iznākumu un iedarbības mērījumi.
- Cikliska lietošana nozīmē ieplānotus vielas lietošanas un nelietošanas periodus. Citētie pierādījumi neapstiprina režīmu, kas novērstu toleranci, atkarību vai kumulatīvu kaitējumu. Piecas dienas nedēļā izmantots dzīvnieku toksikoloģijas protokols ir eksperimentāls grafiks, nevis cilvēkiem paredzēts cikliskas lietošanas ieteikums.
Meklēšanas rezultātos var arī sajaukt pētāmo vielu ar vielu, kas izraisa atkarību. Piemēram, eksperimentā par opioīdu toleranci un atcelšanas simptomiem metilēnzilais tika izmantots šūnu modelī, kas bija pakļauts opioīdu iedarbībai. Tas nebija pētījums par metilēnzilā lietošanas pārtraukšanas izraisītiem simptomiem.
Jautājumi, kas joprojām nav atrisināti
Citētie pētījumi veseliem pieaugušajiem, kuri atkārtoti lieto metilēnzilo, nenosaka ilgumu, kurā iespējamais ieguvums saglabātos, optimālu lietošanas pārtraukšanas brīdi, validētu cikliskas lietošanas režīmu vai ticamus novēlotu nevēlamu blakusparādību biežuma rādītājus. Tie arī nepierāda, ka normāls īstermiņa laboratorijas rezultāts paredz drošumu pēc vairākiem gadiem.
Kumulatīvs risks un zāļu uzkrāšanās ir saistīti, bet atšķirīgi jēdzieni. Atkārtota iedarbība var būt nozīmīga arī tad, ja zāles organismā neuzkrājas bezgalīgi, un jaunu mijiedarbojošos zāļu lietošanas sākšana var mainīt risku pēc iepriekš bez sarežģījumiem aizvadīta perioda. Pašreizējā intravenozā PROVAYBLUE marķējumā ir dokumentēta nopietna serotonīnerģiska mijiedarbība, hemolītiskas anēmijas risks un lielāka iedarbība nieru darbības traucējumu gadījumā. Tas neapstiprina beztermiņa iekšķīgu lietošanu.
Individuāla lēmuma izvērtēšanai noderīga informācija ir precīzs preparāts, ievadīšanas veids, daudzums, lietošanas biežums, sākuma datums, citas zāles un jebkādi simptomi. Izlasiet informāciju par to, cik ilgi metilēnzilais saglabājas organismā, kopā ar informāciju par tā blakusparādībām un kontrindikācijām. Iepriekšēja laba panesamība ir informācija par iepriekšējo iedarbību, nevis garantija par nākamo.