Şîna metîlenê û skleroza multiple: lêkolînên li ser ajalan çi ceribandin

Li şîna metîlenê ji bo MS bigerin û hûn ê gotarên lêkolînê bibînin ku dixuyin bersiva heman pirsê didin. Lê ew ne wisa ne. Gotarekê şîna metîlenê wekî dermankirin da mişkên nexweş. Ya din tu ajal bi wê derman nekir. Wê şîna metîlenê wekî rengekî şîn li ser birînên tenik ên mêjiyê piştê bi kar anî, da ku patologek bikaribe miyelînê di bin mîkroskopê de bibîne.

Ev têgeha bingehîn a tevahiya vê gotarê ye. Ev reng di biyolojiyê de du rolên cuda heye û ji bilî şûşeyê tiştekî wan ê hevpar tune ye. Wekî berendamekî dermanê, ew bi dozekê tê dayîn ajalekî zindî û pirs ev e ka nexweşî diguhere an na. Wekî reng, ew piştî ezmûnê li ser tevna mirî ya fîkskirî tê bikaranîn û pirs ev e ka tevn çawa xuya dikir. Ger hûn vê cudahiyê nebînin, hûn ê beşa rêbazên patolojiyê mîna encameke dermankirinê bixwînin.

EAE çi ye, bi gotinên hêsan

Ensefalomiyelîta otoîmûn a ezmûnî, ku bi gelemperî wekî EAE tê kurtkirin, modela standard a ajalan e ji bo hin aliyên skleroza multiple. Lêkolîner mişkekî ku ji nexweşiyê re hesas e bi perçeyekî proteîna miyelînê û adjuvantekî bihêz îmûnîze dike. Paşê pergala îmûnî êrîşî pergala nervî ya navendî ya ajalê bixwe dike. Di mişkê de qelsiyeke ku ji jêr ber bi jor ve belav dibe pêş dikeve û li ser pîvaneke 0 heta 5 bi hêsanî tê pûankirin, ji dûvikê sist heta felca lingên paşîn.

Ev hêsaniya pûankirinê rave dike çima EAE pir tê bikaranîn û herwiha çima dikare bixapîne. MS ya mirovan bi xwe derdikeve holê, komeke berfirehtir û kêmtir diyarkirî ya hedefan dihewîne û di pêvajoyên bi paşvegeran an pêşveçûyî de nîşanên dîtinê, hestê, zanînê, mêjiyê biçûk û tevgerê çêdike. EAE di şertên kontrolkirî de hin mekanîzmayên hilbijartî, wekî iltîhab, demiyelînîzasyon û zirara aksonan, ji nû ve çêdike. Ew ne guhertoyeke biçûk a MS ye. Xwendevanên ku çarçoveya giştî dixwazin, berî nirxandina her îdiayeke taybet a nexweşiyê dikarin binêrin ka tê fikirîn ku şîna metîlenê di asta şaneyê de çawa kar dike.

Her du gotarên jêrîn herwiha antîjenên cuda yên EAE bi kar anîn, û ev girîng e. Lêkolîna dermankirinê nexweşî bi MOG35-55, peptîdekî kurt ji glîkoproteîna oligodendrosîtan a miyelînê, çêkir. Lêkolîna patolojiyê nexweşî bi MP4 çêkir, ku yekbûneke parçeyên proteîna bingehîn a miyelînê û proteîna proteolîpîdê ye. Hilbijartina rêza genetîkî û antîjenê diguherîne ka lezyon li ku derê derdikevin û iltîhab çawa reftar dike; ji ber vê yekê ev du lêkolîn ne du carên heman ezmûnê ne.

Nexşe: ji modelê ber bi pirsê û sînoran ve

Vê tabloyê vekirî bihêlin. Ew çavkaniya referansê ya bingehîn a vê gotarê ye. Her rêz diyar dike ku model dikare bersiva kîjan pirsa klînîkî bide, bi rastî çi hatiye pîvandin û veguhastina encaman li ku derê disekine.

Her kesê ku sernavê din kontrol dike dikare bi alîkariya çawaniya xwendina lêkolînên berî-klînîkî heman stûnan ji nû ve bi kar bîne: li cureyê ajalê û antîjenê, rola madeyê, pîvanên encamê û li vê yekê bipirse ka encam pêvajoya nexweşiyê ye an tenê wêneyeke tevnê di demeke diyarkirî de.

Encama dermankirinê: dayîna dozê çi guhert

Lêkolîna dermankirinê ya 2016 di Journal of Neuroimmunology de mişkên mê yên C57BL/6, bi temenê nêzîkî 8 heta 10 hefteyan, bi kar anîn; her mişk bi 250 micrograms MOG35-55 hat îmûnîzekirin. Piştî çêkirina nexweşiyê, ajalên EAE bi awayekî tesadufî di koma şîna metîlenê an koma EAE ya bê dermankirin de hatin dabeşkirin, û pûanên klînîkî heta nêzîkî roja 30 hatin şopandin.

Ji roja 15 heta roja 30, pûanên klînîkî yên mişkên dermankirî ji yên koma kontrolê ya EAE bi awayekî statîstîkî girîng kêmtir bûn, bi P kêmtir ji 0.01. Analîza mêjiyê piştê jî heman araste nîşan da: di ajalên dermankirî de têketina şaneyên iltîhabî, demiyelînîzasyon û windabûna aksonan kêmtir bû.

Beşa cuda ya lêkolînê koma pîvanên şînyalkirinê bû. Dermankirinê çalakkirina AMPK û derbirîna SIRT1 zêde kir û çalakkirina NF-kB, ku guhêrkerekî navendî yê iltîhabê ye, tepeser kir. Li aliyê pergala îmûnî ya adaptîf, wê bersiva Th17 kêm kir û bersiva Treg bihêz kir. Ji ber vê yekê, zincîra pêşniyarkirî ev e: şîna metîlenê ber bi AMPK û SIRT1 ve, paşê şînyalkirina kêmtir a NF-kB, paşê guhertin ji Th17 ya iltîhabî ber bi Treg ya rêkûpêkker ve, paşê zirara siviktir a tevnê û di dawiyê de pûanên kêmtir.

Ev zincîr şiroveyek e, ne rêzeke sedemî ya îsbatkirî. Lêkolîn nîşan dide ku derman, guhertinên şînyalan û başbûna nexweşiyê bi hev re diguherin. Ew îsbat nake ku AMPK û SIRT1 tevahiya sûdê pêk tînin, û nivîsa ku bi giştî hatiye indekskirin doza tam a milligram per kilogram, rêya dayînê, roja destpêkê an dirêjahiya dermankirinê bi zelaliyeke têr nîşan nade ku mirov tenê ji kurteyê bikaribe şêwaza dermankirinê dubare bike. Her jimareya dozê ya li ser rûpelekê firotanê ji vê gotarê tê veguhastin wekî nepiştrastkirî bibînin, heya ku ew referansê bide beşa rêbazan a nivîsa tevahî. Bingeha berfirehtir a delîlên mirovî yên şîna metîlenê cihê kontrolkirina vê yekê ye ka ev nîşana destpêkê ya îmûnî qet gihîştiye daneyên klînîkî an na.

Encama patolojiyê: tevn di şeş mehan de çi nîşan da

Lêkolîna MP4 ya 2015 di PLoS ONE de mişkên mê yên C57BL/6 bi kar anîn ku bi 200 micrograms MP4 di adjuvanta tam a Freund de, digel toksîna pertussis di roja îmûnîzekirinê de û dîsa 48 saetan paşê, hatibûn îmûnîzekirin. Tu ajal şîna metîlenê wekî derman wernegirt. Piştî fîkskirin û xistina nav madeya piştgir, birînên tîrêjî yên mêjiyê piştê bi stûrbûna yek micrometer bi şîna metîlenê ji bo mîkroskopiya ronahiyê hatin rengkirin; ji bo hûrgiliyên zêdetir jî mîkroskopiya elektronî ya rêya ventrolateral hat bikaranîn.

Tevn di sê qonaxan de hat nimûnegirtin: di lûtkeya akût de bi 7 mişkan, sê meh piştî destpêkê bi 5 mişkan û şeş meh piştî destpêkê bi 10 mişkan. Navînên pûanên klînîkî di van qonaxan de hema hema wekhev xuya dikirin, nêzîkî 1.7 heta 1.8 li ser pîvana 0 heta 5. Tevnê çîrokeke cuda got. Zirara ku tenê miyelînê digirt ji nêzîkî 569,000 fîberan li her square millimeter di lûtkeya akût de gihîşt nêzîkî 1,496,000 di şeş mehan de; berawirdkirina qonaxa akût û dirêjdem bi P wekhevî 0.027 ji aliyê statîstîkî ve girîng bû. Zirara hevbeş a miyelînê û aksonan heta şeş mehan nêzîkî du qat bû. Fîberên ku miyelîna wan ji nû ve çêdibû di her qonaxê de di bin yek ji sedî de man; ev hûrgiliyeke hişyarker e ji bo hêviyên nûjenkirinê.

Zirara aksonan şêweyeke U şopand: di lûtkeya akût de zêde bû, di sê mehan de kêmtir bû û di şeş mehan de herî zêde bû. Ew bi werimîna mîtokondriyan û kêmbûna navbera neurofîlamentan re têkildar bû. Nirxandin bê zanîna pûan û qonaxê hat kirin; ev jî şiroveya ku pûanên klînîkî zirara avahî ya berdewam ji ya rastîn kêmtir nîşan didan bihêz dike.

Ev lihevnehatî beşdariya rastîn a lêkolînê ji bo xwendevanekî MS ye. Pûaneke seqetiyê ya sabît nayê wê wateyê ku tevn jî sabît e. Ev herwiha nîşan dide çima ev gotar nikare piştgiriyê bide tu îdiayeke dermankirina MS bi şîna metîlenê. Wê dem ceriband, ne dermankirin.

Çima tu yek ji van lêkolînan sûdê ji bo nexweşan îsbat nake

Her gotarê wekî lêkolînek bibînin ku bersiva pirseke teng baş dide, lê qet bersiva pirsa derbarê nexweşan de nade.

Yekem, sedem cuda ye. EAE bi qest bi antîjenekî diyarkirî û adjuvantekê tê çêkirin. MS ya mirovan bixwe pêş dikeve, bi komeke berfirehtir a pêkhateyên îmûnî ku şaneyên T, şaneyên B, îmûniya zayînî û glîaya niştecih dihewîne. Madeyek ku bersiveke arastekirî ber bi MOG ve di mişkekî de diguherîne ne mecbûr e wê bersiva berfirehtir a mirovî jî biguherîne.

Duyem, fenotîp cuda ye. Qelsiya ku ji dûvikê ber bi lingên paşîn ve di mişkekî de belav dibe pîvaneke hêsan e. Ew cihêrengiya MS ya mirovan di yek jimareya motorî de kom dike. Derman bi gelemperî pûanên EAE yên kurtdem diguherînin bê ku pêvajoyên nexweşiya mirovan biguherînin; ji ber vê yekê EAE amûreke parzûnkirinê û lêkolîna mekanîzmayê ye, ne klînîkeke biçûk.

Sêyem, rûbirûbûna bi derman û demkirin nehatine çareserkirin. Dayîna berdewam a dozê ji destpêkê ve di ezmûneke mişkê ya 30 rojan de ne wekî bikaranîna kronîk a devkî di mirovê ku nexweşiya wî berê pêş ketiye de ye, û tu yek ji van lêkolînan astên derman di pergala nervî de nepîvand. Bê vê girêdanê, tu pirek ji tîrbûneke li ser plakaya laboratûvarê an dozeke di mişkê de ber bi şêwazeke dermankirina mirovan ve tune ye.

Çarem, ev du gotar encamên hev dubare nakin. Antîjenên cuda, pirsên cuda, pîvanên encamê yên cuda û di yekê de jî bi tevahî tu dermankirin tune ye. Referansdayîna wan bi hev re wekî du lêkolînên erênî yên dermankirina MS xeletiyeke kategorî ye.

Ev ji bo xwendevanên ku delîlan dinirxînin çi tê wateyê

Di van gotaran de tu protokoleke pejirandî ya şîna metîlenê ji bo MS tune ye. Lêkolîna dermankirinê piştgiriyê dide lêkolînên bêtir li ser AMPK, SIRT1, NF-kB û hevsengiya Th17 û Treg di MOG EAE de. Lêkolîna patolojiyê tîne bîra me ku zirara tevnê dikare pêş bikeve dema ku pûan bêguhertin xuya dikin, û ku şîna metîlenê di beşa rêbazan de carinan tê wateya şûşeyeke rengê, ne dolabeke dermanan. Xwendevanên ku lêkolînên berdewam ên skleroza multiple dişopînin divê vê cudahiya reng û derman di bîra xwe de bihêlin. Pirsên ewlehiyê, di nav de xetereyên xwînê û têkiliyên bi dermanên din re, divê digel daneyên giştî yên ewlehiya şîna metîlenê di گفتûgoyeke bi pisporê klînîkî re bên nirxandin, berî ku kesek li gorî sernavên laboratûvarê gavê biavêje.

Encama bingehîn di yek hevokê de cih digire. Yek ji lêkolînên ku têne referanskirin şîna metîlenê bi dozê da mişkên MOG EAE û nexweşiyeke siviktir bi guhertineke îmûnî ya dijî-iltîhabî ragihand, lê lêkolîna din a ku tê referanskirin tu doz neda û şîna metîlenê tenê ji bo rengkirina mêjiyê piştê bi kar anî dema ku şeş meh zirara kombûyî ya miyelînê û aksonan belge dikir; ji ber vê yekê ev cot lêkolîn îsbat nake ku şîna metîlenê alîkariya MS ya mirovan dike.