Munnskol með metýlenbláu við slímhúðarbólgu: niðurstöður klínískrar rannsóknar

Slímhúðarbólga vegna krabbameinsmeðferðar er afmarkað ástand. Lyfjameðferð eða undirbúningsmeðferð fyrir ígræðslu skaðar slímhúð munnsins, sár myndast og óvarðir taugaendar valda verkjum við að borða, kyngja og tala. Á slímhúðarbólgukvarða WHO sem lýst er í leiðbeiningum um stuðningsmeðferð geta sjúklingar með stig 2 enn borðað fasta fæðu, en stig 3 takmarkar þá við vökva. Verkjastilling og gróandi vefja eru aðskildar útkomur. Munnskol getur bætt þá fyrri án þess að breyta þeirri síðari.

Þessi aðgreining er lykillinn að bestu tiltæku rannsókninni á munnskoli með metýlenbláu hjá fólki við þessu ástandi: slembiraðaðri fasa 2 rannsókn frá 2022 við MD Anderson, sem birtist í BMC Medicine sem rannsókn á þrálátum verkjum vegna slímhúðarbólgu. Hún prófaði ekki metýlenblátt við munnsárum almennt, sýkingu í hálsi, sveppasýkingu í munni eða daglegri notkun munnskols. Hún prófaði eina sérútbúna skolun, notaða á einn tiltekinn hátt, við verkjum sem svöruðu ekki hefðbundinni meðferð.

Hvað rannsóknin prófaði

Rannsóknarsniðið er einfalt: bæta staðbundnu munnskoli við hefðbundna meðferð, láta það liggja við sársaukafullan vef, spýta því út, endurtaka samkvæmt áætlun og mæla verki og færni eftir 48 klukkustundir.

Fullorðnum með sársaukafulla slímhúðarbólgu þrátt fyrir hefðbundna meðferð var slembiraðað í hópa sem fengu aðeins hefðbundna meðferð (n = 16) eða hefðbundna meðferð ásamt metýlenbláu í styrkleikanum 0.025% (n = 15), 0.05% (n = 14) eða 0.1% (n = 15). Af 69 þátttakendum luku 60 meðferðinni. Í rannsóknarskýrslunni í heild er sagt að rannsóknin hafi verið einblind hvað varðar styrkleika, en viðmiðunarhópurinn fékk ekkert blátt munnskol. Samanburðurinn við hefðbundna meðferð var því ekki blindaður í reynd. Enginn lyfleysuhópur var til staðar, sem höfundarnir telja til takmarkana rannsóknarinnar.

Þátttakendurnir voru illa haldnir. Meðal þeirra sem luku meðferð höfðu 72% gengist undir stofnfrumuígræðslu og hinir fengið altæka krabbameinslyfjameðferð eða CAR-T-meðferð. Við upphaf rannsóknarinnar voru 90% með slímhúðarbólgu af stigi 3 samkvæmt WHO og 10% af stigi 2, og verkir höfðu þá þegar varað í 6 daga að miðgildi. Greinin sundurliðar ekki krabbameinsgreiningar eftir tegund, svo ekki er hægt að tengja niðurstöðurnar við fullyrðingar um tilteknar krabbameinstegundir.

Hver sjúklingur fékk 100 mL flösku af sérútbúinni lausn frá rannsóknarlyfjabúðinni. Fyrirmælin voru að taka 6 til 10 mL, halda lausninni við sársaukafull svæði í 5 mínútur með því að skola munninn og garga, spýta henni út án þess að kyngja, bíða áður en munnurinn væri skolaður eða borðað væri og endurtaka á 6 klukkustunda fresti í um 2 daga. Önnur meðferð hélt áfram og gat falið í sér munnhirðu, lídókaínmunnskol, svokallað töframunnskol með nýstatíni, blöndur af dífenhýdramíni og sýrubindandi lyfjum og altæka ópíóíða.

Birtur aðalendapunktur var breyting á verkjum á 11 punkta kvarða (0 fyrir enga verki, 10 fyrir verstu verki) frá upphafi til dags 2. Færni í munni var metin með byrðarskori frá 0 til 6, þar sem stig fyrir að borða, kyngja og tala voru lögð saman. Hver þáttur var metinn sem hægt, erfitt eða ómögulegt. WHO-stig var aðeins skráð við innritun, en ekki metið endurtekið.

Samantekt á rannsóknarsniði og niðurstöðum

Þessi tafla aðgreinir þrjá þætti: verki, færni í munni og aukaverkanir. Hér var ekki sýnt fram á gróanda, útrýmingu sýkingar eða minni þörf fyrir ópíóíða.

Spurning	Hvað var mælt	Niðurstaða á degi 2
Minnkuðu verkir?	Breyting á verkjaskori frá upphafi til dags 2	Meðallækkun var 1.69 með hefðbundinni meðferð samanborið við 5.20, 4.54 og 5.15 með 0.025%, 0.05% og 0.1% munnskolunum. Miðgildi skora á degi 2: 5.5 samanborið við 3, 2 og 2.
Batnaði getan til að borða, kyngja og tala?	Byrðarskor fyrir færni í munni, 0 til 6	Meðallækkun var 0.81 með hefðbundinni meðferð samanborið við 2.47, 2.79 og 2.87 með munnskolunum af þessum þremur styrkleikum. Miðgildi skora á degi 2: 4 samanborið við 2, 1 og 2.
Hversu fljótt komu áhrifin fram og hversu lengi vörðu þau?	Tímasetningar samkvæmt frásögn sjúklinga	Af 44 þátttakendum sem luku meðferð með munnskoli fundu 77% fyrir hámarksverkjaléttingu innan nokkurra mínútna frá fyrstu skolun. Verkir komu aftur hjá 57%, oftast eftir 4 til 8 klukkustundir, en voru vægari. Um 59% óskuðu eftir meira munnskoli eftir dag 2.
Greru sár hraðar?	WHO-stig yfir tíma	Ekki mælt eftir innritun. Höfundarnir segja að rannsaka þurfi gróandatíma frekar.
Minnkaði notkun ópíóíða?	Daglegir morfínjafngildisskammtar	Ekki hægt að túlka. Miðgildi við upphaf var um 114 mg á dag, en ekki var hægt að aðgreina skammta vegna slímhúðarbólgu frá skömmtum vegna annarra verkja.
Hvaða skaðleg áhrif komu fram?	Aukaverkanir fram að 30 dögum	Tímabundinn sviði í munni við fyrstu notkun (5 tilvik í ítarlegum niðurstöðum; útdráttur segir 8, ósamræmi sem hefur ekki verið skýrt), þar á meðal hjá einum þátttakanda sem hætti meðferð. Tímabundin blá litun hvarf við munnhirðu eða máltíðir. Engar alvarlegar aukaverkanir og engin varanleg litun eftir 30 daga.

Í samanburði við hefðbundna meðferð náði verkjaminnkun hefðbundnum mörkum tölfræðilegrar marktækni fyrir styrkleikana 0.025% og 0.1%, en var á mörkunum fyrir 0.05% (P = .0506). Enginn munur var á munnskolunum af þessum þremur styrkleikum, svo rannsóknin sýnir ekki hvaða styrkleiki er ákjósanlegastur.

Hvað þessi rannsókn prófaði ekki

Lesandi sér jákvæða niðurstöðu um verki og yfirfærir hana á skyld viðfangsefni. Hver slík yfirfærsla hér að neðan krefst eigin rannsóknar.

Í fyrsta lagi, meðferð sýkinga. Rannsóknin mældi verki og færni við slímhúðarbólgu sem tengdist krabbameinslyfjameðferð. Hún prófaði ekki meðferð við bakteríu-, sveppa- eða veirusýkingu í munni, tannskán, tannholdsbólgu eða venjubundna notkun til að fríska andardrátt. Notkun blöndu með nýstatíni sem hluta af annarri meðferð gerir rannsóknarmunnskolið ekki að sveppalyfi. Yfirlit okkar sem aðgreinir venjuleg munnsár frá slímhúðarbólgu vegna krabbameinsmeðferðar heldur þessum ábendingum aðskildum.

Í öðru lagi, almenna notkun munnskols með metýlenbláu. Þátttakendur voru með slímhúðarbólgu af stigi 2 til 3 sem svaraði ekki hefðbundinni meðferð og voru undir umsjón krabbameinsteymis. Heilbrigðir sjálfboðaliðar, venjuleg aftusár og hálsbólga voru ekki rannsökuð. Einnig er fjallað um þessi mörk í leiðarvísi okkar um fullyrðingar varðandi munn og háls.

Í þriðja lagi, gróanda slímhúðar. Án endurtekinnar stigunar eða mælinga á sárum getur lægra verkjaskor ekki sannað að vefurinn hafi lokast fyrr. Höfundarnir eru skýrir um þetta atriði.

Í fjórða lagi, metýlenblátt sem er gleypt. Sjúklingarnir spýttu munnskolinu út. Altækt frásog, lyfjamilliverkanir og eituráhrif af litarefni sem er gleypt voru ekki sú útsetning sem var prófuð. Hvort lausninni er spýtt út eða hún gleypt er hluti af íhlutuninni, ekki smáatriði.

Hvers vegna lausn í smásölu er ekki jafngild

Lausn sem notuð er í rannsókn og flaska úr smásölu geta verið eins á litinn en ólíkar hvað varðar alla eiginleika sem ráða áhrifum og áhættu: styrkleika, rúmmál, snertitíma, hjálparefni, örverugæði og fyrirmæli. Í þessari rannsókn voru notaðar sérútbúnar lausnir með styrkleika um 0.25 til 1 mg á mL, 5 mínútna snertitími var mældur og skammtar gefnir á 6 klukkustunda fresti. Smásöluvara með öðrum styrkleika, stuttri munnskolun eða fyrirmælum um að kyngja endurskapar ekkert af þessum skilyrðum.

Flöskurnar í rannsókninni komu frá rannsóknarlyfjabúð. Metýlenblátt í smásölu er mismunandi að gæðaflokki og prófunum, og villur í styrkleika skipta máli þegar sár eru í munni. Til samanburðar þarf nákvæman styrkleika, fullan innihaldslista og vottorð sem nær yfir fullbúna lausn, ekki aðeins hráefnið. Útskýring okkar á prófunum á fullbúnum lausnum lýsir því skjali.

Rannsakendurnir lögðu til að staðbundin verkjastillandi áhrif væru á óvarða sársaukataugaþræði, mögulega með staðbundnum bólgueyðandi boðum. Þeir bentu einnig á að munnskolið hefði ekki slegið út bragðskyn eða kúgunarviðbragð eins og hefðbundið deyfilyf myndi gera. Sú tilgáta gerir einkennaléttingu trúverðuga. Hún sannar ekki að hvaða blái vökvi sem er virki á hvers kyns skemmd í munni.

Öryggissamhengi og takmarkanir

Gott þol til skamms tíma í þessum valda hópi staðfestir ekki almennt öryggi. Rannsóknin útilokaði fólk með glúkósa-6-fosfatdehýdrógenasaskort, barnshafandi konur, konur með barn á brjósti og fólk með slímhúðarbólgu vegna geislameðferðar. Altæk notkun metýlenblás felur í sér alvarlega milliverkun við serótónínvirk lyf sem getur valdið serótónínheilkenni, hættu á rauðkornarofi við G6PD-skort og varúðarráðstafanir á meðgöngu. Ekki hefur verið metið með góðri nákvæmni hversu mikil altæk áhætta fylgir munnskoli sem er réttilega spýtt út, svo yfirferð lyfjanotkunar skiptir máli.

Búast má við tímabundinni blárri litun. Tilkynna skal sviða sem heldur áfram eftir fyrstu notkun og ekki breyta munnskoli sem á að spýta út í skammt sem er gleyptur án mats heilbrigðisstarfsfólks.

Í birtri greiningu var eftirfylgd með virkni 48 klukkustundir; öryggiseftirlit stóð í 30 daga. Úrtakið var lítið, önnur meðferð var breytileg og viðmiðunarhópurinn var ekki blindaður. Niðurstaðan er vísbending úr fasa 2 um stjórn einkenna, ekki viðurkenndur meðferðarstaðall. Leiðarvísir okkar um lestur rannsókna á metýlenbláu sýnir hvernig kanna má slembiröðun, blindun, endapunkta og eftirfylgd áður en brugðist er við niðurstöðum einnar rannsóknar.

Spurningar til krabbameinsteymisins

Þegar er til viðurkennd stuðningsmeðferð við verkjum vegna slímhúðarbólgu og ræða ætti allt tilraunamunnskol sem hluta af þeirri meðferðaráætlun. Gagnlegar spurningar eru meðal annars hvert stig slímhúðarbólgunnar sé, hvaða hefðbundnu úrræði séu þegar í notkun, hvaða lyf geti haft milliverkanir við metýlenblátt, hvort G6PD-staða sé þekkt og hvaða útkoma myndi skilgreina árangur eða ástæðu til að hætta meðferð (verkjaskor, geta til að kyngja vökva eða aukaverkun). Hafðu meðferðis nákvæma heimildatilvísun í rannsóknina og upplýsingar um samsetningu lausnarinnar fremur en almenna vörufullyrðingu. Gátlisti okkar fyrir samtal við heilbrigðisstarfsfólk telur upp þær upplýsingar um vöruna og rannsóknina sem vert er að prenta út.

Það sem var rannsakað er því afmarkað: sérútbúið munnskol sem var spýtt út og notað endurtekið með stuttu millibili dró úr þrálátum verkjum vegna slímhúðarbólgu og bætti getu til að borða, kyngja og tala á 2 dögum í litlum, óblinduðum samanburði, án þess að sýna fram á hraðari gróanda, minni þörf fyrir ópíóíða, meðferð sýkinga eða almennt gagn af munnskoli.