მეთილენის ლურჯი და ბიპოლარული აშლილობა: კლინიკური კვლევების მიმოხილვა

მოკლე შეჯამება

მეთილენის ლურჯს ბიპოლარული აშლილობისას იმაზე დიდი ხანია იკვლევენ, ვიდრე ბევრს ჰგონია: კვლევები 1970-იან წლებში დაიწყო, როდესაც მკვლევრები ლითიუმის ალტერნატივებსა და დამატებით საშუალებებს ეძებდნენ. მტკიცებულებების საერთო ბაზა მცირეა: ერთი ღია შემთხვევათა სერია, ორი ძველი კონტროლირებადი კვლევა და ერთი თანამედროვე რანდომიზებული ჯვარედინი კვლევა. ყველა მათგანში თანმიმდევრულად იკვეთება დეპრესიული და ნარჩენი სიმპტომების გაუმჯობესება, როდესაც მეთილენის ლურჯი არსებულ მკურნალობას ემატებოდა. არცერთ კვლევას არ უჩვენებია ანტიმანიური ეფექტი და არცერთში არ გამოვლენილა მანიაში გადართვის მკაფიო სიგნალი, თუმცა მონაწილეთა რაოდენობა მეტისმეტად მცირე იყო გადართვის საკითხის გადასაწყვეტად. ვინც ამ ნაერთს აფასებს, ეს ნაშრომები დამატებითი მკურნალობის კვლევებად უნდა განიხილოს და არა მონოთერაპიის მტკიცებულებად; რაიმე პრაქტიკული დასკვნის გამოტანამდე კი წამალთშორისი ურთიერთქმედების გაფრთხილებები უნდა გაითვალისწინოს.

რატომ მიიქცია ბიპოლარულმა აშლილობამ ყურადღება ადრეულ ეტაპზე

კვლევის საფუძველი არასოდეს ყოფილა ის, რომ მეთილენის ლურჯი ჩვეულებრივ გუნება-განწყობის სტაბილიზატორს ჰგავდა. სტრუქტურულად ის ფენოთიაზინებს წააგავს და ადრეული მკვლევრები ვარაუდობდნენ, რომ მას შეეძლო პლაზმაში ვანადატის ნაკლებად აქტიურ ფორმამდე აღდგენა და ამით ნატრიუმ-კალიუმის ATP-აზის აქტივობის შეცვლა, რომელიც გუნება-განწყობის ციკლურ ცვლილებებთან იყო დაკავშირებული. კონცეფციის შესამოწმებლად ნეილორმა და კოლეგებმა ორ პაციენტს, რომლებსაც გუნება-განწყობის უწყვეტი ციკლური ცვლილებები ჰქონდათ, მკურნალობა ჩაუტარეს და უფრო ხანგრძლივი ეუთიმიური პერიოდები შენიშნეს, რამაც შემდგომ კვლევებს მისცა ბიძგი. ჰოულენდის ისტორიული მიმოხილვა ფსიქიატრიაში მეთილენის ლურჯის გამოყენების შესახებ ამ სამუშაოს კონტექსტში ათავსებს და აღწერს ნაერთის გზას ფენოთიაზინის წინამორბედიდან ექსპერიმენტულ ფსიქოტროპულ საშუალებამდე.

მოგვიანებით მექანიზმების კვლევამ ყურადღება მიტოქონდრიულ ფუნქციასა და ჟანგვა-აღდგენით ბალანსზე გადაიტანა. ოჯახების კვლევები, სიკვდილის შემდგომი გენური ექსპრესიის მონაცემები და ცხოველური მოდელები მიტოქონდრიულ დისფუნქციას ბიპოლარულ აშლილობას უკავშირებს. ასეთი მოდელია POLG1-ის მუტანტი თაგვი, რომლის ბიპოლარულის მსგავსი ფენოტიპი ლითიუმზე ნაწილობრივ რეაგირებს. ალდას 2019 წლის მიმოხილვა ნეიროფსიქიატრიულ აშლილობებში მეთილენის ლურჯის შესახებ ამტკიცებს, რომ ნაერთის უნარი, ელექტრონები ელექტრონების ტრანსპორტის ჯაჭვის დაბლოკილი მონაკვეთების გვერდის ავლით გადაიტანოს და ამით ჟანგბადის რეაქტიული ფორმების გაჟონვა შეამციროს, მას მიტოქონდრიული მოდულატორის სახით ჰეურისტიკულ ღირებულებას ანიჭებს. ცალკე მიმოხილვა მეთილენის ლურჯის, როგორც ანტიდეპრესანტობის კანდიდატის შესახებ მექანიზმების სურათს MAO-A-ს ინჰიბირებას, აზოტის ოქსიდის სინთაზისა და გუანილატციკლაზის ბლოკადას და ანთების საწინააღმდეგო ეფექტებს ამატებს. თუმცა მექანიზმები ჰიპოთეზებია. კლინიკური საკითხი ისაა, რას ზომავდნენ კვლევები და რა პირობებში.

კვლევები, სათითაოდ

ნარსაპურისა და ნეილორის შემთხვევათა სერია: მკურნალობისადმი რეზისტენტული პაციენტები, ღია მკურნალობა

პირველი ანგარიში აღწერდა უკონტროლო სერიას, რომელშიც 24 ქრონიკულად ან მძიმედ დაავადებულ პაციენტს დამატებით აძლევდნენ მეთილენის ლურჯს დღეში 200 ან 300 mg დოზით, რამდენიმე დღიდან ერთ წელზე მეტხანს. ცხრამეტს ბიპოლარული (მანიაკურ-დეპრესიული) დაავადება ჰქონდა და ამ 19-დან 14-ის მდგომარეობა აშკარად გაუმჯობესებულად შეფასდა — პასუხის წილი 74 პროცენტი იყო. სამ პაციენტს, რომელთა ბიპოლარული დიაგნოზიც საეჭვოდ მიიჩნეოდა, მკურნალობაზე პასუხი არ ჰქონია.

ეს ჰიპოთეზის ჩამოყალიბების საფუძვლად უნდა განიხილოთ და არა ეფექტიანობის მონაცემებად. არ ყოფილა რანდომიზაცია, ბრმა რეჟიმი ან სტანდარტიზებული სკალა, ხოლო ფონური მედიკამენტები არასრულად იყო აღწერილი. მკურნალობისადმი რეზისტენტულ პაციენტთა ღია სერიაში მიღებული 74 პროცენტი დამკვირვებლის შეფასებასა და მონაწილეთა შერჩევას არანაკლებ ასახავს, ვიდრე ფარმაკოლოგიას.

ნეილორი და სხვები, 1986: ორწლიანი ჯვარედინი პროფილაქტიკა ლითიუმთან ერთად

ეს ადრეულ კვლევებს შორის ყველაზე ამბიციური იყო: ორწლიანი, ორმაგად ბრმა, რანდომიზებული ჯვარედინი კვლევა ბიპოლარული დაავადების მქონე 31 პაციენტში. თითოეულ მონაწილეს შემთხვევითი თანმიმდევრობით ერთი წლის განმავლობაში დღეში 300 mg უნდა მიეღო, ხოლო მეორე წლის განმავლობაში — დღეში 15 mg. შედარების საშუალებად 15 mg დოზა გამოიყენეს, ძირითადად იმიტომ, რომ შარდის შეფერილობის ცვლილება ნამდვილად ინერტული პლაცებოს გამოყენებით ბრმა რეჟიმის შენარჩუნებას შეუძლებელს ხდიდა. არსებითია, რომ ყველა მონაწილე მთელი პერიოდის განმავლობაში აგრძელებდა ლითიუმის მიღებას, ამიტომ ეს თავიდანვე დამატებითი პროფილაქტიკა იყო.

31 მონაწილიდან ორივე წელი ჩვიდმეტმა დაასრულა. კვლევის დამასრულებელთა შორის დეპრესიული სიმპტომები 300 mg-ის მიღების წელს მნიშვნელოვნად ნაკლებად მძიმე იყო, ვიდრე 15 mg-ის მიღების წელს, ხოლო მანიური სიმპტომების სიმძიმე დოზებს შორის არ განსხვავდებოდა. ანგარიშის მიხედვით, ჰოსპიტალიზაციის სიხშირე კვლევის პერიოდში უფრო დაბალი იყო, ვიდრე მის დაწყებამდე, თუმცა ალდას შემდგომი მიმოხილვა აღნიშნავს, რომ ეს 15 mg-ის მიღების პერიოდებსაც ეხებოდა, რაც ინტერპრეტაციას ართულებს. თავად მკვლევრებმა მიუთითეს სისუსტეებზე: მცირე შერჩევა, მონაწილეთა 45 პროცენტის გამოთიშვა, მარტივი შეფასების სკალები, საეჭვო ბრმა რეჟიმი და გაურკვევლობა, იყო თუ არა 15 mg ფარმაკოლოგიურად ინერტული. როგორც ქვემოთაა აღწერილი, ეს ბოლო ეჭვი გამართლდა.

ნეილორის დაბალდოზიანი კვლევა დეპრესიაზე: რატომ შეიძლებოდა „პლაცებო“ აქტიური ყოფილიყო

შემდგომ სამკვირიან, ორმაგად ბრმა შედარებაში მძიმე დეპრესიული დაავადების მქონე 35 პაციენტთან დღეში 15 mg ინერტულ პლაცებოს შეადარეს და მეთილენის ლურჯი მნიშვნელოვნად უკეთესი აღმოჩნდა. ეს იყო ძირითადად უნიპოლარული დეპრესიის მქონე პაციენტთა კოჰორტა და არა ბიპოლარული აშლილობის კვლევა, ამიტომ ის დეპრესიის შესახებ ზოგად მტკიცებულებებს მიეკუთვნება და არა ბიპოლარული აშლილობის შესახებ მონაცემებს. ბიპოლარული აშლილობით დაინტერესებული მკითხველისთვის მისი მნიშვნელობა მეთოდოლოგიურია: ორივე ჯვარედინ კვლევაში შედარებისთვის გამოყენებულმა 15 mg დოზამ თავად აჯობა ინერტულ პლაცებოს. შესაბამისად, 15 mg-თან შედარებით გაზომილი მკურნალობის ნებისმიერი განსხვავება, სავარაუდოდ, მკურნალობის არქონასთან შედარებით სრულ განსხვავებას ნაკლებად წარმოაჩენს; ამავე დროს, ეს ნიშნავს, რომ არცერთ ძველ კვლევას ნამდვილი პლაცებოს ჯგუფი არ ჰქონია.

ალდა და სხვები, 2017: თანამედროვე ჯვარედინი კვლევა დამატებით მკურნალობაზე

დღემდე ყველაზე მკაცრი მეთოდოლოგიის მქონე კვლევაში ბიპოლარული I ან II ტიპის აშლილობისა და ნარჩენი სიმპტომების მქონე 37 ზრდასრული რანდომიზებულად განაწილდა მეთილენის ლურჯის დღეში 195 mg და დღეში 15 mg დოზებს შორის; თითოეული რეჟიმი ჯვარედინი სქემით 13 კვირა გრძელდებოდა. ეს პირდაპირ იყო განსაზღვრული, როგორც დამატებითი მკურნალობა: ყველა მონაწილე სულ მცირე სამი თვის განმავლობაში სტაბილურად იღებდა ლამოტრიჯინს და მის მიღებას აგრძელებდა; ასევე დაშვებული იყო ლითიუმი, დივალპროექსი, ანტიფსიქოზური საშუალებები და ანტიდეპრესანტები სტაბილური დოზებით. კვლევა ინდექსირებულია ჩანაწერში PubMed 27284082. საწყისი სიმპტომები მსუბუქი ან საშუალო სიმძიმის იყო: დეპრესიის ჰამილტონის სკალის საშუალო ქულა დაახლოებით 7.6-ს, ხოლო მონტგომერი–ასბერგის სკალისა დაახლოებით 12.7-ს შეადგენდა.

დეპრესიისა და შფოთვის მაჩვენებლებით შედეგები 195 mg-ის სასარგებლოდ იყო. კვლევის დამასრულებელთა შორის ეფექტის ზომა დაახლოებით 0.71 იყო დეპრესიის ჰამილტონის სკალაზე, 0.80 — მონტგომერი–ასბერგის სკალაზე და 0.79 — შფოთვის ჰამილტონის სკალაზე; თითოეული სტატისტიკურად მნიშვნელოვანი იყო. ყველა 37 პაციენტის ანალიზმაც, ბოლო დაკვირვების მონაცემის შემდგომ შეფასებებში გადატანის მეთოდით, მსგავსი მნიშვნელოვანი შედეგები აჩვენა. მანიის ქულები დაბალი და სტაბილური რჩებოდა, მკურნალობის ეფექტის გარეშე, ხოლო კოგნიტიური ტესტების ნაკრებს ვერბალური მეხსიერების, აღმასრულებელი ფუნქციის ან ყურადღების მაჩვენებლებში მნიშვნელოვანი სარგებელი არ უჩვენებია. ათი მონაწილე გამოეთიშა კვლევას ისეთი მიზეზებით, როგორიცაა ბიპოლარული სიმპტომების გაუარესება, შფოთვა, სითხის შეკავება და თანხმობის გაუქმება. არასასურველი ეფექტები ძირითადად იყო შარდვისას გარდამავალი წვა, კუჭ-ნაწლავის დისკომფორტი და თავის ტკივილი.

კლინიკური კვლევების ცხრილი: კონკრეტულად რა შემოწმდა

კვლევა	დიზაინი და n	მეთილენის ლურჯის დოზა	თანმხლები მკურნალობა	შეფასების მაჩვენებლები	მთავარი შედეგი	შეზღუდვები
ნარსაპური და ნეილორი, ღია სერია	უკონტროლო შემთხვევათა სერია, სულ 24 (19 ბიპოლარული აშლილობით)	დღეში 200-დან 300 mg-მდე, 3 დღიდან 19 თვემდე	მკურნალობისადმი რეზისტენტული პაციენტები; ფონური რეჟიმები არასრულად იყო აღწერილი	კლინიცისტის შეფასება გაუმჯობესების შესახებ	ბიპოლარული აშლილობის მქონე 19 პაციენტიდან 14-ის მდგომარეობა გაუმჯობესებულად შეფასდა	კონტროლისა და ბრმა რეჟიმის არარსებობა, სუბიექტური შეფასების მაჩვენებელი, მკურნალობის არაერთგვაროვანი ხანგრძლივობა და დოზები
ნეილორი და სხვები, 1986	2-წლიანი ორმაგად ბრმა ჯვარედინი კვლევა, ჩაერთო 31, დაასრულა 17	300 mg და 15 mg, თითოეული ერთი წლის განმავლობაში	ყველა მონაწილე აგრძელებდა ლითიუმის მიღებას	დეპრესიისა და მანიის სიმპტომების შეფასებები, ჰოსპიტალიზაციები	ნაკლებად მძიმე დეპრესია 300 mg-ზე; მანიის მხრივ განსხვავების გარეშე	მონაწილეთა 45 პროცენტის გამოთიშვა, მარტივი სკალები, დარღვეული ბრმა რეჟიმი, შესაძლოა აქტიური 15 mg დოზა
ნეილორის დაბალდოზიანი კვლევა	3-კვირიანი ორმაგად ბრმა რანდომიზებული კონტროლირებადი კვლევა ინერტულ პლაცებოსთან შედარებით, n=35, მძიმე დეპრესია	დღეში 15 mg	ფონური მედიკამენტები სათანადოდ არ იყო აღწერილი	დეპრესიის სიმძიმე	15 mg პლაცებოზე უკეთესი იყო	არა ბიპოლარული აშლილობის კოჰორტა; ინდექსირებულ აბსტრაქტში ეფექტის ზომის რიცხვითი მონაცემი არ არის
ალდა და სხვები, 2017	13-კვირიანი ორმაგად ბრმა ჯვარედინი კვლევა, რანდომიზებული 37, დაასრულა 27	195 mg და 15 mg	ლამოტრიჯინი ყველა მონაწილესთან; ლითიუმი, დივალპროექსი, ანტიფსიქოზური საშუალებები და ანტიდეპრესანტები დაშვებული იყო სტაბილური დოზებით	MADRS, HAM-D, HAM-A, YMRS, CGI-BP, კოგნიტიური ფუნქცია	დეპრესიისა და შფოთვის მნიშვნელოვანი გაუმჯობესება 195 mg-ზე; მანიისა და კოგნიტიური ფუნქციის მხრივ ეფექტის გარეშე	მცირე შერჩევა, ნარჩენი (არა მწვავე) სიმპტომები, პოლიფარმაცია, წინა მკურნალობის ეფექტის გადაყოლა, შესაძლოა აქტიური 15 mg დოზა
ნეილორის კვლევა მანიაზე	მანიის ორმაგად ბრმა კვლევა, n=18	დეტალები ინდექსირებული ანგარიშიდან ვერ მოწმდება	ხელმისაწვდომი ანგარიშიდან ინფორმაციის დადგენა ვერ ხერხდება	მანიის სიმპტომები	ანტიმანიური სარგებელი არ გამოვლენილა	ორგვერდიანი ანგარიში, ინდექსირებული აბსტრაქტის გარეშე, დოზა და სკალა ვერ მოწმდება

შედეგების საერთო სურათის კეთილსინდისიერი შეფასება

შეზღუდვების გათვალისწინების შემდეგ სამი დაკვირვება რჩება ძალაში. პირველი: ეფექტის მიმართულება თანმიმდევრულია — ორივე კონტროლირებად ბიპოლარულ კვლევაში უფრო მაღალი დოზით დეპრესიული და ნარჩენი სიმპტომები გაუმჯობესდა, თანამედროვე კვლევაში კი ეფექტის ზომები ზომიერი იყო. მეორე: ამ ლიტერატურაში არაფერი ამყარებს ანტიმანიური ეფექტის მტკიცებას. უშუალოდ მანიაზე ჩატარებული კვლევის შედეგი უარყოფითი იყო, ხოლო ჯვარედინმა კვლევებმა მანიის მხრივ განსხვავება ვერ გამოავლინა. ეს ანტიმანიური ეფექტიანობის არარსებობაა და არა ორივე პოლუსში გუნება-განწყობის სტაბილიზაციის მტკიცებულება. მესამე: მკურნალობის ფონზე აღმოცენებული მანიის სიგნალი არ გამოვლენილა, თუმცა ამ განცხადებას მცირე წონა აქვს. მანიის საწყისი ქულები თითქმის ნულოვანი იყო, ხოლო მკურნალობის მიმღებთა რაოდენობა მხოლოდ რამდენიმე ათეულს შეადგენდა, ამიტომ ამ კვლევებს კლინიკურად მნიშვნელოვანი მასშტაბის გადართვის რისკის გამოვლენა არ შეეძლო. სწორი ფორმულირებაა, რომ გადართვის სიგნალი არ დაფიქსირებულა და არა ის, რომ გადართვის რისკი გამოირიცხა.

ხაზგასმას იმსახურებს ორი მეთოდოლოგიური პრობლემა, რადგან ისინი მტკიცებულებების მთელ ბაზას ეხება. ყველა ჯვარედინ კვლევაში ბრმა რეჟიმი სტრუქტურულად იყო დარღვეული: მეთილენის ლურჯი შარდის შეფერილობას ცვლის, ხოლო დაბალი დოზა შედარების საშუალებად სწორედ ამ ეფექტის გასამეორებლად შეარჩიეს, იმ ვარაუდით, რომ ის არააქტიური იქნებოდა. ეს ვარაუდი არ გამართლდა: დეპრესიისას დაბალმა დოზამ ინერტულ პლაცებოს აჯობა, რაც ნიშნავს, რომ ძირითადი შედარებები ორ პოტენციურად აქტიურ რეჟიმს შორის დოზების შედარება იყო და არა პრეპარატის პლაცებოსთან გამოცდა. ამ გზით გაზომილი ეფექტის ზომების ინტერპრეტაცია რთულია და მათი გაერთიანება სტანდარტულ, პლაცებოთი კონტროლირებად ანტიდეპრესანტების კვლევებთან შეუძლებელია.

აქ კვლევის ფარგლების მკაცრად დაცვას მნიშვნელობა აქვს. ეს ბიპოლარული აშლილობის კვლევებია, ბიპოლარული აშლილობის შეფასების მაჩვენებლებით, და ისინი სხვა პოპულაციებიდან მიღებულ მტკიცებულებებთან არ უნდა აირიოს. მონათესავე ლიტერატურით დაინტერესებულმა მკითხველებმა ცალ-ცალკე უნდა გაეცნონ შფოთვის შესახებ შედეგებს, კოგნიტიური ფუნქციის კვლევებს და უსაფრთხოებისა და ურთიერთქმედების პროფილს, რადგან თითოეული განსხვავებულ კვლევის დიზაინებსა და რისკის საკითხებს მოიცავს.

უსაფრთხოების კონტექსტი ბიპოლარული აშლილობისას პოლიფარმაციის პირობებში

ორი გაფრთხილება უშუალოდ ეხება ბიპოლარული აშლილობის მქონე პაციენტებს, რომლებსაც ხშირად სეროტონერგულ საშუალებებს უნიშნავენ. მეთილენის ლურჯი და მისი მეტაბოლიტი Azure B MAO-A-ს ძლიერი შექცევადი ინჰიბიტორებია და SSRIs-თან, SNRIs-თან და სხვა სეროტონერგულ პრეპარატებთან ერთდროულმა გამოყენებამ შეიძლება სეროტონინის სინდრომი გამოიწვიოს. ტოქსიკურობის თითქმის ყველა გამოქვეყნებული შემთხვევა მეთილენის ლურჯის ინტრავენურ გამოყენებას უკავშირდებოდა, ხოლო თანამედროვე ბიპოლარულ კვლევაში 37 მონაწილიდან 20-ს ანტიდეპრესანტების მიღება შეეძლო და სეროტონერგული მოვლენა არ დაფიქსირებულა. თუმცა ეს მცირე გამოცდილება ურთიერთქმედების გაფრთხილებას არ აუქმებს, ხოლო ინტრავენური პროდუქტის მოქმედ ინსტრუქციაში ამ საკითხზე ჩარჩოში გამოყოფილი გაფრთხილებაა მოცემული. ცალკე, გლუკოზა-6-ფოსფატდეჰიდროგენაზის დეფიციტი უკუჩვენებაა, რადგან მეთილენის ლურჯმა შეიძლება ჰემოლიზი გამოიწვიოს; თანამედროვე კვლევაში ასეთი პაციენტები არ მონაწილეობდნენ. ამ საშუალებების კომბინაციის გამოყენებისას აუცილებელია კლინიცისტის ზედამხედველობა; ეს ფარმაკოლოგიაა რეალური რისკებით და არა დანამატის უვნებელი ურთიერთქმედება.

რა დასკვნა რჩება

ბიპოლარული აშლილობისას მეთილენის ლურჯის შესახებ არსებობს მცირე, ძველი, შესაძლო სარგებელზე მიმანიშნებელი ლიტერატურა და ერთი ხარისხიანი თანამედროვე საპილოტე კვლევა. კეთილსინდისიერი შეჯამება ასეთია: დამატებითმა მეთილენის ლურჯმა, დაახლოებით დღეში 195-დან 300 mg-მდე დოზით, მცირე შერჩევებში არაერთხელ შეამსუბუქა დეპრესიული და ნარჩენი სიმპტომები, ერთხელ აჩვენა შფოთვის გაუმჯობესების სიგნალი, არ აჩვენა კოგნიტიური სარგებელი, არ აჩვენა ანტიმანიური ეფექტი და არ აჩვენა მანიაში გადართვის ისეთი სიგნალი, რომლის გამოვლენაც ამ ზომის შერჩევებს შეეძლო. უფრო დიდი კვლევები ნამდვილი პლაცებო-კონტროლით, მწვავე ბიპოლარული დეპრესიის მქონე პოპულაციებში, მანიაში გადართვის წინასწარ განსაზღვრული მონიტორინგითა და ბრმა რეჟიმის ადეკვატური პროცედურებით არ ჩატარებულა. მანამდე მეთილენის ლურჯი ამ კონტექსტში საკვლევ დამატებით საშუალებად რჩება: საკმარისად საინტერესოა შემდგომი კვლევისთვის, მაგრამ მტკიცებულებები მეტისმეტად მწირია დასკვნების გასამყარებლად.