ເມທິລີນບລູ ແລະ ໂປຣເຈເຣຍ: ບົດຮຽນຈາກແບບຈຳລອງການແກ່ຂອງເຊລ

ການປ່ຽນຕົວອັກສອນພຽງຕົວດຽວໃນຍີນໜຶ່ງເຮັດໃຫ້ເດັກນ້ອຍແກ່ລົງດ້ວຍຄວາມໄວທີ່ໜ້າຢ້ານ. ຜົມຫຼົ່ນ, ຂໍ້ຕໍ່ແຂງ, ຫຼອດເລືອດແດງຕີບ ແລະ ອາຍຸຄາດໝາຍພຽງເຖິງໄວສິບກວ່າປີ. ພະຍາດນີ້ແມ່ນກຸ່ມອາການໂປຣເຈເຣຍ Hutchinson-Gilford, ແລະ ເປັນເວລາຫຼາຍປີທີ່ການຄົ້ນຄວ້າມຸ່ງເນັ້ນໄປທີ່ນິວເຄຼຍ ເຊິ່ງເປັນບ່ອນທີ່ໂປຣຕີນກາຍພັນສ້າງຄວາມເສຍຫາຍ. ການສຶກສາໃນປີ 2016 ຈາກມະຫາວິທະຍາໄລ Maryland ໄດ້ຕັ້ງຄຳຖາມອີກແບບໜຶ່ງວ່າ: ໄມໂທຄອນເດຣຍໃນເຊລເຫຼົ່ານີ້ມີລັກສະນະແນວໃດ? ຄຳຕອບໄດ້ເຊື່ອມໂຍງສອງສ່ວນຂອງເຊລເຂົ້າຫາກັນ, ແລະ ສີຍ້ອມສີຟ້າທີ່ມີມາເປັນຮ້ອຍປີກໍໄດ້ສົ່ງຜົນຕໍ່ທັງສອງສ່ວນ.

ການສຶກສານີ້ເປັນຜົນງານຂອງ Xiong ແລະ ຄະນະ, ຕີພິມໃນ Aging Cell ໃນປີ 2016. ການທົດລອງທັງໝົດເຮັດກັບເຊລທີ່ລ້ຽງໃນຫ້ອງທົດລອງ. ຂໍ້ເທັດຈິງນີ້ເປັນກອບສຳລັບທຸກຢ່າງທີ່ກ່າວຕໍ່ໄປ. ຜົນທີ່ພົບເປັນຜົນຈິງ ແລະ ມີຄວາມຈຳເພາະ. ຊ່ອງຫວ່າງລະຫວ່າງຜົນເຫຼົ່ານີ້ກັບການຮັກສາໃດໆກໍມີຂອບເຂດຊັດເຈນເຊັ່ນກັນ.

ແບບຈຳລອງ: ການກາຍພັນໜຶ່ງຈຸດ, ໂປຣຕີນທີ່ຕິດແໜ້ນໜຶ່ງຊະນິດ

ໂປຣເຈເຣຍເລີ່ມຈາກການແທນທີ່ C ດ້ວຍ T ຢູ່ຕຳແໜ່ງ 1824 ຂອງຍີນ LMNA. ການປ່ຽນແປງນີ້ບໍ່ໄດ້ປ່ຽນກົດອະມິໂນ. ແຕ່ມັນກະຕຸ້ນຈຸດຕັດຕໍ່ທີ່ຊ່ອນຢູ່ ເຮັດໃຫ້ກົດອະມິໂນ 50 ຕົວຖືກຕັດອອກຈາກໂປຣຕີນລາມິນ A. ໂປຣຕີນທີ່ສັ້ນລົງນີ້ ເອີ້ນວ່າໂປຣເຈຣິນ, ສູນເສຍຈຸດຕັດທີ່ຕາມປົກກະຕິຈະໃຫ້ເຊລຖອນສ່ວນຍຶດຟາຣ໌ນີຊິລຂອງມັນອອກ. ດັ່ງນັ້ນ ໂປຣເຈຣິນຈຶ່ງມີກຸ່ມຟາຣ໌ນີຊິລຕິດຢູ່ຢ່າງຖາວອນ ແລະ ຕິດແໜ້ນກັບເຍື່ອນິວເຄຼຍຊັ້ນໃນ, ໃນຂະນະທີ່ລາມິນ A ປົກກະຕິຈະຍຶດຕິດແລະແຍກອອກເປັນວົງຈອນ.

ຜົນທີ່ເກີດຂຶ້ນກັບນິວເຄຼຍມີການບັນທຶກໄວ້ຢ່າງດີ ແລະ ເຫັນໄດ້ດ້ວຍກ້ອງຈຸລະທັດ. ນິວເຄຼຍມີສ່ວນປູດ ແລະ ຍັບຍ່ນ ແທນທີ່ຈະຄົງຮູບໄຂ່ທີ່ລຽບ. ເຮເທີໂຣໂຄຣມາຕິນ, ເຊິ່ງເປັນ DNA ທີ່ອັດແໜ້ນແລະບໍ່ມີການຖອດລະຫັດ ໂດຍປົກກະຕິຢູ່ລຽບຂອບນິວເຄຼຍ, ບາງລົງ. ຍີນຫຼາຍພັນຍີນມີການປ່ຽນແປງການສະແດງອອກ. ໃຫ້ນຶກເຖິງຊັ້ນລາມິນາຂອງນິວເຄຼຍວ່າເປັນໂຄງຄ້ຳຢູ່ຫຼັງເຈ້ຍຕິດຝາ: ເມື່ອໂຄງຄ້ຳຊິ້ນໜຶ່ງຖືກເຊື່ອມຕິດໃນຕຳແໜ່ງທີ່ຜິດ, ຝາຈະປູດ ແລະ ລວດລາຍເຈ້ຍຈະບິດເບືອນໄປທົ່ວຫ້ອງ.

ການສຶກສາໃຊ້ເຊລໄຟໂບຣບລາສຈາກຜິວໜັງຂອງຜູ້ປ່ວຍໂປຣເຈເຣຍ ຄຽງຄູ່ກັບເຊລຄວບຄຸມທີ່ຜ່ານການຖ່າຍລ້ຽງຈຳນວນຄັ້ງເທົ່າກັນ, ພ້ອມກັບສາຍເຊລອີກສາຍໜຶ່ງທີ່ດັດແປງໃຫ້ໄຟໂບຣບລາສປົກກະຕິຜະລິດໂປຣເຈຣິນໂດຍກົງ. ເຊລທີ່ດັດແປງເກີດຄວາມຜິດປົກກະຕິແບບດຽວກັນ, ເຊິ່ງຊີ້ວ່າສາເຫດແມ່ນໂປຣເຈຣິນ ບໍ່ແມ່ນປະຫວັດຂອງຜູ້ປ່ວຍ ຫຼື ໄລຍະເວລາລ້ຽງເຊລ. ຄວາມຮຸນແຮງເພີ່ມຕາມປະລິມານ: ສາຍເຊລທີ່ສະແດງອອກໂປຣເຈຣິນຫຼາຍກວ່າມີຄວາມຜິດປົກກະຕິຮຸນແຮງກວ່າໃນທຸກດ້ານ.

ໄມໂທຄອນເດຣຍມີລັກສະນະແນວໃດ

ໄມໂທຄອນເດຣຍຂອງໄຟໂບຣບລາສທີ່ແຂງແຮງສ້າງເປັນເຄືອຂ່າຍແຕກກິ່ງອ້ອມນິວເຄຼຍ, ເປັນທໍ່ຍາວທີ່ເຄື່ອນໄປຕາມແນວໂຄງຮ່າງເຊລ. ໃນສາຍເຊລໂປຣເຈເຣຍ ເຄືອຂ່າຍນັ້ນຫາຍໄປ. ສັດສ່ວນໄມໂທຄອນເດຣຍທີ່ແຕກເປັນຊິ້ນນ້ອຍເພີ່ມຂຶ້ນ, ຫຼາຍອັນບວມ, ແລະ ກ້ອງຈຸລະທັດອິເລັກຕຣອນສະແດງວ່າອົງປະກອບເຊລທີ່ເສຍຫາຍຮຸນແຮງເພີ່ມຂຶ້ນປະມານສອງເທົ່າ. ການຖ່າຍພາບຕໍ່ເນື່ອງຕາມເວລາສະແດງວ່າພວກມັນເຄື່ອນທີ່ໄດ້ໄລຍະສັ້ນກວ່າ ແລະ ຊ້າກວ່າກຸ່ມຄວບຄຸມ.

ການເຮັດວຽກກໍປ່ຽນໄປຕາມຮູບຮ່າງ. ລະດັບຊູເປີອອກໄຊດ໌ໃນໄມໂທຄອນເດຣຍ ແລະ ລະດັບສານອອກຊິໄດຊ໌ໃນເຊລທັງໝົດເພີ່ມຂຶ້ນ. ເຊລຈຳນວນຫຼາຍຂຶ້ນມີຄວາມຜິດປົກກະຕິຂອງສັກໄຟຟ້າຂ້າມເຍື່ອ. ການຜະລິດ ATP ຫຼຸດລົງ. ຫາກເບິ່ງແຕ່ລະຢ່າງແຍກກັນ ສິ່ງເຫຼົ່ານີ້ບໍ່ໜ້າແປກໃຈ, ເພາະໄມໂທຄອນເດຣຍທີ່ເສຍຫາຍປ່ອຍສານອອກຊິເຈນທີ່ວ່ອງໄວຕໍ່ປະຕິກິລິຍາ ແລະ ຜະລິດພະລັງງານໜ້ອຍລົງ. ສິ່ງໃໝ່ແມ່ນສາເຫດທີ່ຖືກສະເໜີ. PGC-1alpha, ຕົວຮ່ວມກະຕຸ້ນການຖອດລະຫັດທີ່ຂັບເຄື່ອນການສ້າງໄມໂທຄອນເດຣຍຜ່ານປັດໄຈປາຍທາງ ເຊັ່ນ NRF1, TFAM ແລະ ຕົວຄວບຄຸມການລວມແລະການແຍກ MFN1, MFN2, OPA1, FIS1 ແລະ DRP1, ຖືກກົດລົງປະມານແປດເທົ່າຢູ່ລະດັບ mRNA ໃນເຊລໂປຣເຈເຣຍ, ພ້ອມກັບໂປຣຕີນທີ່ຫຼຸດລົງສອດຄ່ອງກັນ. ໂປຣເຈຣິນເບິ່ງຄືກຳລັງກົດສະວິດຫຼັກສຳລັບການສ້າງແລະບຳລຸງຮັກສາໄມໂທຄອນເດຣຍ. ຄວາມເຊື່ອມໂຍງລະຫວ່າງຄວາມເສຍຫາຍຂອງຊັ້ນລາມິນານິວເຄຼຍກັບການເຜົາຜານພະລັງງານນີ້ ເປັນສ່ວນໜຶ່ງຂອງຄຳອະທິບາຍທີ່ກວ້າງກວ່າກ່ຽວກັບການຜະລິດພະລັງງານຂອງໄມໂທຄອນເດຣຍ, ສ່ວນດ້ານສານອອກຊິໄດຊ໌ຂອງສົມດຸນດຽວກັນນັ້ນ ມີການອະທິບາຍໃນເລື່ອງຄວາມຄຽດຈາກອອກຊິເດຊັນ ແລະ ການຄວບຄຸມ ROS.

ເມທິລີນບລູປ່ຽນຫຍັງແດ່

ນັກວິຈັຍໃຫ້ເຊລສຳຜັດກັບເມທິລີນບລູທີ່ຄວາມເຂັ້ມຂຸ້ນຕ່ຳ 100 nanomolar ຢ່າງຕໍ່ເນື່ອງເປັນເວລາຫຼາຍອາທິດ. ໃນແງ່ຂອງການລ້ຽງເຊລ ນີ້ແມ່ນການສຳຜັດໃນລະດັບຕ່ຳເປັນເວລາຍາວ, ບໍ່ແມ່ນການໃຫ້ຢາໃນຊ່ວງສັ້ນໆ. ເມທິລີນບລູປ່ຽນສະຫຼັບລະຫວ່າງຮູບທີ່ຖືກອອກຊິໄດຊ໌ແລະຮູບທີ່ຖືກຣີດິວຊ໌ ແລະ ສາມາດຂົນສົ່ງອິເລັກຕຣອນພາຍໃນໄມໂທຄອນເດຣຍໄດ້. ດ້ວຍເຫດນີ້ ມັນຈຶ່ງຖືກອະທິບາຍວ່າເປັນສານປະກອບຣີດອກຊ໌ທີ່ມຸ່ງເປົ້າໄປທີ່ໄມໂທຄອນເດຣຍ ແທນທີ່ຈະເປັນສານຕ້ານອອກຊິເດຊັນທົ່ວໄປທີ່ຖືກໃຊ້ໝົດໄປເມື່ອມັນລົບລ້າງສານອອກຊິໄດຊ໌ໜຶ່ງຕົວ.

ໄມໂທຄອນເດຣຍຕອບສະໜອງທັງໃນເຊລປົກກະຕິ ແລະ ເຊລໂປຣເຈເຣຍ. ATP ເພີ່ມຂຶ້ນ, ລະດັບສານອອກຊິໄດຊ໌ຫຼຸດລົງ ແລະ ສັດສ່ວນໄມໂທຄອນເດຣຍທີ່ຜິດປົກກະຕິຮຸນແຮງຫຼຸດລົງ. ການສະແດງອອກຂອງ PGC-1alpha ຟື້ນຄືນບາງສ່ວນ ພ້ອມກັບເປົ້າໝາຍປາຍທາງບາງຕົວຂອງມັນ. ມາເຖິງຈຸດນີ້ ຜົນທີ່ເຫັນແມ່ນຜົນສະໜັບສະໜູນໄມໂທຄອນເດຣຍໂດຍທົ່ວໄປ, ບໍ່ໄດ້ຈຳເພາະຕໍ່ໂປຣເຈເຣຍ.

ຜົນທີ່ນິວເຄຼຍເປັນສິ່ງທີ່ໜ້າແປກໃຈ ແລະ ຈຳເພາະຕໍ່ເຊລທີ່ເປັນພະຍາດ. ການວິເຄາະຮູບຮ່າງແບບປະລິມານສະແດງວ່າການປູດຂອງນິວເຄຼຍຫຼຸດລົງ. ປະລິມານລວມຂອງລາມິນ A ແລະ C ເພີ່ມຂຶ້ນ. ທີ່ໂດດເດັ່ນທີ່ສຸດແມ່ນໂປຣເຈຣິນປ່ຽນການກະຈາຍຕົວ: ໃນເຊລໂປຣເຈເຣຍທີ່ບໍ່ໄດ້ຮັບສານ ມີໂປຣເຈຣິນພຽງປະມານ 30 ເປີເຊັນຢູ່ໃນສ່ວນທີ່ລະລາຍໄດ້ຂອງນິວຄຼີໂອພລາສຊຶມ, ສ່ວນທີ່ເຫຼືອຍຶດຕິດກັບເຍື່ອ. ຫຼັງຈາກໃຫ້ສານ ສັດສ່ວນທີ່ລະລາຍໄດ້ເພີ່ມຂຶ້ນເປັນປະມານ 65 ເປີເຊັນ, ໃກ້ຄຽງກັບພຶດຕິກຳຂອງລາມິນປົກກະຕິ. ເມື່ອຫຼຸດອອກຈາກເຍື່ອ ໂປຣເຈຣິນດຶງໂປຣຕີນທີ່ຢູ່ໃກ້ຄຽງຕິດໄປກັບມັນໜ້ອຍລົງ, ແລະ ສ່ວນທີ່ລະລາຍໄດ້ຂອງລາມິນ A ແລະ C ກໍຟື້ນຄືນເຊັ່ນກັນ.

ຫຼັງຈາກການປົດປ່ອຍນັ້ນ ລັກສະນະສະແດງອອກຂອງນິວເຄຼຍສອງຢ່າງດີຂຶ້ນ. ເຮເທີໂຣໂຄຣມາຕິນອ້ອມນິວເຄຼຍ, ທີ່ກວດດ້ວຍກ້ອງຈຸລະທັດອິເລັກຕຣອນ ແລະ ການຍ້ອມເພື່ອກວດໂປຣຕີນເຮເທີໂຣໂຄຣມາຕິນ HP1-alpha, ຟື້ນຄືນຢ່າງເຫັນໄດ້ຊັດ. ແລະ ການຫາລຳດັບ RNA ສະແດງວ່າທຣານສະຄຣິບໂຕມກຳລັງກັບໄປໃກ້ປົກກະຕິ: ເຊລໂປຣເຈເຣຍທີ່ບໍ່ໄດ້ຮັບສານແຕກຕ່າງຈາກກຸ່ມຄວບຄຸມໃນຍີນຫຼາຍກວ່າ 3,200 ຍີນ, ໃນຂະນະທີ່ເຊລໂປຣເຈເຣຍທີ່ໄດ້ຮັບສານແຕກຕ່າງປະມານ 1,670 ຍີນ. ໃນເຊລປົກກະຕິ ການໃຫ້ສານແບບດຽວກັນປ່ຽນແປງຍີນພຽງສອງສາມສິບຍີນ, ເຊິ່ງສະໜັບສະໜູນວ່າຜົນຕໍ່ນິວເຄຼຍຜູກພັນກັບໂປຣເຈຣິນ ບໍ່ແມ່ນການກະຕຸ້ນການຖອດລະຫັດໂດຍທົ່ວໄປ. ຫຼັກການທີ່ວ່າແບບທົດລອງໃນເຊລແລະສັດຕອບຄຳຖາມໄດ້ແຄບກວ່າທີ່ຫົວຂໍ້ຂ່າວຊວນໃຫ້ຄິດ ມີການອະທິບາຍໃນ ວິທີອ່ານງານວິຈັຍກ່ຽວກັບເມທິລີນບລູ.

ເປັນຫຍັງນີ້ຈຶ່ງບໍ່ແມ່ນການຮັກສາ

ຂໍ້ຈຳກັດສີ່ປະການເຮັດໃຫ້ການສຶກສານີ້ຍັງຄົງຢູ່ໃນຂອບເຂດທີ່ເໝາະສົມຂອງມັນ: ພາຍໃນຫ້ອງທົດລອງ.

ປະການທຳອິດ, ທຸກຢ່າງເກີດຂຶ້ນໃນຈານລ້ຽງເຊລ. ໄຟໂບຣບລາສທີ່ລ້ຽງບໍ່ມີເລືອດມາລ້ຽງ, ບໍ່ມີສະພາບແວດລ້ອມຂອງລະບົບພູມຄຸ້ມກັນ, ໂຄງສ້າງເນື້ອເຍື່ອ ຫຼື ປັດໄຈທາງເພສັດວິທະຍາຂອງຮ່າງກາຍທັງໝົດທີ່ກຳນົດວ່າສານປະກອບຈະໄປຮອດເປົ້າໝາຍຫຼືບໍ່. ໃນບົດຄົ້ນຄວ້ານີ້ ບໍ່ມີການໃຫ້ສານແກ່ສັດ ແລະ ບໍ່ມີການຮັກສາຜູ້ປ່ວຍ.

ປະການທີສອງ, ໄຟໂບຣບລາສໂປຣເຈເຣຍເປັນແບບຈຳລອງຂອງເຊລພຽງຊະນິດດຽວ. ພະຍາດນີ້ເຮັດໃຫ້ເສຍຊີວິດສ່ວນໃຫຍ່ຜ່ານຜົນຕໍ່ຫຼອດເລືອດແດງ, ກະດູກ ແລະ ໄຂມັນ, ແຕ່ການສຶກສາກວດພຽງໄຟໂບຣບລາສ ພ້ອມກັບແບບທົດລອງກ້າມຊີ້ນລຽບໜຶ່ງແບບ. ເນື້ອເຍື່ອອື່ນອາດຕອບສະໜອງແຕກຕ່າງກັນ.

ປະການທີສາມ, ການຟື້ນຟູນິວເຄຼຍເກີດຈາກການສຳຜັດຢ່າງຕໍ່ເນື່ອງຫຼາຍອາທິດ ໃນລະດັບ nanomolar ໃນອາຫານລ້ຽງເຊລ. ຄວາມເຂັ້ມຂຸ້ນໃນຈານລ້ຽງເຊລບໍ່ແມ່ນຂະໜາດຢາ, ແລະ ບໍ່ມີສ່ວນໃດໃນບົດຄົ້ນຄວ້າທີ່ແປງ 100 nanomolar ໃນອາຫານລ້ຽງເຊລໃຫ້ເປັນແຜນການໃຊ້ໃນມະນຸດ. ເມທິລີນບລູມີຄວາມສຳພັນລະຫວ່າງຂະໜາດຢາກັບການຕອບສະໜອງ ແລະ ຂໍ້ມູນຄວາມປອດໄພຂອງມັນເອງໃນການໃຊ້ທາງການແພດດ້ານອື່ນ, ແລະ ການສຶກສານີ້ບໍ່ໃຫ້ພື້ນຖານໃດໆສຳລັບການໃຊ້ເອງຢູ່ເຮືອນ. ຂໍ້ມູນຄວາມປອດໄພທົ່ວໄປຢູ່ໃນ ຄວາມປອດໄພ ແລະ ຜົນຂ້າງຄຽງຂອງເມທິລີນບລູ.

ປະການທີສີ່, ໂປຣເຈເຣຍບໍ່ແມ່ນການແກ່ຕາມປົກກະຕິ. ມັນເປັນພະຍາດທີ່ພົບໄດ້ໜ້ອຍ ເກີດຈາກການກາຍພັນຈຸດດຽວ ແລະ ໂຄງຄ້ຳນິວເຄຼຍຂອງມັນເສຍຫາຍໃນຮູບແບບສະເພາະ. ສານປະກອບທີ່ຫຼຸດຄວາມເສຍຫາຍສະເພາະນັ້ນໃນເຊລທີ່ລ້ຽງ ບອກໄດ້ໜ້ອຍຫຼາຍກ່ຽວກັບການແກ່ໃນຄົນທີ່ບໍ່ມີການກາຍພັນນັ້ນ. ລັກສະນະສະແດງອອກຂອງເຊລເປັນຊ່ອງທາງໃຫ້ເຫັນການສື່ສານລະຫວ່າງນິວເຄຼຍກັບໄມໂທຄອນເດຣຍ, ບໍ່ແມ່ນຜົນດ້ານການມີອາຍຸຍືນ.

ດັ່ງນັ້ນ ບົດສະຫຼຸບທີ່ເໝາະສົມຈຶ່ງຕ້ອງມີເງື່ອນໄຂ. ໃນໄຟໂບຣບລາສໂປຣເຈເຣຍ, ໂປຣເຈຣິນກົດ PGC-1alpha ແລະ ເຮັດໃຫ້ໄມໂທຄອນເດຣຍແຕກເປັນຊິ້ນນ້ອຍ, ເຄື່ອນທີ່ຊ້າ, ມີສານອອກຊິໄດຊ໌ຫຼາຍ ແລະ ມີພະລັງງານໜ້ອຍ. ເມທິລີນບລູທີ່ຄວາມເຂັ້ມຂຸ້ນຕ່ຳໄດ້ຟື້ນຟູຄ່າທີ່ວັດໄດ້ຂອງໄມໂທຄອນເດຣຍໃນເຊລທັງໝົດ ແລະ ຍັງປົດປ່ອຍໂປຣເຈຣິນອອກຈາກເຍື່ອນິວເຄຼຍໃນເຊລທີ່ເປັນພະຍາດ, ພ້ອມກັບການຟື້ນຄືນບາງສ່ວນຂອງຮູບຮ່າງນິວເຄຼຍ, ເຮເທີໂຣໂຄຣມາຕິນ ແລະ ການສະແດງອອກຂອງຍີນ. ການອອກ຤ິດຕໍ່ສອງສ່ວນນີ້ເຮັດໃຫ້ການສຶກສາເປັນສິ່ງທີ່ຄວນຮູ້ຈັກ. ແຕ່ມັນບໍ່ໄດ້ເຮັດໃຫ້ເມທິລີນບລູກາຍເປັນວິທີຮັກສາໂປຣເຈເຣຍ ຫຼື ການແກ່.