Meðhöndlar metýlenblátt sníkjudýr?

Spurningin hljómar eins og ein spurning. Í raun eru þetta tugir ólíkra spurninga í sömu umbúðum. Malaríusníkjudýr inni í rauðum blóðkornum, ormur í þörmum og lífveran sem veldur húðleishmaniasis eiga nánast ekkert sameiginlegt nema orðið sníkjudýr. Lyf sem skaðar eitt þeirra þarf ekki að skaða hin. Hafðu þetta hugtak í huga í gegnum allt þetta yfirlit: sníkjudýraeyðandi virkni er ekki eiginleiki sameindar einnar og sér. Hún er eiginleiki sameindar ásamt tiltekinni lífveru, á tilteknu lífsstigi og í tilteknu líkamshólfi.

Þegar lífverurnar eru aðskildar skiptast gögnin um metýlenblátt gegn sníkjudýrum skýrt í tvennt. Annars vegar er malaría, þar sem rannsóknir á mönnum liggja fyrir. Hins vegar er allt hitt: ræktunarskálar, mýs, ljósvirkjaðar húðmeðferðir og aldargamlar frásagnir. Ekkert af þessu leiðir af sér almenna meðferðaráætlun gegn sníkjudýrum.

Stutta svarið

Metýlenblátt er raunverulegt tilraunalyf gegn malaríu. Kerfisbundið yfirlit yfir 21 rannsókn á mönnum sem náði til 1,504 malaríusjúklinga sýndi raunverulega virkni gegn blóðstigi sníkjudýrsins og sérstaklega sterk áhrif gegn kynfrumustiginu sem flytur sýkinguna til moskítóflugna. Utan malaríu styðja birt gögn ekki að líta á metýlenblátt sem breiðvirkt sníkjudýralyf eða hreinsun gegn sníkjudýrum í þörmum. Nánast allar niðurstöður utan malaríu eru neðst í stigveldi sönnunargagna: virkni í ræktunarskál, stundum virkni í mús, en nánast aldrei prófað hjá sýktu fólki.

Malaría: eina sníkjudýrið með rannsóknir á mönnum

Árið 1891 greindu Guttmann og Ehrlich frá meðferð malaríusjúklinga með metýlenbláu, sem má færa rök fyrir að hafi verið fyrsta tilbúna lyfið sem notað var gegn sjúkdómi í mönnum. Sagan frá litarefni til leiðandi malaríulyfsefnis nær áfram til klórókíns, sem erfði efnafræði sem fyrst hafði verið könnuð með þessu litarefni.

Nútímarannsóknir vöktu áhuga á efninu á ný vegna þess að ónæm sníkjudýr sköpuðu þörf. Í ræktun hamlar metýlenblátt bæði klórókínnæmu og klórókínónæmu Plasmodium falciparum við lágan nanómólar styrk, með tilkynntri samvirkni með artemisinínafleiðum. Sem einlyfjameðferð hjá fólki reyndist það hægvirkt: stýrð rannsókn hjá fullorðnum með hlutaónæmi í Búrkína Fasó sýndi 16 percent snemmkomna meðferðarbresti og höfundarnir töldu það óhentugt sem stutta einlyfjameðferð. Samsetningar stóðu sig betur. Í slembiraðaðri rannsókn á 180 börnum náði metýlenblátt ásamt amódíakíni 95 percent leiðréttu svörun á degi 28 og báðir meðferðararmar með metýlenbláu drógu verulega úr burði kynfrumna í samhliða greiningu á smiti. Rannsókn á þriggja lyfja samsetningu hjá 221 barni staðfesti síðar áhrifin á kynfrumur með smásjárskoðun og sameindagreiningu. Mest áberandi niðurstaðan notaði moskítóflugur sem endapunkt: í 2. stigs rannsókn í Malí leiddi viðbót metýlenblás í þrjá daga til miðgildis 100 percent minnkunar á smithæfni til moskítóflugna fyrir dag tvö.

Þrír mögulegir verkunarhættir eru ræddir og ætti ekki að leggja þá að jöfnu. Litarefnið hamlar ensími sníkjudýrsins, glútaþíonredúktasa, í tilraunaglasi (Ki near 6.4 micromolar) og tekur þátt í redox-hringrás sem hvarfefni sem tæmir afoxunarígildi (sýnt fyrir bæði manna- og sníkjudýraredúktasa). En sníkjudýr sem erfðafræðilega skortir þetta ensím halda sömu næmni, þannig að það getur ekki verið öll skýringin, og eldri tilgáta um truflun á förgun hemes (sem tengdist nanómólar virkni) er enn ósönnuð hjá sjúklingum. Hreinskilin samantekt: raunveruleg virkni hjá mönnum, ekkert eitt staðfest skotmark og ekkert hlutverk í stöðluðum meðferðaráætlunum. Meðferðaráætlanir og gögn um smit eru tekin fyrir í yfirliti okkar um metýlenblátt gegn malaríu, sem þessi síða endurtekur ekki.

Babesia og Toxoplasma: öflug virkni í ræktun, engin klínísk gögn

Babesia, rauðkornafrændi malaríu, var sömuleiðis drepið í ræktunarskálum við styrk undir micromolar, þar sem útsett sníkjudýr náðu ekki að vaxa aftur (Journal of Protozoology Research) og seinni skimun raðaði litarefninu sem virkasta efninu sem prófað var, við um það bil 0.2 micromolar (Carvalho og samstarfsmenn, 2020). Hjá músum gaf jafnvel 50 mg/kg aðeins væga hömlun og engin rannsókn á babesiosis í mönnum er til.

Toxoplasma sýnir sama mynstur. Tvær ræktunarrannsóknir með áratuga millibili fundu hömlun undir micromolar á fjölgun tachyzoita: 0.45 micromolar í átfrumum árið 1989 og um 0.30 micromolar í skimun malaríulyfja árið 2018. Hvorug rannsóknin náði til dulins bradyzoite-vefjablöðrustigs, sem er klínískt erfiða stigið, og engin meðferðarrannsókn á dýrum eða mönnum fannst. Tala um tachyzoita í ræktunarskál er ekki sönnunargagn um sýkingu í manneskju.

Leishmania og trypanosómar: athugaðu ljósið, athugaðu músina

Stór hluti fræðiritanna um Leishmania fjallar í raun um ljósaflfræðilega meðferð, sem er annað hugtak en að gleypa litarefni. Ljósvirkjun lækkaði hamlandi styrk gegn Leishmania amazonensis úr um það bil 100 í 20 micromolar og öll gögn um menn samanstanda af einum sjúklingi þar sem sárin fengu antímón á meðan eitt þeirra fékk að auki ljósvirkjað litarefni. Rannsókn á hömstrum sýndi að staðbundin ljósvirkjuð meðferð hjálpaði en litarefni gefið í húð gerði það ekki (Sbeghen og samstarfsmenn, 2015). Staðbundið litarefni ásamt rauðu ljósi á húð er ekki kerfisbundin meðferð.

Gögnin um trypanosóma innihalda gagnlegustu neikvæðu niðurstöðu þessa yfirlits: metýlenblátt drap Trypanosoma brucei in vitro en tókst ekki að lækna sýktar mýs við 300 mg/kg til inntöku eða 200 mg/kg með inndælingu. Fyrir Chagas-sjúkdóm eru gögnin lífefnafræðileg, í gegnum sníkjudýrasértæka ensímið trypanothione reductase (Buchholz og samstarfsmenn, 2008), auk ljósaukinnar drápsvirkni in vitro (Barbosa og samstarfsmenn, 2020). Sótthreinsun mengaðs plasma fyrir blóðbanka (Gironés og samstarfsmenn, 2006) snýst um blóðafurðir, ekki sjúklinga. Lesendur sem koma hingað vegna sjúkdóma sem berast með mítlum ættu að hafa í huga að Lyme-sjúkdómur er bakteríusjúkdómur en ekki sníkjudýrasjúkdómur; gögnin um hann eru metin í yfirliti okkar um metýlenblátt gegn Lyme-sjúkdómi.

Ormar, ögður og fullyrðingar um þarmahreinsun

Schistosoma mansoni er best rannsakaða dæmið meðal orma og nær samt ekki nægilega langt: litarefnið drap schistosomula undir 10 micromolar og fullorðin sníkjudýr við 10 til 30 micromolar, en sýktar mýs sýndu um það bil 60 percent minnkun á sníkjudýrabyrði með engri lækningu. Litla frumrannsóknin á mönnum í þeirri grein fjallaði um aðra lyfjasamsetningu og því er ekki hægt að lýsa henni sem rannsókn á litarefninu hjá mönnum. Gegn Strongyloides-lirfum og fullorðnum ormum fylgdi hamlandi styrkur nálægt 4 til 6 micromolar ígengni litarefnisins inn í orminn, en mýs sem fengu það til inntöku sýndu enga marktæka stjórn á sýkingunni. Fyrir kláðamaur og lús fundust engin meðferðargögn úr rannsóknum á mönnum.

Engin nútímaleg rannsókn, rannsóknaröð eða sannfærandi tilfellalýsing sýnir að metýlenblátt til inntöku útrými Giardia, Entamoeba, Strongyloides eða þarmaormum hjá mönnum. Nærtækasta skráða heimildin er skýrsla frá 1956 um giardiasis í gallblöðru án aðgengilegs skammts eða staðfestanlegs bata. Auðvelt er að mistúlka tvær nútímagreinar um Giardia: í annarri var 1 percent litarefni litunin sem gerði trophozoita sýnilega og í hinni var þynnt litarefni notað sem aflestrarlitun eftir hefðbundin lyf. Litun sem litar sníkjudýr undir smásjá er ekki lyf sem drepur það í þörmum. Fyrir Trichomonas er eina dýrarannsóknin aftur ljósaflfræðileg: litarefni í leggöngum ásamt ljósi hjá sýktum músum (Fonseca og samstarfsmenn, 2019), ekki hreinsun til inntöku.

Samanburðurinn

Hvað myndi breyta þessu svari

Göturnar í þekkingunni eru nógu skýrar til að nefna þær. Engin skráð íhlutunarrannsókn á mönnum með litarefninu gegn öðru sníkjudýri en malaríu fannst fram til september 2026, þannig að fyrsta atriðið sem vantar er hvaða stýrða rannsókn á mönnum sem er utan Plasmodium. Í öðru lagi hafa styrkir í ræktunarskálum sem viðhaldið er í marga daga ítrekað brugðist í dýrum vegna hraðrar úthreinsunar eða þess að efnið nær ekki réttu líkamshólfi, eins og mistökin í músarannsóknum á trypanosómum og Strongyloides sýna. Í þriðja lagi ætti að hætta að vitna í ljósaflfræðilegar niðurstöður sem sönnun fyrir kerfisbundinni virkni; litarefni ásamt mældum ljósskammti er staðbundið sótthreinsunarhugtak með sitt eigið vandamál við lyfjagjöf. Í fjórða lagi þurfa fullyrðingar um þarmaáhrif sníkjudýrafræðilega endapunkta, sem þýðir úthreinsun úr hægðum eða vefjum í stýrðum hópum, ekki huglægt mat á einkennum meðan á fjölþátta hreinsunarmeðferðum stendur.

Tvær staðreyndir um öryggi takmarka tilraunir án eftirlits. Litarefnið er frábending við skorti á glucose-6-phosphate dehydrogenase vegna hættu á hemólýsu og sameinuð greining fjögurra malaríurannsókna á börnum fann meiri lækkun á hemóglóbíni hjá börnum með fullkominn skort við sníkjudýrameðferðarskammta nálægt 15 mg/kg á dag. Það er einnig öflugur afturkræfur monoamine oxidase A hemill (verkunarhátturinn á bak við serótóníneitrun), sem kemur fram í núverandi merkingum sem boxed warning, og blátt þvag getur truflað sjálfvirkar þvagprófanir. Spurningar um skammta, hreinleika og milliverkanir eru teknar fyrir í hagnýtum leiðbeiningum okkar um notkun metýlenblás.

Metýlenblátt ávann sér orðspor sitt sem sníkjudýralyf með réttmætum hætti gegn malaríu, í slembiröðuðum rannsóknum með endapunktum sem mældu smit til moskítóflugna. Allt þar fyrir utan byggir á yfirfærðu vægi þeirra gagna. Þar til stýrð rannsókn á mönnum sýnir annað fyrir tiltekna lífveru er verjanlega niðurstaðan afmörkuð: raunverulegt malaríulyf í rannsókn sem dregur úr smiti, en annars staðar rannsóknarstofuniðurstaða sem bíður þess að sýnt verði fram á að hún haldi þegar hún mætir lifandi hýsli.