მეთილენის ლურჯი და დიაბეტი: გლუკოზის ტრანსპორტისა და ცხოველებზე კვლევების განმარტება

კითხვა აჟიოტაჟის მიღმა

ეს დასკვნა ლოგიკურად ჟღერს, თუმცა მცდარ წარმოდგენას ეფუძნება. ის სამ განსხვავებულ ცნებას ერთ ცნებად განიხილავს: გლუკოზის შესვლას ლაბორატორიულ ჭურჭელში მოთავსებულ ცალკეულ უჯრედში, მეტაბოლიზმს გულის მიტოქონდრიის შიგნით და გლუკოზის კონტროლს ადამიანის მთელ ორგანიზმში. თითოეულს საკუთარი საზომები და შეზღუდვები აქვს. ეს სტატია მათ ერთმანეთისგან განასხვავებს.

მოკლე პასუხი ასეთია: მეთილენის ლურჯი მართლაც ააქტიურებს გლუკოზის ტრანსპორტს ერთ კარგად შესწავლილ უჯრედულ ხაზში და მართლაც ცვლის მიტოქონდრიულ ქიმიურ პროცესებსა და გულის ზოგიერთ მაჩვენებელს დიაბეტიან ვირთაგვებში. თუმცა ვირთაგვებზე ჩატარებულ ყველაზე ხანგრძლივ კვლევაში მას არ შეუცვლია უზმოზე გლუკოზის დონე ან გლიკირებული ჰემოგლობინი. ადამიანებზე გამოქვეყნებული არცერთი მტკიცებულება არ აჩვენებს, რომ სისტემურად მიღებული მეთილენის ლურჯი დიაბეტის დროს აუმჯობესებს სისხლში შაქრის, HbA1c-ის ან ინსულინის მაჩვენებლებს.

უჯრედები: გლუკოზის უფრო სწრაფი შესვლა მემბრანაში უკვე არსებული ტრანსპორტერების მეშვეობით

მკვლევრებმა გამოიყენეს L929 ფიბრობლასტები — უჯრედული ხაზი, რომელშიც გლუკოზის შეწოვა ერთ ტრანსპორტერზე, GLUT1-ზეა დამოკიდებული. როცა მხოლოდ ერთი ტრანსპორტერია წარმოდგენილი, შეწოვის ნებისმიერი ცვლილება სწორედ მისგან უნდა მომდინარეობდეს.

როდესაც ჯგუფმა ამ უჯრედებზე მეთილენის ლურჯით იმოქმედა, მარკერის შეწოვა 10 წუთში გაიზარდა, დოზაზე დამოკიდებული ხასიათი გამოავლინა და 50 micromolar კონცენტრაციაზე, 45 წუთის განმავლობაში, საწყისი დონის დაახლოებით 800 პროცენტს მიაღწია. კინეტიკური დეტალი მნიშვნელოვანია: მაქსიმალური სიჩქარე (Vmax) გაიზარდა, ხოლო აფინობა (Km) და GLUT1 ცილის რაოდენობა უცვლელი დარჩა. კარების იგივე რაოდენობა წუთში მეტ გლუკოზას ატარებდა. საღებავმა მემბრანაში უკვე არსებული ტრანსპორტერები გაააქტიურა და ახლები არ დაუმატებია.

საკონტროლო ექსპერიმენტები სურათს აზუსტებს. აღდგენილმა, უფერო ფორმამ არაფერი შეცვალა. უჯრედგარეთა ოქსიდანტმა, რომელიც საღებავს უჯრედში შესვლას უშლიდა, დაბლოკა როგორც შეღებვა, ისე სტიმულაცია. AMP-კინაზისა და PI-კინაზის გზების ბლოკატორებს არაფერი შეუცვლიათ, რაც ამ ორი ცნობილი სასიგნალო გზის მონაწილეობას ეჭვქვეშ აყენებს.

პირველი ვარაუდი ჟანგვა-აღდგენითი ციკლირება იყო: საღებავი ელექტრონებს გადააქვს, უჯრედში მსუბუქ სტრესს იწვევს, ხოლო სტრესის ქვეშ მყოფი უჯრედები გლუკოზის შესასვლელებს ხსნიან. შემდგომმა კვლევამ ეს იდეა შეამოწმა. მკვლევრებმა გამოიყენეს მეთილ-ბეტა-ციკლოდექსტრინი — რგოლისებრი მოლეკულა, რომელიც მეთილენის ლურჯს ინკლუზიურ კომპლექსში აკავებს (ასოციაციის მუდმივა დაახლოებით 310 M-1). შეკავებული საღებავი არც უჯრედებს ღებავდა და არც შეწოვას ასტიმულირებდა, ხოლო საღებავის გამორეცხვა ეფექტის გაქრობას მჭიდროდ უკავშირდებოდა. მათი დასკვნა ჟანგვა-აღდგენით ახსნას ეწინააღმდეგებოდა: აქტივაცია, სავარაუდოდ, GLUT1-ის გააქტიურების გზაში მონაწილე რომელიმე ცილასთან საღებავის უშუალო ურთიერთქმედებით ხდება და არა ზოგადი ოქსიდაციური სტრესით.

მოქმედების ეს პრინციპი ვიწროა. მეთილენის ლურჯს შეუძლია L929 უჯრედებში GLUT1-ის მეშვეობით გლუკოზის შეწოვა სწრაფად და შექცევადად გაააქტიუროს უჯრედში შეღწევისა და ცილასთან ურთიერთქმედების გზით. ეს არაფერს ამბობს ინსულინზე, პანკრეასზე ან ცოცხალი ცხოველის სისხლში შაქრის დონეზე. საღებავის, როგორც ელექტრონების გადამტანის, შესახებ დამატებითი კონტექსტისთვის იხილეთ როგორ მოქმედებს მეთილენის ლურჯი ელექტრონების გადამტანად. უჯრედებზე კვლევების წაკითხვის წესებისთვის იხილეთ როგორ წავიკითხოთ მეთილენის ლურჯის კვლევები.

დიაბეტიანი ვირთაგვები: შეცვლილი გულის მდგომარეობა, უცვლელი სისხლში შაქარი

ცხოველებზე ჩატარებული კვლევები სხვა საკითხზე გადადის: დიაბეტის მქონე გულზე. ვირთაგვებზე ჩატარებულ ორივე კვლევაში გამოიყენეს სტრეპტოზოტოცინი — ტოქსინი, რომელიც ინსულინის წარმომქმნელ ბეტა-უჯრედებს ანადგურებს და ტიპი 1 დიაბეტის მსგავს მდგომარეობას ქმნის. მკითხველებმა, რომლებიც მეთილენის ლურჯისა და ტიპი 2 დიაბეტის შესახებ ინფორმაციას ეძებენ, ეს შეუსაბამობა თავიდანვე უნდა გაითვალისწინონ. ამ ცხოველებს ტიპი 2 დიაბეტი არ ჰქონიათ.

ხანგრძლივ კვლევაში Lewis-ის ხაზის მამრი ვირთაგვები იღებდნენ 10 mg-ს თითო kg-ზე დღეში, სასმელ წყალთან ერთად, 11 კვირის განმავლობაში. მათ ასევე აძლევდნენ ინსულინის მცირე დოზებს, რათა გამოფიტვა აეცილებინათ გლუკოზის დონის ნორმალიზების გარეშე. გულის მიტოქონდრიებში საღებავი ხელს უწყობდა NADH-ის დაჟანგვას, ზრდიდა NAD+-ის დონეს და აძლიერებდა Sirtuin 3-ის დეაცეტილაზურ აქტივობას. პროტეომიკულმა ანალიზმა აცეტილირების შემცირება გამოავლინა 34 მიტოქონდრიული ცილის 83 უბანზე, რომლებიც ცხიმების დაჟანგვაში, ლიმონმჟავას ციკლსა და ელექტრონების ტრანსპორტში მონაწილეობენ. შემცირდა გრძელჯაჭვიანი ცხიმების დაჟანგვა და ჰიდროქსიაცილ-CoA დეჰიდროგენაზის აქტივობა. ეს შეფასდა, როგორც დიაბეტის მქონე გულის ცხიმებზე ჭარბი, მოუქნელი დამოკიდებულების შემსუბუქება. გულის მოცულობითი მაჩვენებლები და განდევნის ფრაქცია გაუმჯობესდა, ჰიპერტროფიის მარკერი კი ნორმალიზდა, თუმცა წნევა და შეკუმშვის სიჩქარე შემცირებული დარჩა.

ყველაზე მნიშვნელოვანი შედეგი ასეთია: გლიკემია არ შეცვლილა. უზმოზე და არაუზმოზე გლუკოზის დონე მაღალი დარჩა. HbA1c როგორც მკურნალობაგავლილ, ისე არანამკურნალებ დიაბეტიან ვირთაგვებში დაახლოებით 5.6 პროცენტი იყო და მკურნალობის მნიშვნელოვანი ეფექტი არ გამოვლენილა. საღებავმა იზოლირებულ მიტოქონდრიებში ვერც I და II კომპლექსებთან დაკავშირებული სუნთქვის დეფექტი გამოასწორა. გულის ფუნქციის ზოგიერთი მაჩვენებელი გაუმჯობესდა, ხოლო გლუკოზის კონტროლი და ძირითადი რესპირაციული დეფექტი — არა. სხვადასხვა შედეგი ერთმანეთისგან გამიჯნული დარჩა.

მეორე კვლევა უფრო მცირე მასშტაბზე ჩატარდა: ჯანმრთელი და ორი თვის განმავლობაში დიაბეტის მქონე გულებიდან იზოლირებულ მიტოქონდრიებზე, რომლებსაც გაზომვისას ერთჯერადი დაბალი დოზა, 0.1 micromolar, მიაწოდეს. ჟანგბადის მოხმარება გაიზარდა როგორც I, ისე II კომპლექსის სუბსტრატების გამოყენებისას. თუმცა წყალბადის ზეჟანგის გამოყოფა საწვავის მიხედვით განსხვავდებოდა: გლუტამატისა და მალატის შემთხვევაში გაიზარდა, სუქცინატის შემთხვევაში კი შემცირდა. კალციუმის შეკავება არ შეცვლილა. ეს მიტოქონდრიული ფარმაკოლოგიის კვლევაა და არა გულის ფუნქციის ან გლუკოზის კვლევა. მისი მთავარი გაკვეთილია, რომ საღებავი ყველა პირობებში ერთნაირად მოქმედი ანტიოქსიდანტი არ არის. ოქსიდანტის გამოყოფის ზრდა ან შემცირება დამოკიდებულია იმაზე, რომელ სუბსტრატს იყენებს მიტოქონდრია. დაკავშირებული საკითხისთვის იხილეთ მეთილენის ლურჯი გულ-სისხლძარღვთა კვლევებში.

მოდელებისა და საბოლოო მაჩვენებლების ცხრილი: რა შეამოწმეს, რა შეიცვალა და რა — არა

ადამიანები: გლიკემიური მონაცემები თითქმის არ არსებობს

კვლევას შეუძლია დიაბეტის მქონე ადამიანებში ჭრილობები შეისწავლოს ისე, რომ გლუკოზის კონტროლი არ გამოიკვლიოს. ასევე, სტომატოლოგიური პროცედურის კვლევამ შეიძლება HbA1c დამატებით მაჩვენებლად აღრიცხოს ისე, რომ დიაბეტის მკურნალობა არ შეამოწმოს.

ერთი რეგისტრირებული კვლევა, NCT05850611, დიაბეტური ტერფის წყლულის დროს მეთილენის ლურჯის პერორალურად მიღებას გეგმავს (70 mg რძეში, ოთხი კვირა). გასაზომ მაჩვენებლებს შორისაა უზმოზე გლუკოზა, ინსულინი და HbA1c, თუმცა შედეგები გასაჯაროებული არ არის. მცირე გამოქვეყნებულ საპილოტე კვლევაში ტერფის წყლულის დროს თრომბოციტებით მდიდარი პლაზმის გელი დაბალი დოზის პერორალურ საღებავთან გააერთიანეს და აღწერეს ჭრილობისა და ჟანგბადით მომარაგების შედეგები, არა გლიკემიური მაჩვენებლები. სტომატოლოგიურ კვლევებში, რომლებშიც პაროდონტიტისა და დიაბეტის მქონე პაციენტებს საღებავი ადგილობრივად, სინათლით გააქტიურებული ანტიმიკრობული საშუალების სახით, გამოიყენეს, HbA1c-ის მხრივ მნიშვნელოვანი უპირატესობა არ გამოვლენილა. ღრძილის ჯიბეში გამოყენებული საღებავი სისტემური მეტაბოლური თერაპიისგან განსხვავებული ცნებაა, ამიტომ ეს ნულოვანი შედეგები პერორალური დოზირების შესახებაც არაფერს ამბობს.

გულწრფელი შეჯამება ასეთია: ადამიანებზე გამოქვეყნებული არცერთი მტკიცებულება არ აჩვენებს, რომ სისტემურად მიღებული მეთილენის ლურჯი დიაბეტის დროს აუმჯობესებს HbA1c-ს, უზმოზე გლუკოზას ან ინსულინის მაჩვენებლებს. მტკიცებულების არარსებობა ეფექტის არარსებობის დამტკიცებას არ ნიშნავს, თუმცა საფუძველს აცლის მარკეტინგს, რომელიც უჯრედებში შეწოვას ან ვირთაგვების გულზე მიღებულ შედეგებს გლუკოზის კონტროლის მტკიცებულებად წარმოაჩენს. სანამ ვინმე ექსპერიმენტს დაიწყებს, უსაფრთხოების შეზღუდვების, მათ შორის გავრცელებულ ანტიდეპრესანტებთან სეროტონინის სინდრომის რისკის შესახებ იხილეთ მეთილენის ლურჯის უსაფრთხოება და წამლებთან ურთიერთქმედება.

როგორ გამოვიყენოთ ეს მტკიცებულებები თვითმოტყუების გარეშე

წარმოიდგინეთ სამი მექანიზმი. პირველი მექანიზმი გლუკოზის შესასვლელია ერთ კულტივირებულ უჯრედში. მეორე — ვირთაგვას გულის მიტოქონდრია. მესამე — დიაბეტის მქონე ადამიანი, თავისი პანკრეასით, ღვიძლით, კუნთებით, თირკმლებით, მედიკამენტებითა და კვებით. დადასტურებულია, რომ საღებავი პირველ და მეორე მექანიზმებზე მოქმედებს. მესამე მექანიზმის შემთხვევაში გლუკოზის კონტროლის გაუმჯობესება ნაჩვენები არ არის.

ამ განსხვავებაში მთელი სტატიის აზრი ერთ აბზაცადაა თავმოყრილი. დიაბეტის მართვაში მეთილენის ლურჯის შესახებ მტკიცება, რომელიც გლიკემიური საბოლოო მაჩვენებლის ნაცვლად ტრანსპორტერების გააქტიურებას ან მიტოქონდრიულ აცეტილირებას მიუთითებს, თემას ცვლის. Sirtuin 3-ისა და ცხიმების დაჟანგვის შესახებ მიგნებები კვლავ იმსახურებს ყურადღებას, თუმცა ის ექსპერიმენტი, რომელსაც უნდა დაველოდოთ, კონკრეტულია: კონტროლირებული კვლევა დიაბეტის მქონე ადამიანებში, რომელიც ძირითად საბოლოო მაჩვენებლად HbA1c-ს, უზმოზე გლუკოზას ან ინსულინს გაზომავს.