Şîna metîlenê û tevliheviya duqutbî: Nirxandina lêgerînên klînîkî

Kurte

Şîna metîlenê di tevliheviya duqutbî de ji wê demê zêdetir hatiye lêkolînkirin ku piraniya mirovan texmîn dikin; ev lêkolîn di salên 1970î de dest pê kirin, dema ku lêkolîneran li alternatîf û pêvekên lîtyûmê digeriyan. Koma giştî ya delîlan biçûk e: rêzek bûyerên vekirî, du ceribandinên kontrolkirî yên berê û lêkolîneke nûjen a rasthatî ya derbasî. Nîşana hevpar di hemûyan de başbûna nîşaneyên depresîf û mayî ye, dema ku şîna metîlenê li dermankirina heyî hat zêdekirin. Tu lêkolînê bandoreke dijmanî nîşan neda, û tu lêkolînê nîşaneyeke zelal a derbasbûna ber bi maniyê ve dernexist, her çend nimûne pir biçûk bûn ku pirsa vê derbasbûnê çareser bikin. Her kesê ku vê pêkhateyê dinirxîne divê van wekî lêkolînên dermankirina pêvek bixwîne, ne wekî delîlên dermankirina bi tenê yek dermanî, û berî gihîştina encamên pratîk hişyariyên li ser danûstandinên dermanan binirxîne.

Çima tevliheviya duqutbî ji destpêkê ve bala lêkolîneran kişand

Sedem tu carî ne ev bû ku şîna metîlenê dişibiya sabîtkereke asayî ya rewşa derûnî. Ji aliyê avahiyê ve ew dişibe fenotîyazînan, û lêkolînerên destpêkê hîpotez kirin ku dibe ku ew vanadata plazmayê bi redûksiyonê veguherîne formeke kêmtir çalak, û bi vî awayî çalakiya ATPaza sodyûm-potasyûmê biguherîne, ku bi çerxên rewşa derûnî ve tê girêdan. Ji bo ceribandina vê ramanê, Naylor û hevkarên wî du nexweşên ku rewşa wan bi domdarî di çerxan de diguherî dermankirin û heyamên dirêjtir ên rewşa derûnî ya hevseng dîtin; ev jî bû sedema hemû karên ku piştre hatin. Vegotina dîrokî ya Howland li ser şîna metîlenê di psîkiyatriyê de vê xebatê di çarçoveya wê de bi cih dike û rêya vê pêkhateyê ji madeya pêşîn a fenotîyazînan heta madeyeke psîkotropîk a ceribandinî dişopîne.

Xebatên paşîn ên li ser mekanîzmayan vê sedemê li dora fonksiyona mîtokondrî û hevsengiya redoksê ji nû ve rave kirin. Têkçûna fonksiyona mîtokondrî bi tevliheviya duqutbî ve hatiye girêdan, bi rêya lêkolînên malbatan, encamên derbirîna genan piştî mirinê û modelên heywanan, wek mişkê bi mutasyona POLG1, ku fenotîpa wî ya dişibe tevliheviya duqutbî heta radeyekê bersivê dide lîtyûmê. Nirxandina Alda ya 2019an li ser şîna metîlenê di tevliheviyên neuropsîkiyatrîk de dibêje ku şiyana vê pêkhateyê ya derbaskirina elektronan ji xalên girtî yên zincîra veguhestina elektronan, ku bi vî awayî derçûna cureyên reaktîf ên oksîjenê kêm dike, wekî rêkûpêkkereke mîtokondrî nirxekê jê re dide ji bo rêberiya lêkolînê. Nirxandineke cuda ya şîna metîlenê wekî berendameke dijdepresyonê astengkirina MAO-A, blokkirina sîntaza oksîda nîtrîk û sîklaza guanîlatê, û bandorên dijî iltîhabê li wêneyê mekanîzmayan zêde dike. Lê mekanîzma hîpotez in. Pirsa klînîkî ev e ku ceribandinan çi pîva, û di bin çi şertan de.

Ceribandin, yek bi yek

Rêza bûyerên Narsapur û Naylor: nexweşên li hember dermankirinê berxwedêr, dermankirina vekirî

Rapora yekem rêzeke bêkontrol a 24 nexweşên bi nexweşiya kronîk an giran bû, ku rojane 200 an 300 mg şîna metîlenê wekî pêvek ji bo heyamên ji çend rojan heta zêdetirî salekê wergirtin. Nozdeh ji wan nexweşiya duqutbî (manîk-depresîf) hebûn, û hate nirxandin ku 14 ji wan 19 kesan bêguman baştir bûbûn; ev rêjeyeke bersivê ya ji sedî 74 bû. Sê nexweşên ku teşxîsa wan a duqutbî ne teqez dihat hesibandin bersiv nedan.

Vê wekî çêkirina hîpotezan bibînin, ne wekî daneyên bandorkariyê. Ne dabeşkirina rasthatî, ne korkirin, ne pîvaneke standardkirî hebû, û dermanên heyî bi awayekî kêm hatibûn raporkirin. Rêjeyeke ji sedî 74 ji rêzeke vekirî ya nexweşên li hember dermankirinê berxwedêr, bi qasî farmakolojiyê, nirxandina çavdêr û hilbijartina nexweşan jî nîşan dide.

Naylor û hevkarên wî 1986: pêşîlêgirtina derbasî ya du-salî bi lîtyûmê

Ev di nav lêkolînên destpêkê de ya herî berfireh bû: ceribandineke du-salî, dukor, rasthatî û derbasî li ser 31 nexweşên bi nexweşiya duqutbî. Diviyabû her beşdar bi rêzeke rasthatî salekê rojane 300 mg û sala din rojane 15 mg bistîne. Doza 15 mg wekî berawirdkar hate bikaranîn; sedema sereke ya hilbijartina wê ev bû ku guherîna rengê mîzê nedihişt ku plaseboyeke bi rastî bêçalak ji beşdaran were veşartin. Ya girîng ev e ku her beşdar di tevahiya ceribandinê de lîtyûm berdewam kir, ji ber vê yekê ev ji destpêkê ve pêşîlêgirtineke pêvek bû.

Heftdeh ji 31 kesan her du sal temam kirin. Di nav kesên ku temam kirin de, nîşaneyên depresîf di sala 300 mg de ji sala 15 mg bi awayekî watedar siviktir bûn, lê giraniya nîşaneyên manîk di navbera dozan de cuda nebû. Hate raporkirin ku rêjeyên rakirina nexweşxaneyê di dema ceribandinê de ji beriya wê kêmtir bûn; lê nirxandina paşîn a Alda destnîşan dike ku ev di heyamên 15 mg de jî derbasdar bû, û ev şîrovekirinê tevlihevtir dike. Lêkolîneran bixwe qelsiyên lêkolînê diyar kirin: nimûneya biçûk, ji sedî 45 qutbûna beşdariyê, pîvanên nirxandinê yên hêsan, korkirina bi guman û nediyariya li ser vê yekê ku gelo 15 mg ji aliyê farmakolojîk ve bêçalak bû. Ew fikara dawî, wek ku li jêr tê ravekirin, derket ku pêşbîniyeke rast bû.

Lêkolîna Naylor a depresyonê bi doza nizm: çima dibe ku «plasebo» çalak bûbe

Berawirdkirineke paşîn a sê-hefteyî û dukor, rojane 15 mg li hember plaseboyeke bêçalak di 35 nexweşên bi nexweşiya depresîf a giran de ceriband û dît ku şîna metîlenê bi awayekî watedar serdest bû. Ev komeke depresyonê bû ku nexweşiya yekqutbî tê de serdest bû, ne ceribandineke duqutbî; ji ber vê yekê ew di beşa delîlên giştî yên depresyonê de cih digire, ne di beşa duqutbî de. Girîngiya wê ji bo xwînerên mijara duqutbî metodolojîk e: doza 15 mg ku di her du ceribandinên derbasî de wekî berawirdkar hate bikaranîn, bixwe li hember plaseboyeke bêçalak serdest bûbû. Ji ber vê yekê, her cudahiya dermankirinê ya ku li hember 15 mg tê pîvan dibe ku cudahiya tam li hember nebûna dermankirinê kêmtir nîşan bide; di heman demê de ev tê wê wateyê ku tu yek ji her du ceribandinên berê şaxeke rastîn a plaseboyê nebû.

Alda û hevkarên wî 2017: ceribandina nûjen a derbasî ya dermankirina pêvek

Lêkolîna herî hişk a heta îro, 37 mezinên bi tevliheviya duqutbî I an II û nîşaneyên mayî bi awayekî rasthatî ji bo şîna metîlenê ya rojane 195 mg li hember rojane 15 mg dabeş kir; her doz di sêwirana derbasî de ji bo 13 hefteyan hate bikaranîn. Ev bi eşkere dermankirineke pêvek bû: her beşdar bi kêmî ve sê meh li ser lamotrîjînê sabît bûbû û wê berdewam kir; lîtyûm, dîvalproeks, dermanên dijpsîkoz û dijdepresyonê jî bi dozên sabît destûr hebûn. Ceribandin di PubMed 27284082 de hatiye tomarkirin. Nîşaneyên destpêkê ji sivik heta navîn bûn; navînên puanên depresyonê yên Hamilton li dora 7.6 û puanên Montgomery-Asberg nêzî 12.7 bûn.

Encam di pîvanên depresyon û anksiyeteyê de li aliyê 195 mg bûn. Di nav kesên ku ceribandin temam kirin de, mezinahiyên bandorê li ser pîvana depresyonê ya Hamilton nêzî 0.71, li ser pîvana Montgomery-Asberg 0.80 û li ser pîvana anksiyeteyê ya Hamilton 0.79 bûn; her yek ji aliyê statîstîkî ve watedar bû. Analîza li ser hemû 37 nexweşan, ku çavdêriya dawî ji bo pîvanên paşîn bikar anî, encamên watedar ên mîna van derxist. Puanên maniyê nizm û sabît man û bandoreke dermankirinê nîşan nedan; koma testên zanînî jî li ser bîra devkî, fonksiyona rêveberî an pîvanên balê feydeyeke watedar nîşan neda. Deh beşdar ji ber sedemên wek xirabbûna nîşaneyên duqutbî, anksiyete, mayîna şilavê di laş de û vekişandina razîbûnê ji lêkolînê vekişiyan. Bandorên nebaş bi piranî şewitîna demkî dema mîzkirinê, nerehetiya mîde û roviyan û serêş bûn.

Tabloya ceribandinên klînîkî: bi rastî çi hat ceribandin

Lêkolîn	Sêwiran û n	Doza şîna metîlenê	Dermankirina hevdem	Pîvanên encamê	Encama sereke	Sînor
Narsapur û Naylor, rêza vekirî	Rêza bûyerên bêkontrol, bi giştî 24 (19 duqutbî)	Rojane 200 heta 300 mg, ji 3 rojan heta 19 mehan	Nexweşên li hember dermankirinê berxwedêr; rêjîmên heyî bi awayekî kêm hatine raporkirin	Nirxandina başbûnê ji aliyê klînîsyen ve	Hate nirxandin ku 14 ji 19 nexweşên duqutbî baştir bûne	Bêkontrol, bêkorkirin, pîvana encamê ya subjektîf, dema û asta bikaranînê ya cuda
Naylor û hevkarên wî 1986	Derbasî ya dukor a 2-salî, 31 dest pê kirin, 17 temam kirin	300 mg li hember 15 mg, her yek salek	Lîtyûm di hemû beşdaran de hate berdewamkirin	Nirxandinên nîşaneyên depresyon û maniyê, rakirina nexweşxaneyê	Depresyona siviktir bi 300 mg; tu cudahî di maniyê de tune	Ji sedî 45 qutbûna beşdariyê, pîvanên hêsan, korkirina qelsbûyî, dibe ku 15 mg çalak be
Lêkolîna Naylor a doza nizm	RCT ya dukor a 3-hefteyî li hember plaseboya bêçalak, n=35, depresyona giran	Rojane 15 mg	Dermanên heyî bi awayekî têr nehatine raporkirin	Giraniya depresyonê	15 mg ji plaseboyê serdest bû	Ne komeke duqutbî ye; di kurteya tomarkirî de mezinahiya bandorê ya hejmarî tune
Alda û hevkarên wî 2017	Derbasî ya dukor a 13-hefteyî, 37 bi awayekî rasthatî hatin dabeşkirin, 27 temam kirin	195 mg li hember 15 mg	Lamotrîjîn di hemûyan de; lîtyûm, dîvalproeks, dermanên dijpsîkoz û dijdepresyonê heke sabît bin destûr hebûn	MADRS, HAM-D, HAM-A, YMRS, CGI-BP, zanîn	Başbûna watedar a depresyon û anksiyeteyê bi 195 mg; tu bandor li ser manî an zanînê tune	Nimûneya biçûk, nîşaneyên mayî (ne akût), pirdermanî, bandorên mayî ji heyama berê, dibe ku 15 mg çalak be
Ceribandina Naylor a maniyê	Lêkolîna dukor a maniyê, n=18	Hûrgulî ji rapora tomarkirî nayên piştrastkirin	Ji rapora berdest nayê derxistin	Nîşaneyên maniyê	Feydeyeke dijmanî nehatiye nîşandan	Rapora du-rûpelî, kurteya tomarkirî tune, doz û pîvan nayên piştrastkirin

Xwendina şêweyê bi dilpakî

Sê çavdêrî tevî sînoran derbasdar dimînin. Yekem, arasteya bandorê hevaheng e: di her du lêkolînên kontrolkirî yên duqutbî de nîşaneyên depresîf û mayî bi doza bilindtir baştir bûn, û di ceribandina nûjen de mezinahiyên bandorê navîn bûn. Duyem, tu tişt di vê wêjeya zanistî de îdiayeke dijmanî piştgirî nake. Ceribandina taybet a maniyê negatîf bû, û lêkolînên derbasî tu cudahî di maniyê de nedîtin; ev nebûna bandorkariya dijmanî ye, ne delîla sabîtkirina rewşa derûnî di her du qutban de. Sêyem, tu nîşana maniya ku bi dermankirinê re derket holê nehat dîtin, lê giraniya vê gotinê kêm e. Puanên maniyê yên destpêkê nêzî sifirê bûn û hejmarên nimûneyên ku derman wergirtin di asta çend dehan de bûn; ji ber vê yekê ev lêkolîn nikarîbûn rîskeke derbasbûnê ya bi mezinahiya girîng a klînîkî bibînin. Gotina rast ev e ku tu nîşana derbasbûnê nehat dîtin, ne ku rîska derbasbûnê hate redkirin.

Du pirsgirêkên metodolojîk hêjayî tekezîkirinê ne, ji ber ku ew di tevahiya delîlan de hene. Korkirin di her lêkolîna derbasî de ji aliyê avahiyê ve qels bû, ji ber ku şîna metîlenê rengê mîzê diguherîne û berawirdkara bi doza nizm tam ji bo teqlîdkirina wê bandorê hatibû hilbijartin, dema ku bêçalak dihat hesibandin. Û ew texmîn nerast derket: doza nizm di depresyonê de li hember plaseboya bêçalak serdest bû. Ev tê wê wateyê ku berawirdên sereke ne ceribandinên derman-li-hember-plaseboyê, lê berawirdên dozan di navbera du rêjîmên ku dibe ku her du jî çalak bin de bûn. Şîrovekirina mezinahiyên bandorê yên bi vî awayî hatine pîvan zehmet e û ew nayên yekgirtin bi ceribandinên standard ên dijdepresyonê yên bi plaseboyê kontrolkirî re.

Li vir girîng e ku sînorên mijarê werin parastin. Ev ceribandinên duqutbî bi pîvanên encamê yên duqutbî ne, û divê bi delîlên ji komên din re neyên tevlihevkirin. Xwînerên ku bi wêjeya zanistî ya mijarên nêzîk re eleqedar in divê li encamên anksiyeteyê, lêkolînên zanînê û profîla ewlehî û danûstandinan bi awayekî cuda binêrin, ji ber ku her yek sêwiranên lêkolînê û nirxandinên rîskê yên cuda dihewîne.

Çarçoveya ewlehiyê ji bo pirdermaniyê di tevliheviya duqutbî de

Du hişyarî rasterast bi nexweşên duqutbî ve têkildar in, ku pir caran dermanên serotonerjîk ji wan re tên nivîsandin. Şîna metîlenê û metabolîta wê Azure B astengkerên bihêz û vegerbar ên MAO-A ne, û bikaranîna hevdem bi SSRI, SNRI û dermanên serotonerjîk ên din re dikare sendroma serotonînê çêbike. Hema bêje hemû bûyerên jehrbûnê yên weşandî bi şîna metîlenê ya di nav damarê de ve girêdayî bûn, û ceribandina nûjen a duqutbî di 20 ji 37 beşdaran de destûr da dermanên dijdepresyonê, bêyî ku bûyereke serotonerjîk çêbibe. Lê ew ezmûna biçûk hişyariya danûstandinê betal nake, û etîketa niha ya berhema ji bo nav damarê li ser vê xalê hişyariyeke di çarçoveyê de dihewîne. Ji aliyekî din ve, kêmbûna glukoz-6-fosfat dehîdrojenazê rewşeke qedexekirina bikaranînê ye, ji ber ku şîna metîlenê dikare hemolîzê bide destpêkirin, û ceribandina nûjen nexweşên bi vê rewşê ji lêkolînê derxistin. Her kesê ku van dermanan bi hev re bi kar tîne pêdivî bi çavdêriya klînîsyen heye; ev farmakolojî ye ku bi rastî dikare encamên nebaş çêbike, ne danûstandineke bêziyan a pêvekên xwarinê.

Ev pirsa me li ku dihêle

Wêjeya zanistî ya şîna metîlenê di tevliheviya duqutbî de biçûk, kevn û nîşander e, digel lêkolîneke pêşceribandinê ya nûjen û hêja. Kurteya dilpak ev e: şîna metîlenê ya pêvek bi rojane nêzî 195 heta 300 mg di nimûneyên biçûk de gelek caran nîşaneyên depresîf û mayî sivik kirin, carekê nîşana bandorê li ser anksiyeteyê nîşan da, tu feydeya zanînî nîşan neda, tu bandora dijmanî nîşan neda, û tu nîşana derbasbûna ber bi maniyê ve nîşan neda ku ev mezinahiyên nimûneyan bikaribin bibînin. Ceribandinên mezintir bi kontrola rastîn a plaseboyê, bi komên bi depresyona duqutbî ya akût, bi şopandina derbasbûna ber bi maniyê ve ya ji berê diyarkirî û bi rêbazên têr ên korkirinê nehatine kirin. Heta ku ew werin kirin, şîna metîlenê di vê çarçoveyê de pêvekeke lêkolînî dimîne: ewqas balkêş e ku zêdetir were lêkolînkirin, lê delîl pir kêm in ku encaman piştgirî bikin.