Метилен көгү паразиттерди дарылайбы?

Бул суроо бир эле суроодой угулат. Чындыгында, бирдей кийим кийген ондогон ар башка суроолор бар. Эритроциттердин ичиндеги безгек паразити, ичегидеги курт жана тери лейшманиозун пайда кылган организмдин «паразит» деген сөздөн башка дээрлик эч окшоштугу жок. Бирине зыян келтирген дары башкаларына да зыян келтирүүгө милдеттүү эмес. Бул түшүнүктү бүтүндөй талдоо бою эсиңизде кармаңыз: паразитке каршы таасир молекуланын өзүнө гана таандык касиет эмес. Ал — молекула менен белгилүү бир организмдин, анын белгилүү бир жашоо стадиясында жана дененин белгилүү бир бөлүгүндө болгон айкалышынын касиети.

Организмдерди өз-өзүнчө карай баштаганда, метилен көгүнүн паразиттерге каршы далилдери так экиге бөлүнөт. Адамдарда сыноолор жүргүзүлгөн безгек бар. Андан кийин калганынын баары бар: Петри табакчаларындагы иштер, чычкандар, жарык менен активдештирилген тери дарылоолору жана жүз жыл мурдагы баяндар. Булардын эч биринен бардык паразиттерге ылайыктуу универсалдуу протокол келип чыкпайт.

Кыска жооп

Метилен көгү — чыныгы эксперименталдык безгекке каршы каражат. 1,504 безгек бейтабын камтыган адамдардагы 21 изилдөөнүн системалуу талдоосу кандагы стадияга каршы реалдуу активдүүлүктү жана өзгөчө инфекцияны чиркейлерге өткөрүүчү гаметоцит стадиясына каршы күчтүү таасирди көрсөткөн. Безгектен тышкары жарыяланган далилдер метилен көгүн кеңири спектрдеги паразитке каршы каражат же ичеги паразиттеринен «тазалоочу» каражат катары колдонууга негиз бербейт. Безгекке тиешеси жок табылгалардын дээрлик баары далилдер иерархиясынын эң төмөнкү баскычында: лабораториялык идиште активдүү, кээде чычканда активдүү, бирок инфекциясы бар адамдарда дээрлик эч качан сыналган эмес.

Безгек: адамдарда сыноолору бар жалгыз паразит

1891-жылы Гуттманн менен Эрлих безгек бейтаптарын метилен көгү менен дарылаганын билдиришкен; муну адам оорусуна каршы колдонулган биринчи синтетикалык дары деп эсептөөгө болот. Боёктон безгекке каршы перспективалуу кошулмага чейинки тарых кийинчерээк хлорохинге алып келген, анын химиялык негизи алгач ушул боёк менен изилденген.

Заманбап изилдөөлөр туруктуу паразиттер жаңы каражаттарга муктаждык жараткандыктан ага кайра кайрылды. Культурада метилен көгү хлорохинге сезгич да, туруктуу да Plasmodium falciparum'ду төмөн наномолярдык концентрацияларда бөгөттөйт жана артемизинин туундулары менен синергиясы билдирилген. Адамдарда жалгыз дары катары таасири жай болгон: Буркина-Фасодогу жарым-жартылай иммунитети бар чоң кишилерде жүргүзүлгөн көзөмөлдүү сыноо алгачкы этапта 16 percent ийгиликсиздик көрсөткүчүн тапкан жана авторлор аны кыска мөөнөттүү жалгыз дары катары ылайыксыз деп баалашкан. Айкалыштар жакшыраак натыйжа берген. 180 бала катышкан рандомизацияланган сыноодо метилен көгү амодиахин менен бирге 28-күнү 95 percent түзөтүлгөн жооп көрсөткүчүнө жеткен, ал эми метилен көгү колдонулган эки топ тең кошумча жугуу талдоосунда гаметоцит ташуучулукту кескин азайткан. Кийинчерээк 221 бала катышкан үч дарынын айкалышы боюнча сыноо гаметоциттерге болгон таасирди микроскопия жана молекулалык аныктоо аркылуу ырастаган. Эң таасирдүү натыйжада акыркы баалоо көрсөткүчү катары чиркейлер колдонулган: Малидеги 2-фазалык сыноодо метилен көгүн үч күн кошуу экинчи күнгө карата чиркейлерди жугузуу жөндөмдүүлүгүнүн медианалык 100 percent төмөндөшүнө алып келген.

Үч мүмкүн болгон механизм талкууланат жана аларды бир механизм катары кароого болбойт. Боёк пробиркада паразиттин глутатионредуктаза ферментин бөгөттөйт (Ki болжол менен 6.4 micromolar) жана калыбына келтирүүчү эквиваленттерди азайткан субстрат катары редокс-циклге катышат (адамдын жана паразиттин редуктазаларында көрсөтүлгөн). Бирок бул фермент генетикалык жактан жок кылынган паразиттерде сезгичтик өзгөрбөйт, демек бул толук түшүндүрмө боло албайт; гемди утилдештирүүгө тоскоолдук кылат деген мурдагы божомол да (наномолярдык күчү менен корреляцияланган) бейтаптарда далилдене элек. Так жыйынтык: адамдарда реалдуу натыйжалуулук бар, бирок бирдиктүү такталган бута жок жана стандарттуу дарылоо схемасында ролу жок. Дарылоо схемалары жана жугуу боюнча маалыматтар безгекке каршы метилен көгү тууралуу биздин талдоодо берилген; бул барак аларды кайталабайт.

Babesia жана Toxoplasma: культурада күчтүү, клиникада жок

Безгектин эритроциттерде жашаган тууганы Babesia да лабораториялык идиштерде субмикромолярдык концентрацияларда жок кылынган, ал эми таасирге кабылган паразиттер кайра өсө алган эмес (Journal of Protozoology Research); кийинчерээк жүргүзүлгөн скринингде боёк болжол менен 0.2 micromolar көрсөткүчү менен сыналган каражаттардын ичинен эң күчтүүсү деп табылган (Carvalho жана кесиптештери, 2020). Чычкандарда атүгүл 50 mg/kg дозасы да алсыз гана бөгөттөө көрсөткөн, ал эми адамдардагы бабезиоз боюнча эч бир изилдөө жок.

Toxoplasma боюнча көрүнүш да ушундай. Ондогон жылдар аралык менен жүргүзүлгөн эки культуралык изилдөө көбөйүп жаткан тахизоиттердин субмикромолярдык деңгээлде басаңдашын тапкан: 1989-жылы макрофагдарда 0.45 micromolar жана 2018-жылдагы безгекке каршы каражаттарды скринингдөөдө болжол менен 0.30 micromolar. Экөөндө тең клиникалык жактан эң татаал стадия болгон латенттүү брадизоит ткандын кистасы изилденген эмес жана жаныбарларда же адамдарда дарылоо боюнча изилдөө табылган жок. Лабораториялык идиштеги тахизоит көрсөткүчү адамдагы инфекция тууралуу далил эмес.

Leishmania жана трипаносомалар: жарыкты да, чычканды да эске алыңыз

Leishmania боюнча адабияттын көбү чындыгында фотодинамикалык терапия жөнүндө; бул боёкту ичүүдөн башка түшүнүк. Фотоактивация Leishmania amazonensis'ке каршы бөгөттөөчү концентрацияны болжол менен 100дөн 20 micromolar'га чейин азайткан, ал эми адамдар боюнча бардык далил жаралары сурьма менен дарыланып, алардын бирине кошумча жарык менен активдештирилген боёк берилген бир гана бейтаптан турат. Хомяктардагы изилдөөдө сырттан колдонулган, жарык менен активдештирилген дарылоо жардам берген, ал эми теринин ичине берилген боёк жардам берген эмес (Sbeghen жана кесиптештери, 2015). Териге жергиликтүү боёк менен кызыл жарыкты колдонуу системалык терапия эмес.

Трипаносомалар боюнча маалымат бул талдоодогу эң пайдалуу терс натыйжаны берет: метилен көгү Trypanosoma brucei'ни in vitro өлтүргөн, бирок 300 mg/kg ооз аркылуу же 200 mg/kg инъекция аркылуу берилгенде инфекцияланган чычкандарды айыктыра алган эмес. Чагас оорусу боюнча далилдер паразитке мүнөздүү трипанотионредуктаза ферменти аркылуу биохимиялык деңгээлде гана бар (Buchholz жана кесиптештери, 2008), ошондой эле in vitro жарык күчөткөн өлтүрүү таасири көрсөтүлгөн (Barbosa жана кесиптештери, 2020). Кан банкында атайын жугуштуу материал кошулган плазманы дезинфекциялоо (Gironés жана кесиптештери, 2006) бейтаптарга эмес, кан продуктуларына тиешелүү. Кене аркылуу жугуучу оорулар тууралуу маалымат издеп келген окурмандар Лайм оорусу паразиттик эмес, бактериялык экенин эске алышы керек; анын далилдери Лайм оорусунда метилен көгүн колдонуу тууралуу биздин талдоодо бааланган.

Курттар, соргуч курттар жана ичегини тазалоо жөнүндөгү доомат

Schistosoma mansoni — курттар боюнча эң күчтүү мисал, бирок мында да далил жетишсиз: боёк шистосомулаларды 10 micromolar'дан төмөн концентрацияда, ал эми чоңдорун 10дон 30 micromolar'га чейинки концентрацияда өлтүргөн, бирок инфекцияланган чычкандарда паразиттик жүк болжол менен 60 percent азайганы менен эч бири толук айыккан эмес. Ошол макаладагы адамдар катышкан чакан пилоттук изилдөө башка дары айкалышына тиешелүү болгон, ошондуктан аны боёк боюнча адамдык сыноо деп айтууга болбойт. Strongyloides личинкаларына жана чоңдоруна каршы 4төн 6 micromolar'га чейинки бөгөттөөчү концентрациялар боёктун курттун ичине кириши менен байланышкан, бирок ооз аркылуу дары берилген чычкандарда инфекцияны олуттуу көзөмөлдөө байкалган эмес. Котур жана биттер боюнча адамдарда дарылоочу далил табылган жок.

Эч бир заманбап сыноо, серия же ишенимдүү клиникалык учур ооз аркылуу берилген метилен көгү адамдардагы Giardia, Entamoeba, Strongyloides же ичеги гельминттерин жок кыларын көрсөткөн эмес. Индекстелген эң жакын материал — 1956-жылдагы өт баштыкчасынын лямблиозу тууралуу баяндама, бирок анда жеткиликтүү доза да, текшерүүгө боло турган айыгуу далили да жок. Giardia боюнча эки заманбап макаланы оңой эле туура эмес түшүнүүгө болот: биринде 1 percent боёк трофозоиттерди көрсөтүүчү боёочу зат катары колдонулган, экинчисинде болсо суюлтулган боёк стандарттуу дарылардан кийин жыйынтыкты баалоочу боёк катары колдонулган. Микроскоп астында паразитти боёгон зат аны ичегиде өлтүргөн дары болуп эсептелбейт. Trichomonas боюнча жалгыз жаныбардык изилдөө да фотодинамикалык: инфекцияланган чычкандардын кынына боёк жана жарык колдонулган (Fonseca жана кесиптештери, 2019), бул ооз аркылуу «тазалоо» эмес.

Салыштыруу

Бул жоопту эмне өзгөртмөк

Далилдердеги боштуктарды так атаганга болот. 2026-жылдын сентябрына карата Plasmodium'дан башка кайсы бир паразитке каршы боёктун катталган интервенциялык адамдык сыноосу табылган жок, демек биринчи жетишпеген нерсе — Plasmodium'дан тышкаркы кандайдыр бир организм боюнча көзөмөлдүү адамдык изилдөө. Экинчиден, бир нече күн сакталган лабораториялык концентрациялар тез чыгарылып кетүүдөн же туура эмес дене бөлүгүнө жетүүдөн улам жаныбарларда кайра-кайра натыйжа берген эмес; муну трипаносомалар жана Strongyloides боюнча чычкандардагы ийгиликсиздиктер көрсөтөт. Үчүнчүдөн, фотодинамикалык натыйжаларды системалык далил катары келтирүү токтотулушу керек; боёк менен өлчөнгөн жарык дозасын айкалыштыруу — өзүнүн жеткирүү көйгөйү бар жергиликтүү дезинфекция концепциясы. Төртүнчүдөн, ичеги боюнча дооматтар паразитологиялык акыркы көрсөткүчтөрдү талап кылат, башкача айтканда көп компоненттүү «тазалоо» протоколдорундагы субъективдүү симптомдорду эмес, көзөмөлдүү когорттордо заңдан же ткандан паразиттин жок болушун көрсөтүү керек.

Өз алдынча эксперимент жүргүзүүнү эки коопсуздук фактысы чектейт. Глюкоза-6-фосфатдегидрогеназа жетишсиздигинде гемолиз коркунучунан улам боёк каршы көрсөтмөлүү, ал эми балдардагы безгек боюнча төрт сыноонун бириктирилген талдоосу күнүнө 15 mg/kg тегерегиндеги паразитке каршы дозаларда фермент толук жетишсиз балдарда гемоглобиндин көбүрөөк төмөндөшүн тапкан. Ал ошондой эле күчтүү кайтарымдуу моноаминоксидаза A ингибитору (серотонин уулануусунун механизми) болуп саналат; бул учурдагы маркировкада өзгөчө эскертүү катары көрсөтүлгөн, ал эми көк заара заараны автоматташтырылган анализдөөгө тоскоол болушу мүмкүн. Дозалоо, тазалык жана өз ара аракеттенүү маселелери метилен көгүн колдонуу боюнча практикалык колдонмобузда каралат.

Метилен көгү паразитке каршы кадыр-баркын безгекке каршы, чиркейлерге байланышкан акыркы көрсөткүчтөр колдонулган рандомизацияланган сыноолордо негиздүү түрдө алган. Андан башкасынын баары ошол далилдерден алынган ишенимге таянат. Белгилүү бир организм боюнча көзөмөлдүү адамдык изилдөө башкача жыйынтык көрсөтмөйүнчө, далилдерге ылайык позиция тар бойдон калат: изилденип жаткан, жугушун бөгөттөөчү чыныгы безгекке каршы каражат; калган бардык жерде болсо тирүү организмде да иштей турганы далилденишин күтүп жаткан лабораториялык табылга.