Մեթիլենային կապույտը և մալարիան․ պատմություն և փորձարկումների տվյալներ

1891 թվականին մալարիայով երկու հիվանդի բուժեցին կապույտ տեքստիլ ներկանյութով։ Պաուլ Գուտմանը և Պաուլ Էրլիխը նկատել էին, որ մեթիլենային կապույտն ընտրողաբար ներկում է մալարիայի մակաբույծները, և ենթադրել էին, որ մակաբույծը հայտնաբերելու համար բավականաչափ ընտրողական ներկանյութը կարող է նաև բավականաչափ ընտրողական լինել՝ նրան վնասելու համար։ Երկու հիվանդներն էլ ապաքինվեցին։ Այդ փորձը մեթիլենային կապույտը դարձրեց առաջին սինթետիկ հակամալարիային միջոցը՝ քլորոքինի հայտնվելուց տասնամյակներ առաջ։

Այնուհետև ներկանյութը քսաներորդ դարի մեծ մասում զիջում էր իր դիրքերը։ Ավելի լավ տանելիությամբ սինթետիկ միջոցները դուրս մղեցին այն, և ժամանակակից դարաշրջանում այն պահպանվեց հիմնականում որպես լաբորատոր ռեագենտ, ախտորոշիչ ներկանյութ և արյան մեկ այլ խանգարման դեպքում կիրառվող շտապ օգնության դեղամիջոց։ Ուստի Բուրկինա Ֆասոյում և Մալիում մալարիայի հետազոտություններին դրա վերադարձը անցյալի հանդեպ կարոտով չէր պայմանավորված։ Հետազոտողները հստակ վարկած ունեին․ նույն օքսիդավերականգնողական քիմիան, որը նյութին տալիս է ներկանյութի հատկություններ, կարող է խանգարել մակաբույծի սեփական օքսիդավերականգնողական պաշտպանությանը, իսկ մակաբույծի փոխանցվող փուլի վրա դրա ազդեցությունը կարող է ապահովել այն, ինչ ստանդարտ դեղամիջոցները վատ են ապահովում։ Այդ վարկածը ստուգելիս անհրաժեշտ էր ամեն անգամ նշել համակցությունը, տեսակը և վերջնակետը, քանի որ դրանցից ցանկացածի փոփոխությունը փոխում է եզրակացությունը։

Հաստատված դեղամիջոցների և հետազոտվող կիրառությունների ավելի լայն տարբերակումը ներկայացված է մեթիլենային կապույտը բժշկության մեջ հոդվածում։ Մալարիան հետազոտվող կիրառությունների շարքում է․ նյութը կենսաբանորեն ակտիվ է և փորձարկվել է համակցությունների կազմում, բայց ուղեցույցներով սահմանված ստանդարտ բուժում չէ։

Ինչու էր Էրլիխի ներկանյութն աշխատում, և ինչու դրանից հրաժարվեցին

Վաղ տվյալները լավ օրինակ են՝ հասկանալու, թե ինչպես պետք է մեկնաբանել մինչժամանակակից ապացույցները։ 425 հաղորդված դեպքերի 1904 թվականի ակնարկը բուժմանը արձագանքը գնահատել էր մոտ 85 տոկոս, սակայն այդ դեպքերը նախորդում են պատահական բաշխմանը, ստանդարտացված վերջնակետերին, տեսակների հաստատմանը և կայունության մշտադիտարկմանը։ Դրանք հաստատում են, որ միացությունն ուներ հետագա ուսումնասիրության արժանի հակամալարիային ակտիվություն, ոչ թե ժամանակակից փորձարկման հետ համեմատելի բուժման ցուցանիշ։

Դրանից հրաժարվելը պայմանավորված էր գործնական նկատառումներով, ոչ թե դրա ակտիվության հերքմամբ։ Մեթիլենային կապույտը մեզը դարձնում է կապույտ կամ կանաչ, ներկում է հյուսվածքները և այն ժամանակ կիրառվող դեղաչափերով առաջացնում է ստամոքսաղիքային ու միզային գանգատներ, այդ թվում՝ փսխում և ցավոտ միզարձակում։ Ավելի նոր դեղամիջոցները վերացնում էին մակաբույծներին՝ առանց հիվանդին ներկելու։ Մեթիլենային կապույտից մինչև քլորոքին պատմական ուղին ներկայացնող ակնարկը պատմում է այդ դուրսմղման մասին, իսկ ֆենոթիազինիումային հակամալարիային միջոցների ակնարկը ամփոփում է գործողության մեխանիզմների վերաբերյալ այն վարկածները, որոնք պահպանեցին հետազոտողների հետաքրքրությունը կլինիկական կիրառության նվազումից հետո։

Գործողության մեխանիզմի առումով ներկանյութը լավագույնս նկարագրվում է որպես օքսիդավերականգնողական ակտիվություն ունեցող, այլ ոչ թե մեկ թիրախի վրա ազդող նյութ։ Փորձանոթում այն արգելակում է մակաբույծի գլուտաթիոն ռեդուկտազը և միաժամանակ մասնակցում էլեկտրոնների շրջանառությանը՝ սպառելով մակաբույծին անհրաժեշտ վերականգնող ներուժը և առաջացնելով օքսիդատիվ սթրես․ ենթադրվել է նաև հեմի թունազերծման խանգարում։ Թե այս մեխանիզմներից որն է գերակշռում հիվանդի օրգանիզմում, մնում է անորոշ։ Կարևոր հետևանքը ոչ թե ճշգրիտ թիրախն է, այլ փուլային ընտրողականությունը․ մեթիլենային կապույտը հատկապես ակտիվ է գամետոցիտների դեմ՝ այն սեռական փուլի, որը մոծակը պետք է կլանի, որպեսզի փոխանցումը շարունակվի։ Արտեմիզինինի ստանդարտ համակցությունները վերացնում են հիվանդություն առաջացնող անսեռ մակաբույծներին, բայց կարող են չվերացնել հասուն գամետոցիտներին։ Գամետոցիտակրության տևողությունը կրճատող կամ գամետոցիտները վարակ փոխանցելու անունակ դարձնող դեղամիջոցն ազդում է հենց փոխանցման վրա։

Ինչ էին ստուգում ժամանակակից փորձարկումները

Ստորև ներկայացված բոլոր ժամանակակից արդյունքները ստացվել են համակցությունների ուսումնասիրությունից։ Դեղաչափը, համակցվող դեղամիջոցը, տեսակը և վերջնակետը արդյունքի անբաժանելի մասն են։

Փորձարկումը և հետազոտվող խումբը	Բուժման սխեման	Վերջնակետը և արդյունքը	Սահմանափակումը
Բուրկինա Ֆասո 2005, 6-ից 59 ամսական 226 երեխա, falciparum մալարիա	Քլորոքին՝ մեթիլենային կապույտի 4 mg/kg/day դեղաչափի հետ 3 օր, համեմատած միայն քլորոքինի հետ	14-րդ օրվա համարժեք պատասխանը՝ մոտ 56՝ համեմատած 46 տոկոսի հետ․ հստակ առավելություն չկա	Ներկանյութի ցածր դեղաչափ՝ քլորոքինի նկատմամբ կայունության պայմաններում․ ժամանակակից սխեմայի ոչ բավարար գնահատում
Զունգրանա 2008, փուլ 2, 6-ից 10 տարեկան 180 երեխա, falciparum մալարիա	Մեթիլենային կապույտ՝ արտեսունատի հետ, ամոդիաքվինի հետ, կամ ստանդարտ արտեսունատ-ամոդիաքվին․ ներկանյութը՝ 20 mg/kg/day, 3 օր	28-րդ օրվա բուժման ճշգրտված ցուցանիշը՝ համապատասխանաբար 62, 95 և 82 տոկոս․ մակաբույծների ամենաարագ վերացումը՝ արտեսունատի համակցությամբ․ ներկանյութ ստացող երկու խմբերում էլ գամետոցիտակրությունը նվազել է 3-րդ, 7-րդ և 14-րդ օրերին	Բաց փորձարկում՝ փոքր խմբերով․ արտեսունատի համակցությամբ բուժման ցածր ցուցանիշը ցույց է տալիս, որ արդյունքը որոշում է համակցվող դեղամիջոցը
Կուլիբալի 2015, փուլ IIb, արդյունավետության գնահատման խմբում՝ 193 երեխա, falciparum մալարիա	Արտեսունատ-ամոդիաքվին՝ ներկանյութի 15 mg/kg/day դեղաչափի հետ 3 օր, համեմատած միայն նույն համակցության հետ	7-րդ օրը մանրադիտակով հայտնաբերված գամետոցիտները՝ 1.2՝ համեմատած 8.9 տոկոսի հետ․ անսեռ մակաբույծների վերացումը մի փոքր ավելի արագ էր․ բուժման ճշգրտված ցուցանիշը համանման էր՝ մոտ 80՝ համեմատած 85 տոկոսի հետ	Հիմնական առավելությունը գամետոցիտների տարածվածության նվազումն էր, ոչ թե բուժման ցուցանիշը․ ներկանյութի դեպքում ավելի հաճախակի փսխում և հեմոգլոբինի անցողիկ նվազում
Մալի 2018, փուլ 2, G6PD-ի նորմալ ակտիվությամբ 80 արական սեռի մասնակից՝ գամետոցիտներով ուղեկցվող անախտանիշ falciparum վարակով	Դիհիդրոարտեմիզինին-պիպերաքվին՝ ներկանյութի 15 mg/kg/day դեղաչափի հետ 3 օր, համեմատած միայն հակամալարիային միջոցի հետ	Սկզբում վարակ փոխանցող մասնակիցների շրջանում մոծակներին վարակելու ունակության նվազման մեդիանը 2-րդ օրը ներկանյութի դեպքում կազմել է 100 տոկոս, իսկ առանց դրա նվազում գրեթե չի եղել․ արդյունքը պահպանվել է 7-րդ օրը	Հիմնական համեմատությունում ներկանյութ ստացող վարակ փոխանցող մասնակիցները միայն 11-ն էին․ միայն արական սեռի, միայն G6PD-ի նորմալ ակտիվությամբ, անախտանիշ կրողներ․ փոխանցման վերջնակետ, ոչ թե բուժման փորձարկում
Բուրկինա Ֆասո 2019, 100 երեխա, falciparum մալարիա	Արտեսունատ-ամոդիաքվին՝ ներկանյութի հետ, համեմատած նույն համակցության և պրիմաքվինի մեկ դեղաչափի հետ	Բուժման ճշգրտված ցուցանիշը՝ մոտ 96 տոկոս երկու խմբերում․ մինչև 1-ին օրը մակաբույծների վերացումն ավելի արագ էր ներկանյութի դեպքում․ 2-րդ օրվա գամետոցիտները՝ 4՝ համեմատած 31 տոկոսի հետ, թեև պրիմաքվինը տրվել էր միայն 2-րդ օրը	Փոքր և բաց փորձարկում․ կիրառման ժամկետների պատճառով գամետոցիտների վաղ համեմատությունները համաչափ չեն․ հիմնական ուշադրությունը արյունաբանական անվտանգության վրա էր

Այս ուսումնասիրություններում երկու օրինաչափություն պահպանվում է։ Նախ՝ ներկանյութն իսկապես ակտիվ է Plasmodium falciparum-ի դեմ, բայց առանձին կիրառվելիս չափազանց դանդաղ է վերացնում մակաբույծներին և թույլ է տալիս դրանց վերսկսված բազմացումը․ մեծահասակների մասնակցությամբ փոքր ուսումնասիրությունը եզրակացրել է, որ այն պետք է համակցվի արագ ազդող դեղամիջոցի հետ։ Երկրորդ՝ ճիշտ ընտրված ժամանակակից համակցությանը դրա հավելման առավել վերարտադրելի օգուտը վերաբերում է գամետոցիտների և փոխանցման վերջնակետերին, այլ ոչ թե սովորական բուժման ցուցանիշի մեծ աճին։ Մալիում թաղանթով ուղղակի սնուցման ուսումնասիրությունը երկրորդ պնդման ամենահստակ ապացույցն է, քանի որ մասնակիցների արյունով սնված մոծակների վարակվելու հավանականությունը կտրուկ նվազել է։

Տեսակային սահմանները նույնքան կարևոր են, որքան համակցությունների սահմանները։ Ըստ էության, ժամանակակից բոլոր համոզիչ կլինիկական տվյալները վերաբերում են falciparum մալարիային։ Vivax մալարիայի դեպքում կլինիկական տվյալները պատմական դիտարկումներ են՝ լրացված ժամանակակից փորձանոթային և մոծակների սնուցման ուսումնասիրություններով, այդ թվում՝ Թաիլանդի և Մյանմարի մեկուսացված նմուշների զգայունությունը ներկանյութի ցածր նանոմոլային կոնցենտրացիաների նկատմամբ և փոխանցման ուժեղ արգելակումը 2024 թվականի սնուցման ուսումնասիրությունում։ Դրանցից ոչ մեկը չի հաստատում vivax-ի արյունային փուլերի կլինիկական բուժումը, և դրանցից ոչ մեկը չի անդրադառնում լյարդային հիպնոզոիտներին, որոնք առաջացնում են vivax-ի կրկնություն և պահանջում տեսակին հատուկ առանձին բուժման որոշումներ։ Falciparum-ի փոխանցման վերաբերյալ արդյունքը բոլոր մակաբույծներին վերաբերող պնդման վերածելը կրկնում է այս գրականության ամենահին սխալը։ Հետազոտությունների գրադարանը հենց այդ պատճառով մարդկանց մասնակցությամբ փորձարկումների և փորձարարական ուսումնասիրությունների արդյունքները պահում է առանձին սյունակներում։

Անվտանգությունն անբաժանելի է բուժման սխեմայից

Երեք ռիսկ պետք է հստակ հաշվի առնել, քանի որ դրանք որոշում են, թե ով չպետք է փորձարկի իր վրա։

Գլյուկոզա-6-ֆոսֆատ դեհիդրոգենազի անբավարարությունը հեմոլիզի վտանգ է ստեղծում։ Բուրկինա Ֆասոյում երեխաների մասնակցությամբ չորս ուսումնասիրությունների համախմբված վերլուծությունը, որն ընդգրկել է 1,005 երեխայի, հայտնաբերել է ներկանյութ ստացած՝ լիակատար անբավարարությամբ մասնակիցների հեմոգլոբինի մի փոքր ավելի մեծ նվազում, ինչպես նաև հեմոլիզի երկու դրվագ՝ ներկանյութ ստացած անբավարարությամբ կամ հետերոզիգոտ երեխաների մոտ։ Միացյալ Նահանգներում ներարկային մեթիլենային կապույտի դեղի պաշտոնական տեղեկագիրը հակացուցում է դրա կիրառումը G6PD-ի անբավարարության դեպքում, քանի որ կարող է առաջանալ ծանր հեմոլիզ։ Մալարիայի բերանային բուժման սխեմաները տարբերվում են շտապ օգնության ներերակային դեղաչափից, ուստի տեղեկագրի տվյալները թվային եղանակով չեն կարող վերածվել մալարիայի համար դեղաչափի սահմանաչափի, բայց կենսաբանական ազդեցության ուղղությունը նույնն է։ Ցանկացած հիմնավոր կիրառություն պետք է ներառի ստուգում և հսկողություն։

Սերոտոնիներգիկ փոխազդեցությունները նույնպես պետք է հաշվի առնել։ Համակարգային ազդեցություն ունեցող մեթիլենային կապույտն արգելակում է մոնոամինօքսիդազը և կարող է սերոտոնինային համախտանիշ առաջացնել սերոտոնինի հետզավթման ընտրողական արգելակիչների, սերոտոնինի և նորադրենալինի հետզավթման արգելակիչների, մոնոամինօքսիդազի արգելակիչների, ինչպես նաև որոշ օփիոիդների ու հազի դեմ դեղամիջոցների հետ․ հաղորդվել են մահվան դեպքեր։ Փոխազդեցությունը, հակացուցումները և մշտադիտարկումը մանրամասն ներկայացված են կողմնակի ազդեցությունները, հակացուցումները և անվտանգությունը հոդվածում։

Տանելիությունը պակաս աղմկոտ խոչընդոտ է։ Կապտականաչ մեզը սպասելի է և անվնաս, բայց այնքան նկատելի, որ դեռևս 1890-ականներից նվազեցրել է միջոցի ընդունելիությունը։ Փսխումը կախված է դեղաչափից և դեղաձևից ու երեխաների մասնակցությամբ փորձարկումներում հանգեցրել է մասնակցության դադարեցման․ ավելի ուշ համեմատություններից մեկում այն հասել է ներկանյութ ստացողների 40 տոկոսին՝ պրիմաքվին ստացողների 14 տոկոսի համեմատ։ Եթե երեխաները դեղամիջոցը փսխում են, այդ երեխաների համար դրա արդյունավետությունը գոյություն ունի միայն թղթի վրա։

Ինչու այս տվյալները ինքնաբուժման հիմք չեն տալիս

Մալարիայի գործող ուղեցույցները պահանջում են մակաբույծի հաստատում և բուժման ընտրություն՝ ըստ տեսակի, ծանրության, տվյալ տարածքում դեղակայունության, տարիքի ու քաշի, հղիության և G6PD-ի կարգավիճակի․ falciparum մալարիայի դեպքում ստանդարտը արտեմիզինինի համակցություններն են։ Ներկանյութի վերաբերյալ գրականության մեջ ոչինչ չի փոխարինում որոշումների այս համակարգին։ Մոնոթերապիան չափազանց դանդաղ է, համակցվող դեղամիջոցի ընտրությունն է որոշում բուժման արդյունքը, vivax-ի հիպնոզոիտները պահանջում են առանձին բուժում, G6PD-ի կարգավիճակը սահմանափակում է կիրառումը, իսկ միաժամանակ ընդունվող սերոտոնիներգիկ դեղամիջոցները վտանգավոր փոխազդեցություն են ստեղծում։ Սխալ բուժումը կարող է չվերացնել falciparum վարակը՝ թույլ տալով դրա վերսկսումը, բաց թողնել vivax-ի կրկնությունը, առաջացնել հեմոլիզ և ստեղծել թույլ դեղորայքային ճնշում, որը նպաստում է կայունությանը։

Անկեղծ ամփոփումն ավելի սահմանափակ է, քան կցանկանային թե՛ կողմնակիցները, թե՛ այն մերժողները։ Տասնիններորդ դարի ներկանյութն ունի քսանմեկերորդ դարում հաստատվող իրական դեղաբանական ազդեցություն, և դրա առավել հստակ ժամանակակից ներդրումը falciparum-ի փոխանցման արգելակումն է, երբ այն ավելացվում է պատշաճ համակցությանը՝ փորձարկման հսկողության ներքո։ Սա ուսումնասիրված խմբերում տարածումն ընդհատելու վերաբերյալ արդյունք է, ոչ թե ինքնաբուժման հրահանգ։