Şîniya metîlenê ji bo birîna mejî: têgihiştina delîlên beriya klînîk

Lêdanek li serî, arteriyeke girtî û nexweşiyeke hêdî ya neurodegeneratîf hemû dikarin bi heman gilî biqedin: mejî êdî enerjiyê nadîne ku karê xwe bike. Ev encama hevpar sedem e ku yek pêkhate di her sê qadên lêkolînê de dubare xuya dike. Lê encameke hevpar nayê wateya têgeheke hevpar. Tedawiyeke ku beriya birînê tê dayîn, tedawiyeke ku di saeta piştî wê de tê dayîn û tedawiyeke ku encama wê bi mehan paşê tê pîvan, ramanên cuda diceribînin, her çiqas di şiringeyê de heman şilava şîn hebe jî.

Ev gotar li beşa birînê ya wê wêjeya zanistî dinêre. Ew vedikole ku di ceribandinên heywanan de şîniya metîlenê ji bo birîna mejî çi wateyê dide, birîna travmatîk ji celtê û ji neurodegenerasyona kronîk cuda dike, û nîşan dide ka çima dema dayîna dozê piraniya cudahiyên di navbera lêkolînan de rave dike.

Sê birîn, yek têkçûna enerjiyê

Mekanîzmaya ku van modelan bi hev ve girê dide di hundirê mîtokondriyan de ye. Bi awayê normal, elektron di zincîra veguhestina elektronan re derbas dibin da ku ATP hilberînin, û zincîreke sax cureyên oksîjena reaktîf di bin kontrolê de digire. Piştî birînê, beşên zincîrê qels dibin, hilberîna ATP kêm dibe û hilberîna radîkalên azad zêde dibe. Pêdaçûna Molecular Neurobiology ya 2018 şîniya metîlenê wekî hilgireke alternatîf a elektronan diyar dike: ew elektronan ji NADH digire û wan digihîne sîtokrom c; ev çalakiya kompleksa IV zêde dike û senteza ATP vedigerîne, heta dema ku beşa destpêkê ya zincîrê zirar dîtiye jî.

Hejmarên hatine ragihandin diyarkirî ne. Di amadekariyên şaneyî û perçeyên tenik ên tevneyê de, çalakiya kompleksa IV ji 30 heta 100 ji sedî zêde bû, di heman demê de vexwarina oksîjenê jî li gor wê zêde bû; ev nîşan dide ku elektronên zêde li şûna ku wekî radîkalan birevin, karekî bi feyde kirin. Di modelekî celtê ya mişkên mezin de, 24 saet piştî tedawiyê hilberîna ATP li herêma bandorlêbûyî bi qasî 30 ji sedî ji heywanên ku tedawî nedîtibûn bilindtir bû. Pêdaçûna Biochemistry (Moscow) ya 2022 encamên li pey wê zêde dike: stresa oksîdatîf a kêmtir, neuroîltîhaba kêmtir, apoptoza kêmtir, herwiha bandorên li ser monoamîn oksîdazê, nîtrîk oksîd sentazê, biyogeneza mîtokondriyan, otofajiyê û komkirina proteînên ku bi awayekî şaş hatine qatkirin.

Ji ber vê yekê, têgeh sade ye. Birîn rêya normal a elektronan teng dike û şîniya metîlenê rêyeke din pêşkêş dike. Her tiştê piştî vê bi vê pirsê ve girêdayî ye: kîjan birîn, dayîn di kîjan demê de û pîvan bi çi awayî.

Birîna travmatîk ne celt e

Di modelekî birîna travmatîk a mejî de, hêz bi carekê tê. Zirara bingehîn mekanîkî ye: tevne diqelişe, damar diteqin û astenga xwîn-mejî di nav çend deqeyan de vedibe. Tişta ku şîniya metîlenê dikare bi awayekî maqûl bandor lê bike, pêla duyemîn e ku di saet û rojên pişt re tê; di wê de mîtokondriyên tevneya mayî têk diçin, îltîhab belav dibe û edem zêde dibe. Pîvanên encamê di van lêkolînan de vê rêzê nîşan didin: qebareya lezyonê, naveroka avê ya mejî, zindîmayîna neuronan li nêzî cihê lêdanê û tevgerên paşerojê wekî başbûna motorî an fêrbûna di labîrentê de.

Di modelekî celtê an îskemiya giştî de, zirar bi awayekî berevajî dest pê dike. Herikîna xwînê disekine, di nav çend deqeyan de têkçûna enerjiyê li pey wê tê û vegerandina herikînê zirara xwe ya reperfuzyonê tîne. Li vir dayîna dozê bi bûyera damarê re tê hevdembûn, pir caran di nav çend deqeyan piştî girtinê an reperfuzyonê de, û pîvanên encamê çarenûsa akût a tevneyê di nav saetan heta rojekê an du rojan de dipîvin: mezinahiya enfarktê, herikîna xwînê û başbûna fonksiyonî ya zû. Yek şêwaza di wêjeya zanistî ya celtê de dayîna berê ye: doz beriya girtina damarê ji heywanan re tê dayîn. Ev pêşîlêgirtinê bi awayekî diceribîne ku tu ceribandina travmaya serî nikare ji aliyê exlaqî ve di mirovan de dubare bike.

Encamên celtê di wêjeya zanistî ya birînê de yên herî xurt in, û encama herî zelal a bêbandoriyê jî di nav wan de ye. Mişkên mezin ên ku piştî yek saet girtina arteriya navîn a mejî, di dema reperfuzyonê de şîniya metîlenê wergirtin, di roja 2 de enfarktên wan 30 ji sedî biçûktir bûn, û ji beşa navendî ya di xeterê de û penumbrayê bêtir tevne hat parastin (Shen, 2013). Lêkolîneke girtina domdar dît ku veguhertina tevneya di xeterê de ber bi enfarktê ve hêdîtir bû, lê di tu yek ji her du dozên ceribandî de qebareya dawî ya enfarktê di 24 saetan de kêm nebû (Rodriguez, 2014). Lêkolîna sêyemîn a girtinê bi doza navîn mezinahiya enfarktê bi qasî nîvê kêm kir û rasterast di mejiyê îskemîk de avahiya ultrastrukturel a mîtokondriyan û mîtofajiyê belge kir; di heman demê de ew hûrgiliya li dijî hêviyê ragihand ku apoptoza pîvandî zêde bû dema ku nekroz kêm bû (Di, 2015). Di îskemiya giştî de jî, înfuzyona domdar bi doza kêm çalakiya sîtokrom c oksîdazê, astên ATP û potansiyela perdeya mîtokondriyan li herêma CA1 ya hîpokampusê, ku hêsan zirar dibîne, vegerand; ew neuronan parast û bîra cihî parast (Lu, 2016). Hêjayî ye ku li ser wê pîvana CA1 bisekinin: daneyên rasterast ên ATP û zincîra nefesdanê ji hundirê mejiyekî birîndar, ku wêjeya zanistî ya TBI bi piranî li şûna pîvanê ji wan encam derdixe.

Neurodegenerasyona kronîk ji her duyan cuda ye. Di modelên nexweşiyên Alzheimer, Parkinson û Huntington de, doz bi hefteyan an mehan ji heywanan re tê dayîn û komkirina proteînan, rêvebirina dopamînê an kêmbûna hêdî ya zanînî tê pîvan. Van pîvanên encamê hema hema tu tiştê hevpar bi lezyoneke ku çend roj piştî lêdanê tê pîvan re tune ye. Xwendevanên ku encamekê ji stûnekê dibin ya din, vedîtinekê ji sînorekê derbas dikin ku ceribandin qet jê derbas nebûne. Rêbera me ya wêjeya zanistî ya neurodegenerasyonê wan lêkolînên bi dema dirêj di çarçoveya wan de dihêle, û berawirdkirina bi delîlên tenê yên celtê sêwiranên girtina damarê bi hûrgilî ji sêwiranên lêdanê cuda dike.

Modelên TBI bi rastî çi kirin

Tu ceribandina li ser mirovan a şîniya metîlenê ji bo birîna travmatîk a mejî nehatiye weşandin. Hemû tomarên TBI ji xebata li ser heywanan pêk tên, bi piranî mişkên mezin û piçûk, û li dor komeke biçûk a ceribandinan kom dibin ku hêjayî navkirinê ne, ji ber ku hûrgiliyên wan bi awayên ku kurtasî ji holê radikin ji hev cuda ne.

Lêkolîna herî zû ya lêdana korteksê ya kontrolkirî, yek saet piştî lêdaneke sivik 1 mg/kg bi riya damarê da mişkên mezin, paşê di saeta sêyemîn de 0.5 mg/kg da (Watts, 2014). Di şopandina du hefteyan de qebareya lezyonê ya bi MRI di heywanên tedawîkirî de kêmtir ma. Di ceribandina meşê de şaşiyên gavavêtinê di rojên 1, 2 û 7 de bi awayekî îstatîstîkî girîng kêm bûn, lê di roja 14 de na. Di roja 14 de, di bin mîkroskopê de, li her qada dîtinê hejmara neuronên di korteksa birîndar de yên ku têk diçûn 270 li hember 368 bû, û boyaxkirina neasayî ya Nissl 41 li hember 73 bû. Bi gotineke din, parastina zû hebû, lê heta hefteya duyemîn baştirbûna tevgerî kêm dibû.

Sêwiraneke birîna belavbûyî lêdana bi şilavê li xeta navîn di mişkên piçûk de û yek doza 2 mg/kg bi riya damarê di nav nîv saetê de bi kar anî (Fenn, 2015). Heywanên tedawîkirî derbirîna genên îltîhabî ya kêmtir, mîkrogliyên îltîhabî yên kêmtir û edemeke xuya ya kêmtir nîşan dan, û di roja 7 de tevgera mîna depresyonê tune bû. Encamên bêbandoriyê jî bi heman qasê girîng in: birînê bi xwe ava mejî tenê hinekî zêde kir, û şîniya metîlenê ne kêmbûna giraniya laş û ne kêmasiya hevrêziya motorî sererast kir. Dijî-îltîhabî bûn ne heman tişt e ku bi tevahî parêzkar bûn.

Du lêkolînên li ser mişkên piçûk heman bername bi kar anîn: 1 mg/kg di saeta yekemîn de, 0.5 mg/kg di saeta şeşemîn de, paşê dayîna rojane ya dozê ji bo sê rojan; û wan mekanîzmayê berfireh kir. Di modelekî lêdana korteksê de tedawiyê qebareya lezyonê di 24 saetan, 72 saetan û roja 14 de kêm kir, di heman demê de neuronan parast û nîşankerên otofajiyê zêde kir (Zhao, 2016). Di modelekî lêdana bi şilavê de, wê apoptoza neuronan kêm kir, astenga xwîn-mejî ya ku diherikî xurt kir û di nav du hefteyan de puanên neurolojîk baştir kir (Shen, 2019). Lê di lêkolîna Zhao de, heta 72 saetan naveroka avê ya mejî cudahiyek nîşan neda, û di lêkolîna Shen de di rojên 1 û 3 de performansa li ser rotarodê jî cudahiyek nîşan neda. Pîvanên lezyonê û zindîmayîna şaneyan guherîn; werimîn û pîvanên motorî yên zû her tim li pey wan neçûn.

Ya ku ji aliyê demê ve derdikeve pêş, ceribandina dayîna dereng a dozê ye (Watts, 2016). Bi bikaranîna heman modela lêdanê, doza yekemîn heta 24 saet piştî birînê nehat dayîn. Heta roja 2, koma ku doza wê dereng hatibû dayîn kêmbûna lezyonê ya berawirdbar bi heywanên di saetên yekemîn de tedawîkirî nîşan da, û ev kêmbûn di rojên 7 û 14 de dom kir. Nîşana tevgerî qelstir bû: baştirbûna şaşiyên gavavêtinê di koma dayîna dereng de meyleke ku ji aliyê îstatîstîkî ve ne girîng bû. Yek laboratuwar, yek model, yek pencereya 24 saetan. Ev delîleke rastîn e ku pencereya demê ji saetên yekemîn derbas dibe, û di heman demê de ev hemû delîla wê îdiayê ye. Bala xwe bidin xefika di peyva dereng de li cihên din: rêze-lêkolîneke rûsî ku sernavê wê li ser neuroparastina dereng bû, doz di 30 deqeyan de da û dereng bi wateya encamên domdar bi kar anî, ne destpêkirina dereng.

Lêkolîneke biçûktir a birîna herêmî di mişkên mezin de wêneya demê ji aliyê din ve temam dike: dayîna dozê yekser beriya birînê û dayîna wê 30 deqe piştî wê her duyan jî kêmasiya karê endaman kêm kir (Stelmashook, 2019). Dayîna berê di laboratuwarê de dixebite tam ji ber ku laboratuwar dema birînê destnîşan dike.

Li vir baldariya di dozkirinê de girîng e. Pêdaçûn dozên kêm wekî teşwîqkerên nefesdana mîtokondriyan û dozên bilind wekî astengker diyar dikin; ev heman şêwaza duqonaxî ye ku di farmakolojiya şîniya metîlenê de tê dîtin. Ji ber vê yekê encam nikarin wekî şîniya zêdetir, başbûna zêdetir bên xwendin. Her lêkolîn xalekê li ser keviyekê diceribîne. Ravekirina têkiliya dozê û bersivê wê keviyê di modelan de dişopîne, û profîla ewlehiyê û bandorên alî vedikole ka dozên bilindtir li şûna wê çi dikin.

Rêzên vê tabloyê bixwînin: heman pêkhate, sê demjimêrên cuda. Pêşîlêgirtin bi rêza navîn ve girêdayî ye, tedawiya yekser bi her du rêzên yekemîn ve, û encamên dereng bi rêzên yekemîn û sêyemîn ve.

Pêşîlêgirtin, tedawiya yekser, encamên dereng

Pêşîlêgirtin îdiaya ku herî hêsan şaş tê famkirin e. Di modelên îskemiyê de, heywanên ku beriya girtina damarê doz werdigirin encamên çêtir hene, û carinan ev encam wisa tê vegotin ku şîniya metîlenê her mejiyekî ji her zirareke paşerojê diparêze. Ew tiştekî wiha nîşan nade. Ew nîşan dide ku mîtokondriyên ku bi rêyeke alternatîf a elektronan hatine amadekirin, windabûneke plansazkirî ya herikîna xwînê çêtir tehemûl dikin. Kes dema birîna serî plansaz nake.

Delîlên TBI li ser tedawiya yekser kom dibin. Dayîna dozê di saetên piştî lêdanê de zincîra bûyerên birîna duyemîn hedef digire dema ku ew hîn berdewam e: têkçûna enerjiyê, stresa oksîdatîf, îltîhab, werimîn. Pîvanên lezyonê û edemê yên ku li vir baştir dibin bandorên rastîn ên tedawiyê ne, lê ev tedawiya pêvajoyekê ye, ne vegerandina tevneya qeliyayî.

Encamên dereng têgeha sêyemîn in. Tevgera ku bi hefteyan piştî birînê tê pîvan, an rêvebirina proteînan ku bi mehan di nav modelekî degeneratîf de tê pîvan, bersiva vê pirsê dide: gelo parastina zû dom kir, an pêvajoyên hêdî rêya xwe guherandin. Lezyoneke biçûktir di 24 saetan de, meyleke tevgerî ya ji aliyê îstatîstîkî ve ne girîng piştî dozeke bi 24 saetan derengkirî û baştirbûneke di labîrentê de piştî mehan dayîna kronîk a dozê sê îdiayên cuda bi sê pêdiviyên cuda yên delîlan in; niha tenê ya yekemîn ji carekê zêdetir pîvana xwe ya delîlkirinê derbas kiriye.

Ev delîl çi nikarin nîşan bidin

Her encama li jor bi heman sînorê ve girêdayî ye. Mîtokondriyên rodentan bi awayên ku dibe ku mîtokondriyên mirovan jî parve bikin bersiva şîniya metîlenê didin, lê mişkekî mezin ê ku çend deqe piştî lêdaneke kalîbrekirî dozekê bi riya damarê werdigire, ne kesek e ku çend saet piştî ketinê digihîje beşa acîl. Anestezî, giraniya birînê ya kontrolkirî, heywanên ciwan û sax û şopandina kurt hemû tiştê ku dikare were veguhestin sînordar dikin. Tu lêkolîna şîniya metîlenê ya birîna ji teqînê bi tevahî tune ye; ji ber vê yekê cureya birînê ya herî têkildar bi xwendevanên leşkerî re ya ku herî kêm delîl lê hene ye.

Veguhestina dozê ji heywanan bo mirovan jî nayê pêşkêşkirin. Wêjeya zanistî ya heywanan rêyên damarî û navperîtonî bi dozên ku ji bo kontrola ceribandinê hatine hilbijartin bi kar tîne, ne dilopên devkî yên ku di firoşgehan de tên firotin. Tu tişt di van lêkolînan de bernameyeke dayînê ji bo mirovan diyar nake, û tu tişt li vir şîniya metîlenê li kêleka lênihêrîna standard a birîna serî naceribîne.

Ji ber vê yekê kurtasiya rastgo di yek paragrafê de cih digire. Di rodentan de, şîniya metîlenê ya ku li dora dema birîna travmatîk an îskemîk a mejî tê dayîn hilberîna enerjiyê ya mîtokondriyan diparêze, û li pey wê parastinê lezyonên biçûktir û puanên başbûnê yên çêtir tên. Lêkolîneke lêdanê bi doza yekemîn a bi 24 saetan derengkirî beşek ji bandora li ser lezyonê parast. Gelo tiştek ji van di mejiyên birîndar ên mirovan de pêk tê an na hîn nehatiye ceribandin, û wêjeyên zanistî yên TBI û celtê demên cuda li hember pîvanên encamê yên cuda diceribînin. Her kesê ku li ser bingeha van delîlan teqeziyekê difiroşe, madeyekê zêde dike ku ceribandinan qet di xwe de nebû.