Veldur metýlenblátt krabbameini? Eiturefnafræðileg gögn

Metýlenblátt hefur gefið vísbendingar um æxli í langtímatilraunum á dýrum og jákvæðar niðurstöður í nokkrum rannsóknarstofuprófum á erfðaskemmdum. Þessar niðurstöður verðskulda athygli. Þær ákvarða ekki líkurnar á því að einstaklingur fái krabbamein eftir tiltekna útsetningu.

IARC-matið sem birt var árið 2016 flokkaði metýlenblátt í hóp 3, sem þýðir að ekki var hægt að flokka krabbameinsvaldandi áhrif þess hjá mönnum. Vinnuhópurinn hafði engin gögn um krabbamein hjá mönnum og taldi gögn úr dýrarannsóknum takmörkuð. Hópur 3 þýðir ekki að efnið sé sannað skaðlaust. Að sama skapi sýnir niðurstaða úr dýrarannsókn ekki fram á að sérhver útsetning hjá mönnum valdi krabbameini.

Þrjár spurningar sem þarf að svara sérstaklega

Krabbameinsvaldandi áhrif varða myndun æxla. Langtímarannsókn á dýrum getur greint mynstur æxlismyndunar eftir skilgreinda útsetningu. Erfðaeituráhrif varða skemmdir á erfðaefni eða tengda atburði í frumum. Jákvætt stökkbreytingarpróf gefur viðvörunarmerki en telur ekki beint krabbameinstilvik hjá fólki. Áhætta fyrir menn varðar líkurnar á skaða við raunverulegar útsetningaraðstæður.

Þessar spurningar krefjast ólíkra mælinga. Talning stökkbreyttra baktería, skoðun blóðfrumna úr músum og greining æxla við krufningu eru ekki sambærilegir endapunktar. Tilraun sem sýnir að efni skaðar krabbameinsfrumur sýnir heldur ekki hvort endurtekin útsetning geti komið af stað æxlismyndun í heilbrigðum vef. Sérstök umfjöllun um metýlenblátt í krabbameinsrannsóknum fjallar um fullyrðingar tengdar meðferð.

Samanburður rannsókna: raunveruleg langvarandi útsetning

Meginrannsóknin notaði metýlenblátt þríhýdrat, gefið í 0.5% vatnslausn af metýlsellulósa með magaslöngu, það er mæld gjöf um slöngu niður í maga. Í hverjum skammtahópi langtímarannsóknarinnar voru 50 karldýr og 50 kvendýr af hvorri tegund. Efnið var gefið fimm daga í viku í tvö ár, samkvæmt rannsóknarskýrslu Auerbach og samstarfsfólks.

Taflan varðveitir tegundasértækar niðurstöður NTP. Magnið er milligrömm af prófuðu efninu á hvert kílógramm líkamsþyngdar dýrs á skammtadögum, ekki ráðleggingar fyrir menn. Dýr í núllskammtahópi fengu burðarefnið.

Líkan	Skammtahópar, mg/kg	Íkomuleið og tímalengd	Niðurstaða NTP og viðeigandi niðurstaða
Karlkyns F344/N rottur	0, 5, 25, 50	Magaslöngugjöf; fimm daga/viku; tvö ár	Nokkrar vísbendingar: kirtilæxli í briseyjum og samanlagður fjöldi kirtilæxla/krabbameina jókst.
Kvenkyns F344/N rottur	0, 5, 25, 50	Sama áætlun	Engar vísbendingar um krabbameinsvaldandi virkni við þessar aðstæður.
Karlkyns B6C3F1 mýs	0, 2.5, 12.5, 25	Magaslöngugjöf; fimm daga/viku; tvö ár	Nokkrar vísbendingar: krabbamein í smáþörmum og samanlagður fjöldi kirtilæxla/krabbameina jókst. Illkynja eitilæxli gætu einnig hafa tengst útsetningunni.
Kvenkyns B6C3F1 mýs	0, 2.5, 12.5, 25	Sama áætlun	Óljósar vísbendingar: lítilsháttar aukning á illkynja eitilæxlum.

„Nokkrar vísbendingar“ er NTP-flokkur fyrir jákvæða tilraunaniðurstöðu sem er veikari en „skýrar vísbendingar“. „Óljósar“ lýsir niðurstöðu sem er óviss. Þessir flokkar lýsa styrk gagnanna, ekki áhættu í prósentum eða röðun eftir því hversu öflugt krabbameinsvaldandi efni er.

Niðurstaðan hjá karlrottum jókst ekki jafnt og þétt með hækkandi skammti. Kirtilæxli eða krabbamein í briseyjum komu fram hjá 4/50 samanburðardýrum og 9/50, 14/50 og 8/50 dýrum við hækkandi skammta. Birta rannsóknin greinir aðeins frá tölfræðilegri marktækni við miðskammtinn. Því er einföld beinlínuleg túlkun ónákvæm; niðurstaðan sýnir ekki fram á að hæsti skammturinn hafi verið verndandi. Kirtilæxli er góðkynja æxli en krabbamein er illkynja. Ekki má lýsa sameinuðum endapunkti eins og hvert æxli sem talið var hafi verið krabbamein.

Hvers vegna ólíkar samantektir virðast stangast á

Núgildandi ávísunarupplýsingar PROVAYBLUE greina frá niðurstöðunum um bris hjá karlrottum en lýsa engum æxlisbreytingum hjá músum sem tengdar voru lyfinu. Rannsóknargreinin segir að aukning æxla hjá músum hafi ekki verið tölfræðilega marktæk, en bendir jafnframt á jákvæða leitni. NTP úthlutaði engu að síður músunum flokkunum sem sýndir eru hér að ofan.

Greining IARC á dýrarannsókninni skýrir mikilvægan tölfræðilegan mun: niðurstöðurnar í þörmum karlmúsa sýndu marktæka skammtaleitni, en einstakir skammtahópar voru ekki marktækir í pöruðum samanburði við samanburðarhóp. Að prófa heildarmynstur yfir mismunandi skammta er annað en að prófa hvern hóp fyrir sig. Lesendur ættu að halda sig við heimildina og orðalag hennar í stað þess að þjappa öllum þessum niðurstöðum niður í annaðhvort „mýs fengu krabbamein“ eða „músarannsóknin var neikvæð“. Engin þessara niðurstaðna gefur mælda tíðni krabbameins hjá mönnum.

Samanburður rannsókna: endapunktar erfðaskemmda

Hluti NTP Technical Report 540 um erfðaeiturfræði lýsir öðru safni tilrauna. S9 er rannsóknarstofublanda sem inniheldur lifrarensím og er notuð til að líkja eftir efnaskiptavirkjun. Tilvist hennar breytir ekki frumurannsókn í rannsókn á útsetningu alls líkamans.

Prófunarkerfi	Raunverulegar útsetningaraðstæður	Mældur endapunktur og niðurstaða
Bakteríupróf á stökkbreytingum, önnur prófuð lota	Salmonella: 0.25–150 µg/plate; E. coli: 0.25–1,500 µg/plate; með og án S9 úr rottulifur	Auknar stökkbreytingar í prófuðu stofnunum.
Ræktaðar eggjastokkafrumur úr kínverskum hamstri	Prófun á systurlitningaþáttaskiptum náði yfir 0.17–2.5 µg/mL án S9, allt að 5 µg/mL með S9; prófun á litningafrávikum notaði 4.7–22 µg/mL	Jákvæðar niðurstöður fyrir þáttaskipti og litningafrávik.
Karlkyns mýs, bráð tilraun	Ein sprauta í kviðarhol: 25, 50 eða 150 mg/kg; sýni eftir 48 klukkustundir	Engin aukning á rauðkornum með örkjarna í beinmerg eða blóði.
Karlkyns og kvenkyns mýs, endurtekin tilraun	Magaslöngugjöf: 25, 50, 100 eða 200 mg/kg; fimm daga/viku í þrjá mánuði	Engin aukning á rauðkornum með örkjarna í útæðablóði.

Örkjarni er lítill viðbótarkjarni sem getur endurspeglað litningabrot eða litningatap við frumuskiptingu. Neikvætt próf í blóðfrumum svarar þessari tilteknu spurningu í þeim frumum sem sýni voru tekin úr. Það getur ekki útilokað allar gerðir DNA-skemmda í öllum líffærum. Að sama skapi segir jákvætt próf í ræktuðum frumum ekki til um hvaða styrk vefir einstaklings náðu.

Ávísunarupplýsingarnar skrá einnig þetta heildarmynstur: jákvæð próf í bakteríum og ræktuðum frumum, neikvæð örkjarnapróf í músum. Að kalla metýlenblátt einfaldlega „erfðaeitrað“ eða „ekki erfðaeitrað“ sleppir upplýsingum sem skipta máli við túlkun.

Hvað þetta þýðir fyrir útsetningu hjá mönnum

Rannsóknirnar gefa ekki staðfest daglegt öryggisviðmið fyrir krabbameinsáhættu hjá mönnum. Að deila rottuskammti með líkamsþyngdarstuðli myndi ekki leysa mun á frásogi, efnaskiptum, íkomuleið, tíðni útsetningar eða tímalengd yfir ævina. Það myndi gefa umreiknað magn, ekki sönnun um öryggi.

Tveggja ára tilraun með magaslöngugjöf og stutt læknisfræðilega vaktað meðferð með gjöf í bláæð svara ólíkum spurningum. Sá munur kemur í veg fyrir beinan tölulegan framreikning; hann gerir niðurstöður dýrarannsóknanna ekki að engu. Gagnlegt mat hefst á nákvæmu efni og lyfjaformi, magni, íkomuleið, tíðni, tímalengd og ástæðu notkunar. „Nokkrir dropar“ tilgreinir hvorki styrk né mælt rúmmál.

Ef metýlenblátt var gefið af læknisfræðilegri ástæðu geta niðurstöður um æxli einar og sér ekki ákvarðað hvort ávinningur þeirrar meðferðar hafi vegið þyngra en áhættan. Ef verið er að íhuga endurtekna valfrjálsa notkun ætti ekki að lýsa ómældri langtímaáhættu á krabbameini sem núlli. Bráðari atriði, þar á meðal milliverkanir lyfja og næmi fyrir rauðkornarofi, eru rædd í aukaverkunum og frábendingum.

Til frekari lestrar má nota rannsóknasafnið til að greina rannsóknir á mönnum frá tilraunum á dýrum og frumum. Grundvallarspurningin fyrir hverja grein er hvaða útsetningu hún prófaði og hvaða niðurstöðu hún mældi í raun.