მეთილენის ლურჯი და მალარია: ისტორიული გამოყენება და თანამედროვე კვლევები

1891 წელს მალარიით დაავადებულ ორ პაციენტს ქსოვილის ლურჯი საღებავით უმკურნალეს. პაულ გუტმანმა და პაულ ერლიხმა შენიშნეს, რომ მეთილენის ლურჯი შერჩევითად ღებავდა მალარიის პარაზიტებს. მათ ივარაუდეს, რომ საღებავი, რომლის შერჩევითობაც პარაზიტის აღმოსაჩენად საკმარისი იყო, შესაძლოა მის დასაზიანებლადაც საკმარისად შერჩევითი ყოფილიყო. ორივე პაციენტი გამოჯანმრთელდა. ამ ექსპერიმენტმა მეთილენის ლურჯი პირველ სინთეზურ ანტიმალარიულ საშუალებად აქცია — ქლოროქინის შექმნამდე ათწლეულებით ადრე.

შემდეგ, მეოცე საუკუნის უმეტესი ნაწილის განმავლობაში, საღებავი პოზიციებს კარგავდა. ის უკეთ ასატანმა სინთეზურმა საშუალებებმა ჩაანაცვლა და თანამედროვე ეპოქისთვის ძირითადად ლაბორატორიულ რეაგენტად, დიაგნოსტიკურ საღებავად და სისხლის სხვა დარღვევის დროს გადაუდებელი დახმარების მედიკამენტად შემორჩა. ამიტომ ბურკინა-ფასოსა და მალიში მალარიის კვლევებში მისი დაბრუნება ნოსტალგიით არ ყოფილა განპირობებული. მკვლევრებს კონკრეტული ჰიპოთეზა ჰქონდათ: იმავე ჟანგვა-აღდგენით ქიმიას, რომელიც ამ ნივთიერებას საღებავად აქცევს, შესაძლოა პარაზიტის საკუთარი ჟანგვა-აღდგენითი დაცვის მექანიზმებისთვის ხელი შეეშალა; ხოლო პარაზიტის გადაცემად სტადიაზე მის მოქმედებას შესაძლოა ისეთი შედეგი მოეტანა, რომელსაც სტანდარტული პრეპარატები ცუდად აღწევს. ამ ჰიპოთეზის შესამოწმებლად ყოველ ჯერზე საჭირო იყო კომბინაციის, სახეობისა და საბოლოო მაჩვენებლის მითითება, რადგან რომელიმე მათგანის შეცვლა დასკვნასაც ცვლის.

ნებადართულ მედიკამენტებსა და კვლევის ეტაპზე მყოფ გამოყენებებს შორის უფრო ფართო გამიჯვნა აღწერილია სტატიაში მეთილენის ლურჯი მედიცინაში. მალარია კვლევითი გამოყენების მხარესაა: ნივთიერება ბიოლოგიურად აქტიურია და კომბინაციებში კლინიკურად გამოცდილია, მაგრამ გაიდლაინებით განსაზღვრულ სტანდარტულ მკურნალობას არ წარმოადგენს.

რატომ მოქმედებდა ერლიხის საღებავი და რატომ შეწყდა მისი გამოყენება

ადრეული მონაცემები კარგი მაგალითია იმისა, თუ როგორ უნდა წავიკითხოთ თანამედროვე ეპოქამდელი მტკიცებულებები. 1904 წლის მიმოხილვამ, რომელიც 425 აღწერილ შემთხვევას მოიცავდა, მკურნალობაზე პასუხი დაახლოებით 85 პროცენტად შეაფასა, მაგრამ ეს შემთხვევები რანდომიზაციის, სტანდარტიზებული საბოლოო მაჩვენებლების, სახეობის დადასტურებისა და რეზისტენტობის მონიტორინგის დამკვიდრებამდე იყო აღწერილი. ისინი ადასტურებს, რომ ნაერთს შემდგომი კვლევის ღირსი ანტიმალარიული აქტივობა ჰქონდა და არა თანამედროვე კვლევასთან შესადარებელ განკურნების მაჩვენებელს.

გამოყენების შეწყვეტა პრაქტიკული მიზეზებით იყო განპირობებული და არა მისი მოქმედების უარყოფით. მეთილენის ლურჯი შარდს ლურჯად ან მწვანედ ღებავს, ქსოვილებს აფერადებს და მაშინ გამოყენებული დოზებით კუჭ-ნაწლავისა და საშარდე გზების ჩივილებს, მათ შორის ღებინებასა და მტკივნეულ შარდვას, იწვევს. ახალი პრეპარატები პარაზიტებს პაციენტის შეღებვის გარეშე აქრობდა. ისტორიული მიმოხილვა, რომელიც მეთილენის ლურჯიდან ქლოროქინამდე გზას აღწერს, ამ ჩანაცვლების ისტორიას გადმოსცემს, ხოლო ფენოთიაზინიუმის ანტიმალარიული საშუალებების მიმოხილვა აერთიანებს მოქმედების მექანიზმის შესახებ იმ ჰიპოთეზებს, რომლებმაც კლინიკური გამოყენების შემცირების შემდეგაც შეინარჩუნა მკვლევართა ინტერესი.

მოქმედების მექანიზმის თვალსაზრისით, საღებავი უმჯობესია აღვწეროთ როგორც ჟანგვა-აღდგენითად აქტიური და არა ერთი სამიზნის მქონე ნივთიერება. სინჯარაში ის პარაზიტის გლუტათიონრედუქტაზას თრგუნავს და, ამავდროულად, ელექტრონების ციკლურ გადატანაში მონაწილეობს ისე, რომ მოიხმარს პარაზიტისთვის საჭირო აღმდგენ უნარს და წარმოქმნის ოქსიდაციურ სტრესს; ასევე გამოთქმულია ვარაუდი ჰემის გაუვნებელყოფის პროცესში ჩარევის შესახებ. რომელი მექანიზმი ჭარბობს პაციენტის ორგანიზმში, კვლავ გაურკვეველია. მნიშვნელოვანი შედეგი არა ზუსტი სამიზნე, არამედ სტადიისადმი სპეციფიკურობაა: მეთილენის ლურჯი უჩვეულოდ აქტიურია გამეტოციტების წინააღმდეგ — ეს სქესობრივი სტადია კოღომ უნდა გადაყლაპოს, რათა გადაცემა გაგრძელდეს. არტემიზინინის სტანდარტული კომბინაციები აქრობს უსქესო პარაზიტებს, რომლებიც პაციენტის ავადმყოფობას იწვევს, მაგრამ შეიძლება მომწიფებული გამეტოციტები დატოვოს. პრეპარატი, რომელიც გამეტოციტების მატარებლობის ხანგრძლივობას ამცირებს ან მათ არაინფექციურს ხდის, უშუალოდ გადაცემას უტევს.

რა შეამოწმა თანამედროვე კლინიკურმა კვლევებმა

ქვემოთ მოცემული ყველა თანამედროვე შედეგი კომბინირებული მკურნალობის შედეგია. დოზა, პარტნიორი პრეპარატი, სახეობა და საბოლოო მაჩვენებელი მიგნების ნაწილია.

ამ კვლევებში ორი კანონზომიერება ნარჩუნდება. პირველი: საღებავი ნამდვილად აქტიურია Plasmodium falciparum-ის წინააღმდეგ, მაგრამ ცალკე გამოყენებისას პარაზიტებს მეტისმეტად ნელა აქრობს და ინფექციის ხელახალი გამწვავების შესაძლებლობას ტოვებს; ზრდასრულებში ჩატარებულმა მცირე კვლევამ დაასკვნა, რომ ის სწრაფად მოქმედ პარტნიორ პრეპარატთან უნდა გაერთიანდეს. მეორე: სწორად შერჩეულ თანამედროვე კომბინაციაზე დამატებისას მისი ყველაზე განმეორებადი დამატებითი სარგებელი გამეტოციტებისა და გადაცემის მაჩვენებლებს ეხება და არა ჩვეულებრივი განკურნების მაჩვენებლის დიდ გაუმჯობესებას. მალიში ჩატარებული მემბრანის მეშვეობით პირდაპირი კვების კვლევა მეორე დასკვნის ყველაზე მკაფიო დემონსტრაციაა, რადგან კოღოებს, რომლებიც მონაწილეთა სისხლით იკვებებოდნენ, ინფიცირების ალბათობა მკვეთრად შეუმცირდათ.

სახეობრივი საზღვრები ისეთივე მნიშვნელოვანია, როგორც კომბინაციების საზღვრები. პრაქტიკულად ყველა დამაჯერებელი თანამედროვე კლინიკური მტკიცებულება ფალციპარუმის მალარიას ეხება. ვივაქსის მალარიის შესახებ კლინიკური მონაცემები ისტორიული დაკვირვებებისა და თანამედროვე სინჯარისა და კოღოების კვების კვლევებისგან შედგება. მათ შორისაა ტაილანდისა და მიანმარის იზოლატების მგრძნობელობა საღებავის დაბალი ნანომოლარული კონცენტრაციებისადმი და 2024 წლის კვების კვლევაში გადაცემის ძლიერი ბლოკირება. არცერთი ეს მონაცემი არ ადასტურებს ვივაქსის სისხლის სტადიების კლინიკურ განკურნებას და არცერთი ეხება ღვიძლის ჰიპნოზოიტებს, რომლებიც ვივაქსის რეციდივს იწვევს და სახეობისთვის სპეციფიკურ, ცალკე სამკურნალო გადაწყვეტილებებს მოითხოვს. ფალციპარუმის გადაცემის შედეგის ყველა პარაზიტზე განზოგადება ამ ლიტერატურის უძველეს შეცდომას იმეორებს. კვლევების ბიბლიოთეკა სწორედ ამ მიზეზით ინახავს ადამიანებზე ჩატარებული კლინიკური კვლევებისა და ექსპერიმენტული კვლევების მიგნებებს ცალკე სვეტებში.

უსაფრთხოება მკურნალობის სქემის განუყოფელი ნაწილია

სამ რისკს განსაკუთრებული ყურადღება სჭირდება, რადგან ისინი განსაზღვრავს, ვინ არ უნდა ჩაატაროს საკუთარ თავზე ექსპერიმენტი.

გლუკოზა-6-ფოსფატდეჰიდროგენაზის დეფიციტი ჰემოლიზის რისკს ქმნის. ბურკინა-ფასოში ბავშვებზე ჩატარებული ოთხი კვლევის გაერთიანებულმა ანალიზმა, რომელიც 1,005 ბავშვს მოიცავდა, სრული დეფიციტის მქონე მონაწილეებში საღებავის ზემოქმედებისას ჰემოგლობინის რამდენადმე უფრო დიდი შემცირება გამოავლინა; საღებავით ნამკურნალებ დეფიციტის მქონე ან ჰეტეროზიგოტ ბავშვებში ჰემოლიზის ორი ეპიზოდი აღინიშნა. შეერთებულ შტატებში საინექციო მეთილენის ლურჯის გამოყენების ინსტრუქცია G6PD-ის დეფიციტის დროს გამოყენებას უკუჩვენებად განსაზღვრავს, რადგან შესაძლოა მძიმე ჰემოლიზი განვითარდეს. მალარიის პერორალური მკურნალობის სქემები გადაუდებელი დახმარების ინტრავენური დოზისგან განსხვავდება, ამიტომ ინსტრუქციიდან მალარიის დოზის ზღვრის რიცხობრივად გამოთვლა შეუძლებელია, თუმცა ბიოლოგიური რისკის მიმართულება იგივეა. ნებისმიერი სერიოზული გამოყენება სკრინინგსა და ზედამხედველობას უნდა მოიცავდეს.

ამასთან ერთად გასათვალისწინებელია სეროტონინერგული ურთიერთქმედებები. სისტემურად გამოყენებული მეთილენის ლურჯი მონოამინოქსიდაზას თრგუნავს და სეროტონინის უკუმიტაცების სელექტიურ ინჰიბიტორებთან, სეროტონინ-ნორადრენალინის უკუმიტაცების ინჰიბიტორებთან, მონოამინოქსიდაზის ინჰიბიტორებთან და ზოგიერთ ოპიოიდსა თუ ხველის საწინააღმდეგო პრეპარატთან ერთად შეიძლება სეროტონინის სინდრომი გამოიწვიოს; აღწერილია ფატალური შემთხვევებიც. ურთიერთქმედება, უკუჩვენებები და მონიტორინგი დეტალურადაა განხილული სტატიაში გვერდითი ეფექტები, უკუჩვენებები და უსაფრთხოება.

ამტანობა ნაკლებად ხმაურიანი ბარიერია. ლურჯ-მწვანე შარდი მოსალოდნელი და უვნებელია, მაგრამ იმდენად შესამჩნევია, რომ 1890-იანი წლებიდან მოყოლებული მკურნალობის მისაღებობას ამცირებდა. ღებინება დოზასა და პრეპარატის ფორმაზეა დამოკიდებული და ბავშვთა კვლევებში მკურნალობის შეწყვეტას იწვევდა; ერთ-ერთ მოგვიანებით შედარებაში ის საღებავის მიმღებთა 40 პროცენტს აღენიშნა, პრიმაქინის ჯგუფში კი — 14 პროცენტს. პრეპარატს, რომელსაც ბავშვები ღებინებით ამოიღებენ, ამ ბავშვებისთვის ეფექტიანობა მხოლოდ ქაღალდზე აქვს.

რატომ არ ამყარებს ეს მტკიცებულებები თვითმკურნალობის შესაძლებლობას

მალარიის თანამედროვე გაიდლაინები პარაზიტის დადასტურებას მოითხოვს და მკურნალობას სახეობის, სიმძიმის, რეზისტენტობის გეოგრაფიის, ასაკისა და წონის, ორსულობისა და G6PD-ის სტატუსის მიხედვით არჩევს; ფალციპარუმის დაავადების სტანდარტი არტემიზინინის კომბინაციებია. საღებავის შესახებ ლიტერატურაში არაფერი ცვლის გადაწყვეტილების მიღების ამ სქემას. მონოთერაპია მეტისმეტად ნელია, განკურნებას პარტნიორი პრეპარატის არჩევანი განსაზღვრავს, ვივაქსის ჰიპნოზოიტებს ცალკე მკურნალობა სჭირდება, G6PD-ის სტატუსი გამოყენებას ზღუდავს, ხოლო სეროტონინერგული პრეპარატების ერთდროული მიღება საშიშ ურთიერთქმედებას ქმნის. არასწორმა მკურნალობამ შეიძლება ფალციპარუმის ხელახლა გამწვავებული ინფექცია დატოვოს, ვივაქსის რეციდივი გამორჩეს, ჰემოლიზი გამოიწვიოს და წარმოქმნას სუსტი მედიკამენტური ზეწოლა, რომელიც რეზისტენტობას უწყობს ხელს.

კეთილსინდისიერი შეჯამება უფრო შეზღუდულია, ვიდრე ენთუზიასტებს ან სკეპტიკოსებს სურთ. მეცხრამეტე საუკუნის საღებავს ოცდამეერთე საუკუნეში რეალური ფარმაკოლოგიური მოქმედება აქვს; მისი ყველაზე მკაფიო თანამედროვე წვლილი ფალციპარუმის გადაცემის ბლოკირებაა, როდესაც ის კვლევის ზედამხედველობის პირობებში სათანადო კომბინაციას ემატება. ეს არის მიგნება შესწავლილ ჯგუფებში გავრცელების შეწყვეტის შესახებ და არა თვითმკურნალობის ინსტრუქცია.