Метилен көк ракка себеп болобу? Токсикологиялык далилдер

Метилен көк жаныбарларда жүргүзүлгөн узак мөөнөттүү эксперименттерде шишикке байланыштуу сигналдарды жана генетикалык зыянды аныктаган бир нече лабораториялык тесттерде оң натыйжаларды көрсөткөн. Бул табылгалар көңүл бурууга татыктуу. Бирок алар белгилүү бир таасирден кийин адамда рак пайда болуу ыктымалдыгын аныктабайт.

2016-жылы жарыяланган IARC баалоосу метилен көктү 3-топко киргизген, бул анын адамдар үчүн канцерогендүүлүгүн классификациялоо мүмкүн болбогонун билдирет. Жумушчу топто адамдардагы рак боюнча маалымат болгон эмес жана жаныбарлар боюнча далилдерди чектелүү деп баалаган. 3-топ зыянсыз экени далилденди дегенди билдирбейт. Ошол эле учурда жаныбарлардагы табылга адамдардагы ар бир таасир рактын далилденген себеби экенин билдирбейт.

Өз-өзүнчө жоопту талап кылган үч суроо

Канцерогендүүлүк шишиктердин пайда болушуна байланыштуу. Жаныбарларда жүргүзүлгөн узак мөөнөттүү изилдөө белгилүү бир таасирден кийин шишиктердин үлгүлөрүн аныктай алат. Генотоксикалуулук генетикалык материалдын бузулушуна же ага байланышкан клеткалык процесстерге тиешелүү. Мутация тестиндеги оң натыйжа эскертүүчү сигнал берет, бирок адамдардагы рак учурларын түздөн-түз эсептебейт. Адамдагы тобокелдик чыныгы таасир шарттарында зыян келүү ыктымалдыгына байланыштуу.

Бул суроолор ар башка өлчөөлөрдү талап кылат. Бактериялык мутанттарды эсептөө, чычкандардын кан клеткаларын изилдөө жана аутопсияда шишиктерди аныктоо бири-бирин алмаштыра турган көрсөткүчтөр эмес. Ошондой эле заттын рак клеткаларына зыян келтиргенин көрсөткөн дарылоо эксперименти кайталап таасир этүү дени сак ткандарда шишиктерди баштай аларын аныктабайт. Рак изилдөөлөрүндөгү метилен көк тууралуу өзүнчө талкуу дарылоого байланыштуу дооматтарды карайт.

Изилдөөлөрдү салыштыруу: чыныгы өнөкөт таасирлер

Негизги экспериментте метилен көктүн тригидраты колдонулуп, ал 0.5% суудагы метилцеллюлоза менен оозеки зонд аркылуу, башкача айтканда түтүк аркылуу ашказанга өлчөнгөн өлчөмдө киргизилген. Ар бир өнөкөт изилдөөнүн доза тобунда ар бир түрдөн 50 эркек жана 50 ургаачы болгон. Auerbach жана кесиптештеринин изилдөө отчетуна ылайык, зат эки жыл бою жумасына беш күн киргизилген.

Таблицада NTPнин түрлөр боюнча корутундулары сакталган. Өлчөмдөр адамга сунушталган доза эмес, дозалоо күндөрүндө текшерилген заттын жаныбардын дене салмагынын бир килограммына туура келген миллиграммдары. Нөлдүк доза алган жаныбарларга ташуучу эритме берилген.

Модель	Доза топтору, mg/kg	Киргизүү жолу жана узактыгы	NTP корутундусу жана тиешелүү табылга
Эркек F344/N келемиштер	0, 5, 25, 50	Оозеки зонд; жумасына беш күн; эки жыл	Айрым далилдер: уйку безинин аралча клеткаларынын аденомалары жана аденома/карцинома бириктирилген көрсөткүчү көбөйгөн.
Ургаачы F344/N келемиштер	0, 5, 25, 50	Ошол эле график	Бул шарттарда канцерогендик активдүүлүккө далил жок.
Эркек B6C3F1 чычкандар	0, 2.5, 12.5, 25	Оозеки зонд; жумасына беш күн; эки жыл	Айрым далилдер: ичке ичегинин карциномасы жана аденома/карцинома бириктирилген көрсөткүчү көбөйгөн. Зыяндуу лимфома да байланыштуу болушу мүмкүн.
Ургаачы B6C3F1 чычкандар	0, 2.5, 12.5, 25	Ошол эле график	Так эмес далилдер: зыяндуу лимфоманын чектик көбөйүшү.

“Айрым далилдер” — NTP колдонгон, оң эксперименттик табылганы билдирген, бирок “так далилдерге” караганда күчү төмөн категория. “Так эмес” белгисиз табылганы сүрөттөйт. Бул категориялар далилдин күчүн билдирет, пайыздык тобокелдикти же канцерогендин күчүн рейтингдөөнү эмес.

Эркек келемиштердеги натыйжа доза көбөйгөн сайын туруктуу өсүп турган эмес. Уйку безинин аралча аденомасы же карциномасы контролдук топтогу 4/50 жаныбарда жана дозалар жогорулаган сайын 9/50, 14/50 жана 8/50 жаныбарда кездешкен. Жарыяланган макалада статистикалык маанилүүлүк ортоңку доза үчүн гана көрсөтүлгөн. Ошондуктан муну жөнөкөй түз сызык боюнча өсүү катары сүрөттөө туура эмес; бул эң жогорку доза коргоочу болгонун да далилдебейт. Аденома — залалсыз шишик, ал эми карцинома — залалдуу шишик. Бириктирилген көрсөткүчтү эсепке алынган ар бир шишик рак болгонсуп сүрөттөөгө болбойт.

Эмне үчүн ар башка кыскача баяндар бири-бирине карама-каршыдай угулат

Учурдагы PROVAYBLUE колдонуу боюнча маалыматында эркек келемиштердеги уйку безине байланыштуу табылгалар айтылат, бирок чычкандарда препаратка байланыштуу неоплазиялык табылгалар болбогону жазылган. Изилдөө макаласында чычкандардагы неоплазиялык көбөйүүлөр статистикалык мааниге жетпегени айтылып, ошол эле учурда оң тенденциялар белгиленет. Ошого карабастан NTP чычкандарга жогоруда көрсөтүлгөн категорияларды берген.

IARCтын жаныбарлар боюнча изилдөөлөрдү талдоосу маанилүү статистикалык айырманы тактайт: эркек чычкандардагы ичеги табылгалары доза боюнча маанилүү тенденцияларды көрсөткөн, бирок ар бир дозаланган топ контролдук топ менен жуптук салыштырууда маанилүү болгон эмес. Дозалардын жалпы үлгүсүн текшерүү ар бир топту өзүнчө текшерүүдөн айырмаланат. Окурмандар бул табылгалардын баарын “чычкандарда рак пайда болгон” же “чычкандар боюнча изилдөө терс болгон” деп кыскартпай, булакты жана андагы так формулировканы эске алышы керек. Алардын эч бири адамдардагы рактын өлчөнгөн көрсөткүчүн бербейт.

Изилдөөлөрдү салыштыруу: генетикалык зыян көрсөткүчтөрү

NTP Technical Report 540 документиндеги генетикалык токсикология бөлүмү эксперименттердин башка топтомун сүрөттөйт. S9 — метаболизмдик активдешүүнү моделдөө үчүн колдонулган боор ферменттерин камтыган лабораториялык аралашма. Анын болушу клеткалык тестти бүт организмге таасир этүү изилдөөсүнө айлантпайт.

Тест системасы	Чыныгы таасир шарттары	Өлчөнгөн көрсөткүч жана натыйжа
Бактериялык мутация тесттери, текшерилген экинчи партия	Salmonella: 0.25–150 µg/plate; E. coli: 0.25–1,500 µg/plate; келемиш боорунун S9 аралашмасы менен жана ансыз	Текшерилген штаммдарда мутациялар көбөйгөн.
Өстүрүлгөн кытай хомягунун энелик без клеткалары	Эже-сиңди хроматиддердин алмашуусун текшерүүдө S9 жок 0.17–2.5 µg/mL, S9 менен 5 µg/mL чейин; хромосомалык аберрацияны текшерүүдө 4.7–22 µg/mL колдонулган	Алмашуу жана хромосомалык аберрация боюнча оң натыйжалар.
Эркек чычкандар, курч эксперимент	Бир жолку интраперитонеалдык инъекция: 25, 50 же 150 mg/kg; үлгүлөр 48 саатта	Чучукта же канда микроядролуу эритроциттер көбөйгөн эмес.
Эркек жана ургаачы чычкандар, кайталап жүргүзүлгөн эксперимент	Оозеки зонд: 25, 50, 100 же 200 mg/kg; жумасына беш күн үч ай бою	Перифериялык канда микроядролуу эритроциттер көбөйгөн эмес.

Микроядро — клетка бөлүнгөндө хромосоманын үзүлүшүн же жоголушун чагылдырышы мүмкүн болгон кичинекей кошумча ядролук түзүлүш. Кан клеткаларындагы терс тест ошол үлгү алынган клеткалар боюнча гана тиешелүү суроого жооп берет. Ал ар бир органдагы ДНК зыяндарынын бардык түрүн жокко чыгара албайт. Тескерисинче, өстүрүлгөн клеткалардагы оң тест адамдын ткандары кайсы концентрацияга жеткенин көрсөтпөйт.

Колдонуу боюнча маалыматта да ушул жалпы үлгү катталган: бактериялык жана өстүрүлгөн клеткалардагы тесттер оң, чычкандардагы микроядро тесттери терс. Метилен көктү жөн гана “генотоксикалуу” же “генотоксикалуу эмес” деп атоо чечмелөө үчүн маанилүү болгон маалыматты жокко чыгарат.

Бул адамдагы таасир үчүн эмнени билдирет

Бул изилдөөлөр адамдар үчүн ракка карата коопсуз деп ырасталган күнүмдүк чектик деңгээлди бербейт. Келемиштеги дозаны дене салмагына жараша коэффициентке бөлүү сиңирүүдөгү, метаболизмдеги, киргизүү жолундагы, таасир этүү жыштыгындагы же өмүр бою созулган мөөнөттөгү айырмачылыктарды чечпейт. Ал коопсуздуктун далили эмес, жөн гана кайра эсептелген өлчөм берет.

Эки жылдык оозеки зонд эксперименти менен кыска мөөнөттүү медициналык көзөмөлдөгү вена ичине дарылоо ар башка суроолорду карайт. Бул айырма түз сандык экстраполяцияга жол бербейт; бирок жаныбарлардагы табылгаларды жокко чыгарбайт. Пайдалуу баалоо так заттан жана формуляциядан, өлчөмдөн, киргизүү жолунан, жыштыктан, узактыктан жана колдонуу себебинен башталат. “Бир нече тамчы” концентрацияны да, өлчөнгөн көлөмдү да көрсөтпөйт.

Эгер метилен көк медициналык себеп менен колдонулган болсо, шишикке байланыштуу табылгалардын өзү гана ошол дарылоонун пайдасы анын тобокелдиктеринен жогору болгон-болбогонун аныктай албайт. Эгер кайталап, милдеттүү эмес колдонуу каралып жатса, өлчөнбөгөн узак мөөнөттүү рак тобокелдигин нөл деп сүрөттөөгө болбойт. Дары-дармек өз ара аракеттенүүлөрү жана гемолизге жакындык сыяктуу тезирээк пайда боло турган маселелер терс таасирлер жана каршы көрсөтмөлөр бөлүмүндө каралат.

Кошумча маалымат үчүн изилдөөлөр китепканасын колдонуп, адамдардагы изилдөөлөрдү жаныбарлар жана клеткалар боюнча эксперименттерден айырмалаңыз. Ар бир макала боюнча негизги суроо — анда кандай таасир текшерилгени жана чындыгында кандай натыйжа өлчөнгөнү.