Şîna metîlenê, tau û amîloîd: çima mekanîzmayên paqijkirina proteînan cuda ne

Bipirsin ka şîna metîlenê çi bandorê li proteînên nexweşiya Alzheimer dike, û hûn ê bersiveke bi bawerî bibihîzin, li cihê ku divê sê bersivên bi şert û sînoran bibihîzin. Di lûleya ceribandinê de ew astengî li zeliqîna tau bi xwe ve dike. Di modelekê mişkan de ew amîloîda helbar kêm dike, bêyî ku bandorê li tau bike. Di modelekê din de ew enzîma ku ji destpêkê ve amîloîdê hilberîne kêm dike. Her yek ji van rast e. Tu yek ji wan tevahiya çîrokê nîne, û ew hemû di heman demê de di heman heywanê de pêk nayên. Ev gotar van sêyan ji hev vediqetîne, da ku encama ceribandinekê êdî wek delîla ceribandineke din neyê vegotin.

Xwendevanên ku dîmena firehtir a awayê ku şîna metîlenê di hundirê şaneyan de tevdigere dixwazin, divê ji wir dest pê bikin. Xwendevanên ku dixwazin bizanin gelo yek ji van tiştan alîkariya nexweşan kiriye, divê tomara klînîkî ya nexweşiya Alzheimer bixwînin; encamên ceribandinên li ser mirovan cihê xwe li wir dibînin. Di vê gotarê de tiştek wê tomarê dubare nake.

Encamê derbarê tau de ji ceribandinên komkirinê tê

Ya herî kevn ji van sê çîrokan ji xebatên bê şane yên li ser tau tê; tau proteîna ku girêkên neurofîbrîler çêdike ye. Di ceribandina girêdana tau-tau de, perçeyên tau dibin fîlamentên helîkal ên cotkirî, û boyaxên fenotîazînê, di nav de şîna metîlenê, di konsantrasyonên nizm ên micromolar de vê pêkhatinê asteng dikin. Xebatên biyokîmyayî yên paşîn ji bo vê ravekirineke kîmyayî dan: boyax bermayiyên sîsteînê yên li ser tau oksîd dike; ev jî forma monomerîk aram dike û fîbrîlên ku wekî din dê mezin bibûna ditepisîne. Konsantrasyonên astengker ên ragihandî ji bo komkirina tau bi gelemperî di navbera nirxên yekreqemî û dehanên nizm ên micromolar de ne; ev navber ji bo her tiştê ku li dû tê girîng e.

Bala xwe bidin cureya vê îdiayê. Ew tu tiştî li ser hilberîna tau, fosforîlasyona tau di mejiyekî zindî de, an paqijkirina tau nabêje. Ew dibêje ku di şertên diyarkirî de, di lûleyekê de, boyaxa oksîdkirî nahêle tau li ser hev kom bibe. Ev encameke hûr, teng û bikêr e. Pirsgirêk dema ku ev encam tê dirêjkirin û dibe gotineke giştî ku şîna metîlenê patolojiya tau paqij dike dest pê dike, ji ber ku daneyên heywanan vê guhertoya îdiayê piştrast nakin.

Encamê proteasomê ji mişkên 3xTg-AD tê, û ew amîloîd ji tau veqetand

Ceribandina herî zelal ku pîvanên encamê ji hev vediqetîne lêkolîneke xurekî ya 16 heftan li ser mişkên ku sê mutasyonên Alzheimer hildigirin e. Heywanan ji temenê şeş mehan ve xurekê ku şîna metîlenê dihewand dixwar, û lêkolîneran sê tişt bi hev re pîvan: proteasom, astên amîloîdê û tau.

Proteasom guherî. Çalakiya mîna kîmotrypsînê bi qasî çaryekê û çalakiya mîna trypsînê bi qasî nîvekê zêde bû, lê çalakiya katalîtîk a sêyem bi awayekî girîng neguherî. Amîloîd-beta 40 û 42 yên helbar her yek bi qasî çaryekê kêm bûn. Nivîskaran ev wek zêdebûna paqijkirinê, ne kêmkirina hilberînê, şîrove kir, ji ber ku proteîna pêşeng û perçeyên ku ji pêvajokirina wê derdikevin neguherîn, û fêrbûn û bîr di ceribandina kontrolê ya labîrenta avê de baştir bûn.

Û paşê encamên ku ji hev cuda bûn. Amîloîda nehelbar neguherî. Boyaxkirina ji bo plakan neguherî. Tau ya mirovî ya giştî û fosfo-tau li treonîn 181 neguherîn, û bicihbûna şaş a tau jî neguherî. Pîvanên mîtokondrî jî neguherîn: tu bandoreke girîng li çalakiya oksîdaza sîtokrom-c, proteîna oksîdazê an ATP tune bû. Ji ber vê yekê, di vê modelê de, bi vê rêjîma dayînê, şîna metîlenê du ji sê çalakiyên proteasomê zêde kir, amîloîda helbar kêm kir, pîvaneke tevgerî vegerand asta baştir, û pîvanên encamê yên tau, amîloîda nehelbar û pîvanên encamê yên mîtokondrî yên ceribandî li cihê xwe hişt.

Hişyariyek vê xalê zelaltir dike, ne lawaztir. Di temenê ku hat ceribandin de, di van mişkan de hîn komên tau çênebûbûn; ji ber vê yekê ceribandin nikare nîşan bide ku şîna metîlenê li hember girêkên tau têk diçe. Ew nîşan dide ku amîloîda helbar dikare kêm bibe, di heman demê de pîvanên encamê yên tau yên hatine pîvan neguherin. Ev tam ew cureya encamê ye ku ev mijar hewce dike: proteînek guherî, ya din neguherî. Heke hûn bi baweriya ku çalakkirina proteasomê bi şîna metîlenê her du proteînên taybetmend bi hev re paqij dike hatin vir, ev lêkolîn wê baweriyê rast dike.

Encamê hilberîna amîloîdê ji mişkên PSAPP yên bi temen tê, û ew bi mekanîzmaya berê re nakok e

Komeke din, modelek din û ravekirineke berevajî ya qonaxa pêşîn. Di lêkolîneke sê-mehî ya dayînê bi sondê ji devê di mişkên PSAPP yên 15-mehî de, dozeke devkî ya rojane ya 3 mg/kg barê plakan li deverên mejî bi qasî sêyekê heta nîvekê kêm kir û çend fraksiyonên amîloîdê daxist, di nav de olîgomerên ku bi ceribandineke taybet hatin pîvan. Lê li vir mekanîzmaya pêşniyarkirî kêmkirina hilberînê bû, ne paqijkirina bileztir: proteîna BACE1 ya mejî kêm bû, hilbera wê C99 kêm bû, lê RNA ya peyamnêr kêm nebû. Ev nîşana bandoreke di asta proteînê de ye, ne kêmkirina derbirîna genê.

Xebata li ser şaneyan vê ravekirinê xurtir kir. Di ceribandineke bê şane de bi enzîmeke rekombînant, şîna metîlenê rasterast BACE1 asteng kir. Di şaneyên hêkdanka hamsterê de ku proteîna pêşeng a amîloîda mirovî derdibirin, amîloîd 40 û 42 yên hatine derkirin di konsantrasyonên heta 1.56 micromolar de kêm bûn, lê proteîna pêşeng bi xwe neguherî. Vê bi lêkolîna berê re berawird bikin: li wir perçeyên pêvajokirina proteîna pêşeng neguherîbûn û encam bi paqijkirinê hatibû girêdan. Her du nikarin heman mekanîzmaya gerdûnî rave bikin, ji ber ku model, temen, doz, rêyên dayînê û dem cuda ne. Xala sereke ev e. Bandorên şîna metîlenê li amîloîdê di sazkirineke ceribandinê de bi rêya hilberînê û di ya din de bi rêya paqijkirinê derdikevin, û vegotina yek ji wan bêyî şertên wê şaş rêberiyê dike.

Yek kîmya, çend armanc: pira oksîdkirina sîsteînê

Rêzeke sêyem a xebatan rave dike ka çawa yek kîmyaya redoksê dikare di çîrokên proteînî yên ji hev cuda de derkeve holê. Di lêkolîneke biyokîmyayî ya astengkirina kaspazan de, şîna metîlenê bi oksîdkirina sîsteîna katalîtîk a kaspaz-6 bo asîda sulfenîk wê bêçalak kir. Ev bi spektrometriya girseyê hat piştrastkirin, û konsantrasyona ji bo nîvê bandora herî zêde nêzî 10.6 micromolar bû. Kaspaz-3 di konsantrasyoneke nêzî vê de hat astengkirin. Nivîskaran vê bi awayekî eşkere bi wêjeya zanistî ya tau ve girêdan: heman kîmyaya oksîdkirina sîsteînê ku ji bo hiştina tau di forma monomerîk de tê pêşniyarkirin, dikare proteazeke sîsteînê bêçalak bike, û konsantrasyonên bandorker bi hev re li hev dikevin.

Ev ravekirineke xweşik e, lê di heman demê de hişyariyek jî ye. Molekuleke çalak di redoksê de ku sîsteînên vekirî oksîd dike, dê di her konsantrasyona çalak de ji yek armancê zêdetir hebe. Çîroka belavkirina komên tau, çîroka kaspazê û dibe ku yên din jî, kiryareke kîmyayî ya hevpar bi navdêrên cuda parve dikin. Ew kiryara hevpar nayê wê wateyê ku encam dikarin cihê hev bigirin. Wateya wê ew e ku doz û şert diyar dikin kîjan armanc girîng e, û dayîna domdar a dozê ku pêvajoyeke girêdayî sîsteînê armanc dike, dikare bandorê li yên din jî bike; nivîskarên xebata kaspazê ev xal rasterast anîn ziman. Pirsên têkildar li ser ka kîmyaya redoksê ya şîna metîlenê çawa armancên xwe hildibijêre, çalakkirina proteasomê ji bo proteînên din ên komkirî çi wateyê heye, û gelo dayîna demdirêj a dozê profîla armancan diguherîne, her yek heq dike ku bi serê xwe bê nirxandin.

Mekanîzma li gorî pîvana encamê: kîjan encam ji kîjan modelê tê

Tabloyê rêz bi rêz bixwînin û ders zelal e. Tu rêzek di hemû stûnan de naguherî. Encama herî xurt a hilberîna amîloîdê ji lêkolîna ku qet proteasom neceriband tê. Encama herî xurt a proteasomê ji lêkolîna ku tê de pêvajokirina proteîna pêşeng qet neguherî tê. Encama tau bi piranî di lûleyan û di kîmyaya ku bi enzîmên derveyî armanca sereke re hevpar e de dimîne. Her kesê ku van stûnan di yek îdiayê de dike yek, ku şîna metîlenê proteînên patolojîk wek komekê paqij dike, li ser ceribandineke ku qet nehatiye kirin nirxandinekê dinivîse.

Ev dîsîplîn ji bo nexweşan jî derbasdar e. Gelo ev mekanîzma bi hev re feydeyeke klînîkî çêdikin an na, pirseke cuda ye, bi ceribandin û encamên xwe. Bersiva wê di beşa delîlên klînîkî yên Alzheimer de ye, ne li vir.