Metilena biru, tau, lan amiloid: ngapa mekanisme pangresikan protein beda

Yen takon apa sing ditindakake metilena biru marang protein ing penyakit Alzheimer, sampeyan bakal krungu siji jawaban sing yakin, nalika kudune krungu telung jawaban kanthi watesan dhewe-dhewe. Ing tabung uji, metilena biru ngganggu tau supaya ora nempel siji lan sijine. Ing sawijining model tikus, zat iki nyuda amiloid sing larut nanging ora ngowahi tau. Ing model liyane, zat iki nyuda enzim sing ngasilake amiloid wiwit saka wiwitan. Saben temuan iki nyata. Nanging ora ana siji wae sing nyritakake kabeh, lan kabeh mau ora kedadeyan ing kewan sing padha ing wektu sing padha. Artikel iki misahake telune supaya asil saka sawijining eksperimen ora maneh dikutip minangka bukti kanggo eksperimen liyane.

Pamaca sing kepengin gambaran luwih amba babagan carane metilena biru tumindak ing njero sel becike miwiti saka kana. Pamaca sing kepengin ngerti apa kabeh iki mbantu pasien kudu maca cathetan klinis ing penyakit Alzheimer, amarga ing kono panggonane asil uji ing manungsa. Artikel iki ora mbaleni cathetan kasebut.

Temuan tau asale saka uji agregasi

Crita sing paling lawas saka telu iki asale saka panaliten tanpa sel babagan tau, protein sing mbentuk belitan neurofibriler. Ing uji pangikatan tau-tau, fragmen tau ngrakit dadi filamen heliks pasangan, lan pewarna fenotiazin kalebu metilena biru nyegah pangrakitan kasebut ing konsentrasi micromolar sing sithik. Panaliten biokimia sabanjure menehi panjelasan kimia: pewarna kasebut ngoksidasi residu sistein ing tau, sing nyetabilake wujud monomer lan nyegah fibril sing kudune tuwuh. Konsentrasi sing dilapurake bisa nyegah agregasi tau kira-kira ana ing kisaran micromolar saka angka siji digit nganti puluhan cilik, kisaran sing wigati kanggo kabeh andharan sabanjure.

Gatekna jinis pratelan iki. Pratelan iki ora nerangake produksi tau, fosforilasi tau ing otak sing urip, utawa pangresikan tau. Pratelan iki mung nerangake yen ing kahanan tartamtu ing tabung, pewarna sing wis kaoksidasi nyegah tau supaya ora numpuk. Iki asil sing tliti, winates, lan migunani. Masalah diwiwiti nalika asil iki digedhekake dadi pratelan umum yen metilena biru ngresiki patologi tau, amarga data kewan ora cocog karo versi kasebut.

Temuan proteasom asale saka tikus 3xTg-AD, lan misahake amiloid saka tau

Eksperimen sing paling cetha nuduhake pisahing titik pungkasan yaiku panaliten pakan sajrone 16 minggu ing tikus sing nggawa telung mutasi Alzheimer. Kewan kasebut mangan pakan sing ngemot metilena biru wiwit umur nem sasi, lan panaliti ngukur telung perkara bebarengan: proteasom, kadar amiloid, lan tau.

Proteasom nuduhake owah-owahan. Aktivitas kaya kimotripsin mundhak kira-kira saprapat lan aktivitas kaya tripsin kira-kira separo, dene aktivitas katalitik katelu ora owah kanthi signifikan. Amiloid-beta 40 lan 42 sing larut saben-saben mudhun kira-kira saprapat. Para penulis napsirake iki minangka mundhake pangresikan, dudu mudhune produksi, amarga protein prekursor lan fragmen asil pamrosesane ora owah, lan sinau lan memori saya apik ing uji probe labirin banyu.

Nanging ana asil sing ora melu owah. Amiloid sing ora larut ora owah. Pewarnaan kanggo plak ora owah. Tau manungsa total lan fosfo-tau ing treonin 181 ora owah, lan tau sing dumunung ing panggonan sing salah uga ora owah. Ukuran mitokondria uga ora owah: ora ana efek signifikan marang aktivitas sitokrom-c oksidase, protein oksidase, utawa ATP. Dadi ing model iki, kanthi regimen iki, metilena biru ngunggahake loro saka telung aktivitas proteasom, nyuda amiloid sing larut, mulihake sawijining ukuran prilaku, lan ora ngowahi titik pungkasan tau, amiloid sing ora larut, lan titik pungkasan mitokondria sing diuji.

Ana siji cathetan sing malah ndadekake pokok iki luwih cetha, dudu luwih ringkih. Tikus iki durung mbentuk agregat tau ing umur nalika diuji, mula eksperimen iki ora bisa nuduhake yen metilena biru gagal nglawan belitan tau. Sing dituduhake yaiku amiloid sing larut bisa mudhun nalika titik pungkasan tau sing diukur ora owah. Iki persis jinis asil sing dibutuhake kanggo topik iki: siji protein owah, liyane ora. Yen sampeyan maca iki kanthi kapercayan yen aktivasi proteasom dening metilena biru ngresiki loro protein ciri utama kasebut bebarengan, panaliten iki dadi koreksine.

Temuan produksi amiloid asale saka tikus PSAPP sing wis tuwa, lan nalisir mekanisme sadurunge

Klompok liyane, model liyane, lan panjelasan ing tahap wiwitan sing kosok balen. Ing panaliten gavage sajrone telung sasi ing tikus PSAPP umur 15 sasi, dosis oral saben dina 3 mg/kg nyuda beban plak ing maneka wilayah otak kira-kira sapratelu nganti separo lan ngedhunake sawetara fraksi amiloid, kalebu oligomer sing diukur nganggo uji khusus. Nanging ing kene mekanisme sing diajokake yaiku produksi sing suda, dudu pangresikan sing luwih cepet: protein BACE1 ing otak mudhun, produke C99 mudhun, nanging RNA utusan ora mudhun. Iki nuduhake efek ing tingkat protein, dudu ekspresi gen sing suda.

Panaliten sel nguwatake panjelasan iki. Ing uji tanpa sel nganggo enzim rekombinan, metilena biru langsung nyegah BACE1. Ing sel ovarium hamster sing ngekspresikake protein prekursor amiloid manungsa, amiloid 40 lan 42 sing disekresi mudhun ing konsentrasi nganti sithik 1.56 micromolar, dene prekursor kasebut dhewe ora owah. Bandhingna karo panaliten sadurunge, nalika fragmen pamrosesan prekursor ora owah lan pangresikan dianggep dadi panyebabe. Kalorone ora bisa nggambarake mekanisme universal sing padha, amarga model, umur, dosis, rute, lan suwene beda. Ya iki pokoke. Efek metilena biru marang amiloid lumaku liwat produksi ing sawijining tatanan eksperimen lan liwat pangresikan ing tatanan liyane. Ngutip salah sijine tanpa nerangake tatanane bisa njalari salah pangerten.

Siji kimia, sawetara target: sesambungan liwat oksidasi sistein

Jalur panaliten katelu nerangake kepiye siji kimia redoks bisa katon ing crita protein sing ora ana gandhengane. Ing panaliten biokimia babagan inhibisi kaspase, metilena biru mateni aktivitas kaspase-6 kanthi ngoksidasi sistein katalitike dadi asam sulfenat, sing dikonfirmasi nganggo spektrometri massa, kanthi konsentrasi separo maksimal cedhak 10.6 micromolar. Kaspase-3 dicegah ing konsentrasi sing padha. Para penulis kanthi cetha nggandhengake iki karo literatur tau: kimia oksidasi sistein sing padha, sing diajokake bisa njaga tau tetep monomer, uga bisa mateni aktivitas protease sistein, lan konsentrasi efektife tumpang tindih.

Iki panjelasan sing apik, nanging uga dadi pepeling. Molekul aktif redoks sing ngoksidasi sistein sing kabukak bakal duwe luwih saka siji target ing saben konsentrasi aktif. Crita pambubaran agregat tau, crita kaspase, lan bisa uga crita liyane padha-padha nggunakake tumindak kimia sing padha marang sasaran sing beda. Tumindak sing padha kasebut ora ndadekake temuan-temuan iki bisa diijolake. Iki ateges dosis lan konteks nemtokake target endi sing wigati, lan pemberian dosis kronis sing ditujokake marang siji proses gumantung sistein bisa mengaruhi proses liyane, sawijining tetimbangan sing diandharake langsung dening penulis panaliten kaspase. Pitakon sing gegandhengan babagan carane kimia redoks metilena biru milih targete, apa tegese aktivasi proteasom kanggo protein liyane sing ngagregasi, lan apa pemberian dosis jangka dawa ngowahi profil target saben-saben perlu dirembug dhewe.

Mekanisme miturut titik pungkasan: temuan endi asale saka model endi

Wacanen tabel kasebut baris mbaka baris lan piwulange bakal cetha. Ora ana siji baris sing nuduhake owah-owahan ing saben kolom. Asil produksi amiloid sing paling kuwat asale saka panaliten sing ora nate nguji proteasom. Asil proteasom sing paling kuwat asale saka panaliten sing pamrosesan prekursore ora owah babar pisan. Asil tau umume ana ing tabung lan ing kimia sing uga mengaruhi enzim ing njaba target. Sapa wae sing nggabungake kolom-kolom iki dadi siji pratelan, yaiku metilena biru ngresiki protein patologis minangka saklompok, sejatine lagi nulis ulasan babagan eksperimen sing ora nate ditindakake.

Disiplin iki uga ditrapake kanggo pasien. Apa mekanisme-mekanisme iki bebarengan ngasilake manfaat klinis iku pitakon kapisah, kanthi uji lan kesimpulane dhewe. Jawabane dirembug ing bukti klinis Alzheimer, dudu ing kene.