Метилен көгі және безгек: тарихы және сынақ деректері

1891 жылы безгекпен ауырған екі науқас көк тоқыма бояғышымен емделді. Пауль Гуттман мен Пауль Эрлих метилен көгінің безгек паразиттерін таңдамалы түрде бояйтынын байқаған еді. Олар паразитті табуға жеткілікті таңдамалылығы бар бояғыш оған зиян келтіруге де жеткілікті таңдамалы болуы мүмкін деп пайымдады. Екі науқас та сауығып кетті. Осы тәжірибе метилен көгін хлорохин пайда болудан ондаған жыл бұрын безгекке қарсы алғашқы синтетикалық дәріге айналдырды.

Одан кейін бояғыш жиырмасыншы ғасырдың көп бөлігінде өз орнын жоғалта берді. Оны ағзаға жағымдылығы жоғары синтетикалық дәрілер ығыстырды. Қазіргі кезеңге қарай ол негізінен зертханалық реагент, диагностикалық бояғыш және қанның басқа бір бұзылысында қолданылатын шұғыл дәрі ретінде ғана сақталды. Сондықтан оның Буркина-Фасо мен Малидегі безгек зерттеулеріне қайта оралуы өткенді аңсаудан туған жоқ. Зерттеушілердің нақты гипотезасы болды: бояғышқа бояу қасиетін беретін сол тотығу-тотықсыздану химиясы паразиттің өз тотығу-тотықсыздану қорғанысына кедергі келтіруі мүмкін, ал паразиттің жұғуға қатысатын сатысына әсері стандартты дәрілер нашар орындайтын міндетті атқаруы мүмкін. Бұл гипотезаны тексеру үшін әр жолы дәрілер біріктірілімін, паразит түрін және соңғы бағалау көрсеткішін нақтылау қажет болды, өйткені олардың кез келгенін өзгерту қорытындыны да өзгертеді.

Мақұлданған дәрілер мен зерттеліп жатқан қолдану бағыттарының кеңірек айырмашылығы метилен көгінің медицинадағы қолданылуы мақаласында көрсетілген. Безгек зерттеліп жатқан қолдану бағыттарына жатады: метилен көгі биологиялық тұрғыдан белсенді және біріктірілген ем құрамында сынақтан өткен, бірақ клиникалық нұсқаулықтардағы стандартты ем емес.

Эрлихтің бояғышы неліктен әсер етті және одан неліктен бас тартылды

Ерте деректер қазіргі әдістер қалыптасқанға дейінгі дәлелдерді қалай түсіну керектігін көрсетеді. Тіркелген 425 жағдайға арналған 1904 жылғы шолу емге жауап шамамен 85 пайыз болғанын бағалады. Алайда бұл жағдайлар рандомизация, стандартталған соңғы бағалау көрсеткіштері, паразит түрін растау және дәріге төзімділікті қадағалау енгізілмей тұрып тіркелген. Олар қосылыстың әрі қарай зерттеуге тұрарлық безгекке қарсы белсенділігі болғанын көрсетеді, бірақ қазіргі сынақтағы сауығу үлесімен салыстыруға келетін көрсеткіш бермейді.

Одан бас тарту әсерін жоққа шығарудан гөрі қолданудың қолайлылығына байланысты болды. Метилен көгі зәрді көк немесе жасыл түске бояйды, тіндерді бояйды және сол кезде қолданылған дозаларда асқазан-ішек пен несеп шығару жолдарына қатысты шағымдар, соның ішінде құсу мен ауырсынатын зәр шығару туғызады. Жаңа дәрілер науқасты боямай-ақ паразиттерді жойды. Метилен көгінен хлорохинге дейінгі жолды сипаттайтын тарихи шолу осы ығыстырылу тарихын баяндайды, ал фенотиазиний тобының безгекке қарсы қосылыстарына арналған шолу клиникалық қолдану бәсеңдегеннен кейін де зерттеушілердің қызығушылығын сақтаған әсер ету механизмі жөніндегі болжамдарды жинақтайды.

Механизмі тұрғысынан бояғышты бір ғана нысанаға әсер ететін зат емес, тотығу-тотықсыздану белсенділігі бар зат деп сипаттаған дұрыс. Сынауықта ол паразиттің глутатионредуктазасын тежейді және сонымен қатар электрондарды айналымға түсіріп, паразитке қажет тотықсыздандырғыш әлеуетті жұмсайды әрі тотығу стрессін туғызады; гемді залалсыздандыруға кедергі келтіруі де ұсынылған. Науқас ағзасында осы механизмдердің қайсысы басым екені әлі белгісіз. Маңыздысы — нақты нысана емес, даму сатысына тән әсер: метилен көгі гаметоциттерге, яғни жұғу жалғасуы үшін маса жұтуы тиіс жыныстық сатыға ерекше белсенді. Стандартты артемизинин біріктірілімдері науқастың ауруына себеп болатын жыныссыз паразиттерді жояды, бірақ жетілген гаметоциттерді қалдыруы мүмкін. Гаметоциттерді тасымалдау мерзімін қысқартатын немесе оларды жұқтыру қабілетінен айыратын дәрі жұғудың өзіне әсер етеді.

Қазіргі сынақтар нені тексерді

Төмендегі қазіргі зерттеулердің әрбір нәтижесі біріктірілген емге қатысты. Доза, бірге қолданылған дәрі, паразит түрі және соңғы бағалау көрсеткіші — нәтижеден ажырамайтын бөліктер.

Сынақ және зерттелген топ	Ем сызбасы	Соңғы бағалау көрсеткіші және нәтиже	Шектеу
Буркина-Фасо 2005, 6 айдан 59 айға дейінгі 226 бала, falciparum безгегі	Хлорохинге қоса 3 күн бойы 4 mg/kg/day метилен көгі, тек хлорохинмен салыстырылды	14-күндегі қанағаттанарлық жауап шамамен 56 және 46 пайыз; айқын артықшылық жоқ	Хлорохинге төзімділік жағдайында бояғыштың төмен дозасы қолданылған; қазіргі ем сызбасын бағалауға жарамдылығы төмен сынақ
Зунграна 2008, 2-фаза, 6 жастан 10 жасқа дейінгі 180 бала, falciparum безгегі	Метилен көгіне қоса артесунат, метилен көгіне қоса амодиахин немесе стандартты артесунат-амодиахин; бояғыш 3 күн бойы 20 mg/kg/day	28-күндегі түзетілген сауығу үлесі тиісінше 62, 95 және 82 пайыз; паразиттер артесунат біріктірілімінде ең жылдам жойылды; бояғыш қолданылған екі топта да 3, 7 және 14-күндерде гаметоцит тасымалдаушылығы азайды	Топтары шағын, ашық сынақ; артесунат біріктіріліміндегі төмен сауығу үлесі нәтижені бірге қолданылған дәрі анықтайтынын көрсетеді
Кулибали 2015, IIb-фаза, тиімділікті бағалау жиынтығында 193 бала, falciparum безгегі	Артесунат-амодиахинге қоса 3 күн бойы 15 mg/kg/day бояғыш, тек сол біріктіріліммен салыстырылды	7-күні микроскопиямен анықталған гаметоциттер 1.2 және 8.9 пайыз; жыныссыз паразиттер сәл жылдамырақ жойылды; түзетілген сауығу үлесі ұқсас, шамамен 80 және 85 пайыз	Негізгі артықшылық сауығуда емес, гаметоциттердің таралу үлесінде болды; бояғыш қолданылғанда құсу жиірек және гемоглобиннің уақытша төмендеуі көбірек болды
Мали 2018, 2-фаза, G6PD деңгейі қалыпты, симптомсыз гаметоцитемиялық falciparum инфекциясы бар 80 ер адам	Дигидроартемизинин-пиперахинге қоса 3 күн бойы 15 mg/kg/day бояғыш, тек безгекке қарсы дәрімен салыстырылды	Бастапқыда жұқтыру қабілеті бар қатысушыларда 2-күні масаларға жұқтыру қабілетінің медианалық төмендеуі бояғышпен 100 пайыз болды, ал бояғышсыз іс жүзінде төмендемеді; әсер 7-күні де сақталды	Негізгі салыстыруда бояғыш алған жұқтыру қабілеті бар қатысушылар тек 11 адам болды; тек ер адамдар, тек G6PD деңгейі қалыпты, симптомсыз тасымалдаушылар; бұл сауығу сынағы емес, жұғуға қатысты соңғы көрсеткіш
Буркина-Фасо 2019, 100 бала, falciparum безгегі	Артесунат-амодиахинге қоса бояғыш, сол біріктірілімге қоса примахиннің бір реттік дозасымен салыстырылды	Түзетілген сауығу үлесі екі топта да шамамен 96 пайыз; 1-күнге қарай паразиттер бояғышпен жылдамырақ жойылды; 2-күндегі гаметоциттер 4 және 31 пайыз болды, бірақ примахин тек 2-күні берілді	Шағын және ашық сынақ; дәрілерді беру уақыты гаметоциттерді ерте салыстыру жағдайларын тең емес етеді; негізгі назар гематологиялық қауіпсіздікке аударылды

Осы зерттеулердің бәрінде екі заңдылық сақталады. Біріншіден, бояғыш Plasmodium falciparum-ға қарсы шынымен белсенді, бірақ жалғыз қолданылғанда паразиттерді тым баяу жояды және инфекцияның қайта күшеюіне жол береді; ересектер қатысқан шағын зерттеу оны жылдам әсер ететін дәрімен бірге қолдану керек деген қорытындыға келді. Екіншіден, дұрыс таңдалған қазіргі біріктірілімге қосқандағы ең тұрақты қайталанатын пайдасы әдеттегі сауығу көрсеткішінің айтарлықтай өсуінен гөрі гаметоциттер мен жұғуға қатысты көрсеткіштерде байқалады. Малидегі мембрана арқылы тікелей қоректендіру зерттеуі осы екінші тұжырымның ең айқын дәлелі: қатысушылардың қанымен қоректенген масалардың жұқтырылу ықтималдығы күрт төмендеді.

Паразит түріне қатысты шектеулер дәрілер біріктіріліміне қатысты шектеулер сияқты маңызды. Қазіргі сенімді клиникалық деректердің іс жүзінде барлығы falciparum безгегіне қатысты. Vivax безгегі жөніндегі клиникалық деректер тарихи бақылаулардан және қазіргі сынауықтағы әрі масаларды қоректендіру зерттеулерінен тұрады. Олардың ішінде Таиланд–Мьянма аймағынан алынған изоляттардың бояғыштың төмен наномолярлық концентрацияларына сезімталдығы және 2024 жылғы қоректендіру зерттеуіндегі жұғудың айқын тежелуі бар. Бұлардың ешқайсысы vivax паразитінің қан сатысынан клиникалық сауығуды дәлелдемейді. Сондай-ақ ешқайсысы vivax безгегінің қайталануына себеп болатын бауырдағы гипнозоиттер мәселесін қарастырмайды; олар паразит түріне сай жеке емдеу шешімдерін қажет етеді. Falciparum жұғуына қатысты нәтижені барлық паразиттер туралы тұжырымға айналдыру осы әдебиеттегі ең көне қателікті қайталайды. Зерттеулер кітапханасы дәл осы себеппен адам қатысқан сынақтар мен эксперименттік зерттеулердің нәтижелерін бөлек бағандарда көрсетеді.

Қауіпсіздік ем сызбасынан ажырамайды

Үш қауіпке арнайы назар аудару керек, өйткені олар кімнің тәжірибе жасамауы тиіс екенін анықтайды.

Глюкоза-6-фосфатдегидрогеназа тапшылығы гемолиз қаупін туғызады. Буркина-Фасодағы 1,005 баланы қамтыған төрт педиатриялық зерттеудің біріктірілген талдауында толық тапшылығы бар қатысушыларда бояғыш әсерінен гемоглобиннің біршама көбірек төмендегені анықталды. Бояғышпен емделген тапшылығы бар немесе гетерозиготалы балаларда екі гемолиз оқиғасы тіркелді. Америка Құрама Штаттарындағы инъекциялық метилен көгінің қолдану нұсқаулығында G6PD тапшылығы кезінде қолдануға қарсы көрсетілім бар, өйткені ауыр гемолиз болуы мүмкін. Безгекке арналған ауыз арқылы қабылдау сызбалары көктамыр ішіне берілетін шұғыл дозадан өзгеше. Сондықтан нұсқаулықтағы деректерді сандық тұрғыдан безгекке арналған доза шегіне айналдыруға болмайды, бірақ биологиялық қауіптің сипаты бірдей. Кез келген жауапты қолдану алдын ала тексеруді және бақылауды қажет етеді.

Серотонинергиялық дәрілермен өзара әрекеттесу де осы қатарда қарастырылуы тиіс. Жүйелік әсер ететін метилен көгі моноаминоксидазаны тежейді және серотонинді кері қармаудың селективті тежегіштерімен, серотонин-норэпинефринді кері қармау тежегіштерімен, моноаминоксидаза тежегіштерімен, сондай-ақ кейбір опиоидтармен және жөтелге қарсы дәрілермен бірге қолданылғанда серотонин синдромын туындатуы мүмкін; өліммен аяқталған жағдайлар тіркелген. Өзара әрекеттесу, қарсы көрсетілімдер және бақылау мәселелері жанама әсерлер, қарсы көрсетілімдер және қауіпсіздік мақаласында егжей-тегжейлі берілген.

Ағзаға жағымдылығы — көзге азырақ түсетін кедергі. Көк-жасыл зәр — күтілетін әрі зиянсыз құбылыс, бірақ оның айқындығы 1890-жылдардан бері дәріні қабылдауға деген көзқарасқа кері әсер етіп келеді. Құсу дозаға және дәрілік түрге байланысты; ол педиатриялық сынақтарда емнен бас тартуға себеп болды. Кейінгі салыстырулардың бірінде құсу бояғыш алғандардың 40 пайызында, ал примахин алғандардың 14 пайызында байқалды. Бала құсып тастаған дәрінің сол бала үшін тиімділігі қағаз жүзінде ғана қалады.

Неліктен бұл деректер өз бетінше емделуге негіз болмайды

Безгекке қатысты қазіргі нұсқаулықтар паразиттің барын растауды талап етеді және емді паразит түріне, аурудың ауырлығына, аймақтағы дәріге төзімділікке, жас пен салмаққа, жүктілікке және G6PD мәртебесіне қарай таңдайды. Falciparum безгегінде артемизинин біріктірілімдері стандарт болып саналады. Бояғыш туралы әдебиеттегі ешбір дерек осы шешім қабылдау жүйесін алмастырмайды. Монотерапия тым баяу әсер етеді, бірге қолданылатын дәріні таңдау сауығуды анықтайды, vivax гипнозоиттері бөлек емді қажет етеді, G6PD мәртебесі қолдануды шектейді, ал қатар қабылданатын серотонинергиялық дәрілер қауіпті өзара әрекеттесу туғызады. Дұрыс емес ем falciparum инфекциясының қайта күшеюіне жол беруі, vivax безгегінің қайталануын ескерусіз қалдыруы, гемолиз туғызуы және төзімділіктің қалыптасуына қолайлы әлсіз дәрілік қысым жасауы мүмкін.

Байыпты қорытынды оны жақтаушылар да, жоққа шығарушылар да қалағаннан әлдеқайда тар. Он тоғызыншы ғасырдың бояғышы жиырма бірінші ғасырда да нақты фармакологиялық әсерге ие. Оның қазіргі ең айқын үлесі — сынақ бақылауында тиісті біріктірілімге қосылғанда falciparum жұғуын тежеуі. Бұл — зерттелген топтарда таралуды үзу туралы нәтиже, өз бетінше емделуге арналған нұсқау емес.