Метилен көгі және биполярлы бұзылыс: клиникалық зерттеулерге шолу

Қысқаша түйін

Метилен көгі биполярлы бұзылыста көпшілік ойлағаннан әлдеқайда ұзақ уақыт бойы зерттеліп келеді: бұл жұмыс 1970-жылдары зерттеушілер литийге балама және оны толықтыратын ем іздеген кезде басталған. Жалпы дәлелдер базасы шағын: бір ашық клиникалық жағдайлар сериясы, екі бұрынғы бақыланатын сынақ және бір заманауи рандомизацияланған айқаспалы зерттеу. Олардың бәрінде қайталанатын белгі — метилен көгін қолданыстағы емге қосқанда депрессиялық және қалдық симптомдардың жақсаруы. Ешбір зерттеу манияға қарсы әсер көрсеткен жоқ, ешқайсысында манияға ауысудың айқын белгісі тіркелмеді, бірақ іріктемелер бұл мәселені шешу үшін тым шағын болды. Бұл қосылысты бағалайтын кез келген адам осы жұмыстарды монотерапияның дәлелі емес, қосымша ем зерттеулері ретінде қарастырып, практикалық қорытынды жасамас бұрын дәрілік өзара әрекеттесу туралы ескертулерді ескеруі керек.

Биполярлы бұзылыс неліктен ерте назар аудартты

Бастапқы негіздеме метилен көгінің кәдімгі көңіл күй тұрақтандырғышына ұқсайтынына сүйенген емес. Құрылымы жағынан ол фенотиазиндерге ұқсайды. Алғашқы зерттеушілер оның плазмадағы ванадатты белсенділігі төмен түрге дейін тотықсыздандырып, көңіл күйдің циклдік өзгерістеріне қатысы бар натрий-калий АТФазасының белсенділігін өзгертуі мүмкін деген болжам жасады. Тұжырымдаманы тексеру үшін Нейлор мен әріптестері көңіл күйі үздіксіз циклдік түрде ауысатын екі пациентті емдеп, эутимия кезеңдерінің ұзарғанын байқады. Бұл кейінгі жұмыстарға түрткі болды. Хаулендтің психиатриядағы метилен көгінің тарихына шолуы осы жұмыстың мәнмәтінін түсіндіріп, қосылыстың фенотиазиннің ізашарынан тәжірибелік психотроптық затқа дейінгі жолын сипаттайды.

Кейінгі механизмдік зерттеулер негіздемені митохондрия қызметі мен тотығу-тотықсыздану теңгерімі тұрғысынан қайта қарастырды. Отбасылық зерттеулер, қайтыс болғаннан кейінгі ген экспрессиясын зерттеу нәтижелері және жануарлар модельдері митохондриялық дисфункцияның биполярлы бұзылысқа қатысы бар екенін көрсетті. Мұндай модельдерге биполярлы бұзылысқа ұқсас фенотипі литийге ішінара жауап беретін POLG1 мутантты тышқаны жатады. Алданың 2019 жылғы нейропсихиатриялық бұзылыстардағы метилен көгі туралы шолуы қосылыстың электрондарды электрон тасымалдау тізбегіндегі бұғатталған тұстардан айналып өткізіп, реактивті оттек түрлерінің ағып шығуын азайту қабілеті оны митохондриялық модулятор ретінде зерттеу үшін пайдалы негіз береді деп тұжырымдайды. Метилен көгін антидепрессантқа үміткер ретінде қарастыратын бөлек шолу механизмдер қатарына MAO-A тежелуін, азот тотығы синтазасы мен гуанилатциклаза бөгелуін және қабынуға қарсы әсерлерді қосады. Алайда механизмдер — болжамдар. Клиникалық тұрғыдан маңыздысы — сынақтарда не өлшенгені және оның қандай жағдайларда өлшенгені.

Сынақтарды жеке-жеке қарастыру

Нарсапур мен Нейлордың клиникалық жағдайлар сериясы: емге төзімді пациенттер, ашық ем

Алғашқы есеп созылмалы немесе ауыр дертке шалдыққан 24 пациенттің бақыланбайтын сериясы болды. Оларға метилен көгі қосымша ем ретінде тәулігіне 200 немесе 300 mg мөлшерінде, бірнеше күннен бір жылдан астам уақытқа дейін берілді. Он тоғызында биполярлы (маниялық-депрессиялық) ауру болды, сол 19 пациенттің 14-інің жағдайы анық жақсарған деп бағаланды; емге жауап бергендердің үлесі 74 пайыз болды. Биполярлы диагнозы күмәнді деп саналған үш пациент емге жауап бермеді.

Мұны тиімділік деректері емес, болжам қалыптастыруға арналған жұмыс ретінде қарастырған жөн. Рандомизация да, соқырлау да, стандартталған шкала да болған жоқ, ал негізгі емдегі дәрілер толық сипатталмаған. Емге төзімді пациенттердің ашық сериясындағы 74 пайыз көрсеткіші фармакологиямен қатар бақылаушының бағасы мен пациенттерді іріктеуді де көрсетеді.

Нейлор және әріптестері, 1986: литиймен бірге жүргізілген екі жылдық айқаспалы профилактика

Бұл алғашқы зерттеулердің ішіндегі ең ауқымдысы болды: биполярлы ауруы бар 31 пациент қатысқан екі жылдық, қос соқыр, рандомизацияланған айқаспалы сынақ. Әр қатысушы бір жыл бойы тәулігіне 300 mg, ал келесі жыл бойы тәулігіне 15 mg алуы тиіс еді; кезеңдердің реті кездейсоқ белгіленді. 15 mg дозасы салыстыру нұсқасы ретінде қолданылды. Оның таңдалуының басты себебі — несеп түсінің өзгеруі шын мәнінде белсенді емес плацебоны соқыр түрде қолдануға мүмкіндік бермегені. Ең маңыздысы, әр қатысушы зерттеу бойы литий қабылдауын жалғастырды, сондықтан бұл әуел бастан қосымша профилактикалық ем болды.

31 қатысушының он жетісі екі жылды да аяқтады. Зерттеуді аяқтағандарда 300 mg қабылдаған жылдағы депрессиялық симптомдар 15 mg қабылдаған жылмен салыстырғанда едәуір жеңілірек болды, ал маниялық симптомдардың ауырлығы дозалар арасында ерекшеленбеді. Сынақ кезіндегі ауруханаға жатқызу жиілігі сынаққа дейінгі кезеңнен төмен болғаны хабарланды. Дегенмен Алданың кейінгі шолуында бұл 15 mg қабылдау кезеңдеріне де қатысты болғаны айтылған, бұл нәтижені түсіндіруді қиындатады. Зерттеушілердің өздері әлсіз тұстарын атап өтті: шағын іріктеме, қатысушылардың 45 пайызының шығып қалуы, қарапайым бағалау шкалалары, соқырлаудың күмәнділігі және 15 mg дозасының фармакологиялық тұрғыдан белсенді емес екеніне қатысты белгісіздік. Төменде сипатталғандай, соңғы күмән орынды болып шықты.

Нейлордың депрессия кезіндегі төмен доза зерттеуі: «плацебо» неліктен белсенді болуы мүмкін

Кейінгі үш апталық, қос соқыр салыстыруда ауыр депрессиялық ауруы бар 35 пациентте тәулігіне 15 mg белсенді емес плацебомен салыстырылып, метилен көгінің едәуір артықшылығы анықталды. Бұл биполярлы бұзылыс сынағы емес, негізінен униполярлы депрессиясы бар адамдар тобы еді. Сондықтан ол биполярлы бұзылыс деректеріне емес, депрессияға қатысты жалпы дәлелдерге жатады. Биполярлы бұзылыс туралы оқырмандар үшін оның маңызы әдіснамалық сипатта: екі айқаспалы сынақта салыстыру үшін қолданылған 15 mg дозасының өзі белсенді емес плацебодан артық нәтиже көрсеткен. Демек, 15 mg дозасымен салыстырғанда өлшенген кез келген ем айырмашылығы ем қолданбаумен салыстырғандағы толық айырмашылықты төмен бағалауы ықтимал. Сонымен бірге бұл бұрынғы екі сынақтың ешқайсысында шынайы плацебо тобы болмағанын білдіреді.

Алда және әріптестері, 2017: заманауи қосымша емнің айқаспалы сынағы

Бүгінге дейінгі ең қатаң әдістемелі зерттеуде I немесе II типті биполярлы бұзылысы және қалдық симптомдары бар 37 ересек адам рандомизацияланып, айқаспалы тәртіппен әрқайсысы 13 апта бойы тәулігіне 195 mg және тәулігіне 15 mg метилен көгін қабылдады. Бұл анық түрде қосымша ем болды: әр қатысушы кемінде үш ай бойы ламотриджинмен тұрақты ем алып келген және оны жалғастырған. Литий, дивалпроекс, антипсихотиктер мен антидепрессанттарды тұрақты дозада қолдануға да рұқсат етілді. Сынақ PubMed 27284082 ретінде индекстелген. Бастапқы симптомдар жеңілден орташаға дейінгі деңгейде болды: Гамильтон депрессия шкаласының орташа ұпайы шамамен 7.6, ал Монтгомери–Асберг шкаласының ұпайы шамамен 12.7 болды.

Депрессия мен мазасыздық көрсеткіштері бойынша нәтижелер 195 mg дозасының пайдасына болды. Зерттеуді аяқтағандарда әсер шамасы Гамильтон депрессия шкаласында шамамен 0.71, Монтгомери–Асберг шкаласында 0.80 және Гамильтон мазасыздық шкаласында 0.79 болды; әрқайсысы статистикалық тұрғыдан мәнді еді. Барлық 37 пациентте соңғы бақылау мәнін кейінгі уақыт нүктелеріне көшіру әдісімен жасалған талдау да ұқсас мәнді нәтижелер берді. Мания ұпайлары төмен әрі тұрақты болып қалды, ем әсері байқалмады. Когнитивтік тесттер жиынтығы вербалды жад, атқарушы функция немесе зейін көрсеткіштері бойынша елеулі пайда көрсеткен жоқ. Он қатысушы биполярлы симптомдардың нашарлауы, мазасыздық, сұйықтықтың іркілуі және келісімін қайтарып алу сияқты себептермен зерттеуден шықты. Жағымсыз әсерлер негізінен несеп шығарудағы уақытша ашыту, асқазан-ішек жайсыздығы және бас ауруы болды.

Клиникалық сынақтар кестесі: нақты не сыналды

Зерттеу	Дизайн және n	Метилен көгінің дозасы	Қатар жүргізілген ем	Бағаланған көрсеткіштер	Негізгі нәтиже	Шектеулер
Нарсапур мен Нейлор, ашық серия	Бақыланбайтын клиникалық жағдайлар сериясы, барлығы 24 (19 биполярлы)	Тәулігіне 200–300 mg, 3 күннен 19 айға дейін	Емге төзімді пациенттер; негізгі ем сызбалары толық сипатталмаған	Жақсаруды клиницистің бағалауы	Биполярлы бұзылысы бар 19 пациенттің 14-інің жағдайы жақсарған деп бағаланды	Бақылау тобы жоқ, соқырлау жоқ, субъективті көрсеткіш, ем қолдану ұзақтығы әркелкі
Нейлор және әріптестері, 1986	2 жылдық қос соқыр айқаспалы сынақ, 31 қатысушы кірді, 17 аяқтады	300 mg және 15 mg, әрқайсысы бір жыл	Барлық қатысушылар литий қабылдауын жалғастырды	Депрессия мен мания симптомдарының бағалары, ауруханаға жатқызу	300 mg кезінде депрессия жеңілірек болды; мания бойынша айырмашылық болмады	Қатысушылардың 45 пайызы шығып қалды, қарапайым шкалалар, соқырлау бұзылған, 15 mg белсенді болуы мүмкін
Нейлордың төмен доза зерттеуі	Белсенді емес плацебомен салыстырылған 3 апталық қос соқыр рандомизацияланған бақыланатын сынақ, n=35, ауыр депрессия	Тәулігіне 15 mg	Негізгі емдегі дәрілер жеткілікті сипатталмаған	Депрессия ауырлығы	15 mg плацебодан артық нәтиже көрсетті	Биполярлы бұзылысы бар топ емес; индекстелген аңдатпада әсер шамасының сандық мәні жоқ
Алда және әріптестері, 2017	13 апталық қос соқыр айқаспалы сынақ, 37 қатысушы рандомизацияланды, 27 аяқтады	195 mg және 15 mg	Барлығы ламотриджин қабылдады; тұрақты болса, литий, дивалпроекс, антипсихотиктер мен антидепрессанттарға рұқсат етілді	MADRS, HAM-D, HAM-A, YMRS, CGI-BP, когнитивтік функция	195 mg кезінде депрессия мен мазасыздық едәуір жақсарды; манияға немесе когнитивтік функцияға әсер болмады	Шағын іріктеме, қалдық (жедел емес) симптомдар, көп дәріні қатар қолдану, алдыңғы кезең әсерінің келесі кезеңге өтуі, 15 mg белсенді болуы мүмкін
Нейлордың мания сынағы	Манияның қос соқыр зерттеуі, n=18	Мәліметтерді индекстелген есептен тексеру мүмкін емес	Қолжетімді есептен анықтау мүмкін емес	Мания симптомдары	Манияға қарсы пайда дәлелденбеді	Екі беттік есеп, индекстелген аңдатпа жоқ, доза мен шкаланы тексеру мүмкін емес

Нәтижелердің жалпы бағытын шынайы бағалау

Шектеулерді ескергеннің өзінде үш байқау сақталады. Біріншіден, әсердің бағыты бірізді: биполярлы бұзылысқа арналған екі бақыланатын зерттеуде де жоғары дозада депрессиялық және қалдық симптомдар жақсарған, ал заманауи сынақта әсер шамалары орташа деңгейде болған. Екіншіден, бұл әдебиетте манияға қарсы әсер туралы тұжырымды қолдайтын ештеңе жоқ. Манияға арнайы арналған сынақ теріс нәтиже берді, ал айқаспалы зерттеулер мания бойынша айырмашылық таппады. Бұл — манияға қарсы тиімділіктің болмауы, көңіл күйдің екі полюсінде де тұрақтанудың дәлелі емес. Үшіншіден, ем барысында пайда болған мания белгісі байқалмады, бірақ бұл тұжырымның салмағы аз. Бастапқы мания ұпайлары нөлге жақын болды, ал затты қабылдаған іріктемелер ондаған адаммен ғана шектелді. Сондықтан бұл зерттеулер клиникалық маңызы бар деңгейдегі манияға ауысу қаупін анықтай алмас еді. Дұрыс тұжырым — ауысу белгісі байқалмады; ауысу қаупі жоққа шығарылды деу дұрыс емес.

Бүкіл дәлелдер базасына ортақ болғандықтан, екі әдіснамалық мәселені ерекше атап өту керек. Әр айқаспалы зерттеуде соқырлау дизайнының өзінде кемшілік болды: метилен көгі несептің түсін өзгертеді, ал төмен дозалы салыстыру нұсқасы белсенді емес деп есептеле отырып, дәл осы әсерді қайталау үшін таңдалды. Бұл жорамал расталмады: төмен доза депрессияда белсенді емес плацебодан артық нәтиже көрсетті. Демек, негізгі салыстырулар дәрі мен плацебоның сынағы емес, ықтимал белсенді екі ем сызбасының дозаларын салыстыру болды. Осылай өлшенген әсер шамаларын түсіндіру қиын және оларды стандартты плацебо-бақыланатын антидепрессант сынақтарының нәтижелерімен біріктіруге болмайды.

Мұнда зерттеу аясын нақты сақтау маңызды. Бұлар биполярлы бұзылысқа қатысты көрсеткіштерді бағалаған биполярлы бұзылыс сынақтары, сондықтан оларды басқа популяциялардан алынған дәлелдермен араластыруға болмайды. Іргелес әдебиетке қызығатын оқырмандар мазасыздыққа қатысты нәтижелерді, когнитивтік функция зерттеулерін және қауіпсіздік пен өзара әрекеттесу бейінін бөлек қарастырғаны жөн, өйткені әрқайсысында зерттеу дизайны мен қауіпке қатысты мәселелер әртүрлі.

Биполярлы бұзылыста бірнеше дәріні қатар қолдану кезіндегі қауіпсіздік

Серотонинергиялық дәрілер жиі тағайындалатын биполярлы бұзылысы бар пациенттерге екі ескерту тікелей қатысты. Метилен көгі және оның Azure B метаболиті — күшті қайтымды MAO-A тежегіштері. Оларды SSRI, SNRI және басқа серотонинергиялық дәрілермен бірге қолдану серотонин синдромын туындатуы мүмкін. Жарияланған уыттылық жағдайларының барлығы дерлік көктамыр ішіне енгізілген метилен көгіне қатысты болған. Заманауи биполярлы бұзылыс сынағында 37 қатысушының 20-сына антидепрессант қолдануға рұқсат етіліп, серотонинергиялық оқиға байқалмағанымен, бұл шағын тәжірибе өзара әрекеттесу туралы ескертуді жоққа шығармайды. Көктамыр ішіне енгізілетін препараттың қазіргі нұсқаулығында осы мәселеге қатысты жақтаумен ерекшеленген ескерту бар. Бұдан бөлек, глюкоза-6-фосфатдегидрогеназа тапшылығы қарсы көрсетілім болып табылады, өйткені метилен көгі гемолиз туындатуы мүмкін; заманауи сынаққа мұндай пациенттер енгізілмеген. Бұл дәрілерді қатар қолданатын кез келген адамға клиницистің бақылауы қажет: мұнда әңгіме зиянсыз қоспалардың өзара әсері емес, нақты қауіпті салдары болуы мүмкін фармакология туралы болып отыр.

Бұл мәселе бойынша қандай қорытынды жасауға болады

Биполярлы бұзылыстағы метилен көгі туралы әдебиет — көлемі шағын, ескі, үміттендіретін жұмыстар және бір сапалы заманауи пилоттық зерттеу. Шынайы түйін мынадай: шағын іріктемелерде тәулігіне шамамен 195–300 mg қосымша метилен көгі депрессиялық және қалдық симптомдарды бірнеше рет жеңілдеткен, бір зерттеуде мазасыздыққа қатысты әсер белгісін көрсеткен, когнитивтік пайда да, манияға қарсы әсер де көрсетпеген және осы іріктеме көлемдері анықтай алатын манияға ауысу белгісі байқалмаған. Шынайы плацебо бақылауы бар, жедел биполярлы депрессиясы бар популяцияларды қамтитын, манияға ауысуды бақылау алдын ала белгіленген және соқырлау рәсімдері жеткілікті ірі сынақтар жүргізілген жоқ. Олар жүргізілгенге дейін метилен көгі бұл жағдайда зерттеліп жатқан қосымша ем болып қала береді: әрі қарай зерттеуге жеткілікті қызықты, бірақ қорытынды жасауға дәлелдері тым аз.