Մեթիլեն կապույտը և երկբևեռ խանգարումը․ կլինիկական հետազոտությունների քննություն

Հակիրճ տարբերակը

Երկբևեռ խանգարման դեպքում մեթիլեն կապույտն ուսումնասիրվել է ավելի վաղուց, քան շատերը պատկերացնում են՝ սկսած 1970-ականներից, երբ հետազոտողները փնտրում էին լիթիումին փոխարինող կամ այն լրացնող միջոցներ։ Ապացույցների ընդհանուր բազան փոքր է․ մեկ բաց դեպքերի շարք, երկու պատմական վերահսկվող փորձարկում և մեկ ժամանակակից պատահականացված խաչաձև ուսումնասիրություն։ Դրանցում հետևողականորեն նկատված արդյունքը դեպրեսիվ և մնացորդային ախտանիշների բարելավումն է, երբ մեթիլեն կապույտն ավելացվել է արդեն կիրառվող բուժմանը։ Ոչ մի ուսումնասիրություն չի ցույց տվել հակամանիակալ ազդեցություն, և ոչ մեկում չի գրանցվել մանիայի անցման հստակ ազդանշան, թեև ընտրանքները չափազանց փոքր էին՝ այդ անցման հարցը վերջնականապես պարզելու համար։ Այս միացությունը գնահատող յուրաքանչյուր ոք պետք է դրանք դիտարկի որպես լրացուցիչ բուժման ուսումնասիրություններ, ոչ թե մենաբուժման ապացույցներ, և գործնական եզրակացություններ անելուց առաջ հաշվի առնի փոխազդեցությունների վերաբերյալ զգուշացումները։

Ինչու երկբևեռ խանգարումը վաղ շրջանում ուշադրություն գրավեց

Հիմնավորումը երբեք այն չէր, թե մեթիլեն կապույտը նման է տրամադրությունը կայունացնող սովորական դեղամիջոցի։ Կառուցվածքով այն նման է ֆենոթիազիններին, և վաղ հետազոտողները ենթադրում էին, որ այն կարող է պլազմայի վանադատը վերականգնել մինչև պակաս ակտիվ ձև՝ փոխելով նատրիում-կալիումային ԱԵՖազի ակտիվությունը, որը կապվում էր տրամադրության պարբերական փոփոխությունների հետ։ Որպես գաղափարի սկզբնական ստուգում՝ Նեյլորը և գործընկերները բուժեցին տրամադրության շարունակական ցիկլային տատանումներ ունեցող երկու պացիենտի և նկատեցին էութիմիայի՝ հավասարակշռված տրամադրության ավելի երկար շրջաններ, ինչը հիմք դարձավ հետագա ամբողջ աշխատանքի համար։ Հոգեբուժության մեջ մեթիլեն կապույտի կիրառման մասին Հաուլենդի պատմական ակնարկը ներկայացնում է այս աշխատանքի համատեքստը՝ հետևելով միացության ուղուն ֆենոթիազինի նախանյութից մինչև փորձարարական հոգեմետ միջոց։

Մեխանիզմների հետագա ուսումնասիրությունները հիմնավորումը վերաձևակերպեցին միտոքոնդրիալ գործառույթի և օքսիդավերականգնման հավասարակշռության շուրջ։ Միտոքոնդրիալ դիսֆունկցիայի կապը երկբևեռ խանգարման հետ մատնանշվել է ընտանեկան ուսումնասիրություններում, հետմահու հյուսվածքներում գեների արտահայտման տվյալներում և կենդանական մոդելներում, օրինակ՝ POLG1 մուտացիայով մկների մոտ, որոնց երկբևեռ խանգարման նման ֆենոտիպը մասամբ արձագանքում է լիթիումին։ Նյարդահոգեբուժական խանգարումների դեպքում մեթիլեն կապույտի մասին Ալդայի 2019 թվականի ակնարկը պնդում է, որ էլեկտրոնափոխադրիչ շղթայի արգելափակված հատվածները շրջանցելով էլեկտրոններ փոխանցելու և թթվածնի ակտիվ ձևերի արտահոսքը նվազեցնելու միացության ունակությունը դրան հևրիստիկ արժեք է տալիս որպես միտոքոնդրիալ մոդուլյատոր։ Առանձին ակնարկը՝ մեթիլեն կապույտի մասին որպես հակադեպրեսանտի թեկնածու, մեխանիզմների այս պատկերին ավելացնում է MAO-A-ի արգելակումը, ազոտի մոնօքսիդի սինթազի և գուանիլատ ցիկլազի արգելափակումը, ինչպես նաև հակաբորբոքային ազդեցությունները։ Սակայն մեխանիզմները վարկածներ են։ Կլինիկական հարցն այն է, թե փորձարկումներն ինչ են չափել և ինչ պայմաններում։

Փորձարկումները՝ մեկ առ մեկ

Նարսապուրի և Նեյլորի դեպքերի շարքը․ բուժման նկատմամբ կայուն պացիենտներ, բաց բուժում

Առաջին զեկույցը չվերահսկվող դեպքերի շարք էր՝ քրոնիկ կամ ծանր հիվանդություն ունեցող 24 պացիենտով, որոնց որպես լրացուցիչ բուժում տրվել էր մեթիլեն կապույտ՝ օրական 200 կամ 300 mg, մի քանի օրից մինչև ավելի քան մեկ տարի տևողությամբ։ Տասնինը պացիենտ ունեին երկբևեռ՝ մանիակալ-դեպրեսիվ հիվանդություն, և այդ 19-ից 14-ի վիճակը գնահատվել էր որպես ակնհայտորեն բարելավված՝ արձագանքի 74 տոկոս մասնաբաժնով։ Երեք պացիենտներ, որոնց երկբևեռ ախտորոշումը համարվում էր անորոշ, չէին արձագանքել։

Սա պետք է դիտարկել որպես վարկած ձևավորելու հիմք, ոչ թե արդյունավետության տվյալներ։ Չկային պատահականացում, կուրացում կամ ստանդարտացված սանդղակ, իսկ զուգահեռ կիրառվող դեղորայքը ներկայացված էր ոչ ամբողջությամբ։ Բուժման նկատմամբ կայուն պացիենտների բաց շարքում ստացված 74 տոկոս ցուցանիշը նույնքան արտացոլում է դիտարկողի գնահատականն ու ընտրությունը, որքան դեղաբանական ազդեցությունը։

Նեյլոր և գործընկերներ, 1986․ երկամյա խաչաձև կանխարգելիչ բուժում՝ լիթիումի հետ

Սա վաղ ուսումնասիրություններից ամենահավակնոտն էր՝ երկամյա, կրկնակի կույր, պատահականացված խաչաձև փորձարկում երկբևեռ հիվանդություն ունեցող 31 պացիենտի մասնակցությամբ։ Յուրաքանչյուր մասնակից պետք է մեկ տարի ստանար օրական 300 mg, իսկ մյուս տարի՝ օրական 15 mg՝ պատահական հերթականությամբ։ 15 mg դեղաչափը ծառայում էր որպես համեմատիչ․ այն ընտրվել էր հիմնականում այն պատճառով, որ մեզի գունափոխությունը անհնար էր դարձնում իսկապես իներտ պլացեբոյի կուրացված կիրառումը։ Կարևոր է, որ բոլոր մասնակիցները ամբողջ ընթացքում շարունակել են լիթիում ընդունել, ուստի սա ի սկզբանե լրացուցիչ կանխարգելիչ բուժում էր։

31 մասնակիցներից տասնյոթն ավարտեցին երկու տարին էլ։ Ավարտածների շրջանում դեպրեսիվ ախտանիշների ծանրությունը 300 mg ընդունելու տարում նշանակալիորեն ավելի ցածր էր, քան 15 mg ընդունելու տարում, մինչդեռ մանիակալ ախտանիշների ծանրությունը դեղաչափերի միջև չէր տարբերվում։ Նշվում էր, որ փորձարկման ընթացքում հոսպիտալացումների հաճախականությունն ավելի ցածր էր, քան դրանից առաջ, թեև Ալդայի հետագա ակնարկում ասվում է, որ սա վերաբերում էր նաև 15 mg ընդունելու շրջաններին, ինչը բարդացնում է մեկնաբանությունը։ Հետազոտողներն իրենք նշել էին թույլ կողմերը՝ փոքր ընտրանք, մասնակիցների 45 տոկոս դուրսմնացում, պարզ գնահատման սանդղակներ, կուրացման կասկածելի հուսալիություն և անորոշություն այն հարցում, թե արդյոք 15 mg-ը դեղաբանորեն իներտ էր։ Վերջին մտահոգությունը, ինչպես նկարագրված է ստորև, հետագայում հիմնավորվեց։

Նեյլորի՝ դեպրեսիայի ցածր դեղաչափով ուսումնասիրությունը․ ինչու «պլացեբոն» կարող էր ակտիվ լինել

Հետագա եռշաբաթյա, կրկնակի կույր համեմատությունը ծանր դեպրեսիվ հիվանդություն ունեցող 35 պացիենտի մոտ փորձարկեց օրական 15 mg-ը՝ իներտ պլացեբոյի համեմատությամբ, և պարզեց, որ մեթիլեն կապույտը նշանակալիորեն գերազանցում էր այն։ Սա հիմնականում միաբևեռ դեպրեսիայով խումբ էր, ոչ թե երկբևեռ խանգարման փորձարկում, ուստի այն պատկանում է դեպրեսիայի վերաբերյալ ընդհանուր ապացույցներին, ոչ թե երկբևեռ խանգարման բաժնին։ Երկբևեռ խանգարմամբ հետաքրքրվող ընթերցողների համար դրա կարևորությունը մեթոդաբանական է․ երկու խաչաձև փորձարկումներում որպես համեմատիչ օգտագործված 15 mg դեղաչափն ինքն էր գերազանցել իներտ պլացեբոյին։ Հետևաբար, 15 mg-ի համեմատությամբ չափված բուժման ցանկացած տարբերություն հավանաբար թերագնահատում է բուժման բացակայության համեմատ ամբողջական տարբերությունը, միաժամանակ նշանակելով, որ պատմական երկու փորձարկումներից ոչ մեկը իրական պլացեբոյի խումբ չի ունեցել։

Ալդա և գործընկերներ, 2017․ ժամանակակից խաչաձև փորձարկումը՝ լրացուցիչ բուժմամբ

Մինչ օրս ամենախիստ մեթոդաբանությամբ ուսումնասիրությունում I կամ II տիպի երկբևեռ խանգարում և մնացորդային ախտանիշներ ունեցող 37 մեծահասակներ պատահականացվել էին՝ ստանալու օրական 195 mg մեթիլեն կապույտ կամ օրական 15 mg, յուրաքանչյուրը՝ 13 շաբաթ, խաչաձև կարգով։ Սա բացահայտորեն լրացուցիչ բուժում էր․ յուրաքանչյուր մասնակից առնվազն երեք ամիս կայուն բուժում էր ստացել լամոտրիգինով և շարունակում էր այն, իսկ կայուն դեղաչափերով թույլատրված էին լիթիումը, դիվալպրոեքսը, հակափսիխոտիկներն ու հակադեպրեսանտները։ Փորձարկումը գրանցված է PubMed 27284082-ում։ Սկզբնական ախտանիշները թեթևից միջին ծանրության էին․ Համիլթոնի դեպրեսիայի սանդղակի միջին միավորը մոտ 7.6 էր, իսկ Մոնտգոմերի–Ասբերգի սանդղակինը՝ մոտ 12.7։

Դեպրեսիայի և տագնապի ցուցանիշներով արդյունքները նպաստավոր էին 195 mg-ի համար։ Ուսումնասիրությունն ավարտածների շրջանում ազդեցության չափերը մոտավորապես 0.71 էին Համիլթոնի դեպրեսիայի սանդղակով, 0.80՝ Մոնտգոմերի–Ասբերգի սանդղակով և 0.79՝ Համիլթոնի տագնապի սանդղակով․ բոլորը վիճակագրորեն նշանակալի էին։ Բոլոր 37 պացիենտների տվյալների վերլուծությունը, որում բացակայող հետագա արժեքները փոխարինվել էին վերջին առկա դիտարկմամբ, տվել էր նմանատիպ նշանակալի արդյունքներ։ Մանիայի միավորները մնացել էին ցածր և կայուն՝ առանց բուժման ազդեցության, իսկ ճանաչողական թեստերի համախումբը նշանակալի օգուտ չէր ցույց տվել բանավոր հիշողության, գործադիր գործառույթների կամ ուշադրության ցուցանիշներով։ Տասը մասնակից դուրս էր եկել՝ երկբևեռ ախտանիշների վատթարացման, տագնապի, հեղուկի կուտակման և համաձայնությունը հետ վերցնելու պատճառներով։ Անբարենպաստ ազդեցությունները հիմնականում անցողիկ այրոց էին միզելիս, ստամոքսաղիքային անհարմարություն և գլխացավ։

Կլինիկական փորձարկումների աղյուսակ․ ինչ է իրականում փորձարկվել

Արդյունքների պատկերի ազնիվ մեկնաբանություն

Սահմանափակումները հաշվի առնելուց հետո երեք դիտարկում մնում են ուժի մեջ։ Նախ՝ ազդեցության ուղղությունը հետևողական է․ երկբևեռ խանգարման երկու վերահսկվող ուսումնասիրություններում էլ ավելի բարձր դեղաչափի դեպքում դեպրեսիվ և մնացորդային ախտանիշները բարելավվել են, իսկ ժամանակակից փորձարկման մեջ ազդեցության չափերը միջին էին։ Երկրորդ՝ այս գրականության մեջ ոչինչ չի հիմնավորում հակամանիակալ ազդեցության պնդումը։ Հատուկ մանիային նվիրված փորձարկումը բացասական արդյունք է տվել, իսկ խաչաձև ուսումնասիրությունները մանիայի տարբերություն չեն հայտնաբերել․ սա հակամանիակալ արդյունավետության բացակայություն է, ոչ թե տրամադրության կայունացման ապացույց երկու բևեռներում էլ։ Երրորդ՝ բուժման ընթացքում առաջացած մանիայի ազդանշան չի հայտնվել, բայց այդ պնդումը փոքր կշիռ ունի։ Մանիայի սկզբնական միավորները մոտ էին զրոյին, իսկ դեղամիջոց ստացած ընտրանքները հաշվվում էին տասնյակներով, ուստի այս ուսումնասիրությունները չէին կարող հայտնաբերել մանիայի անցման՝ կլինիկական նշանակություն ունեցող չափի ռիսկ։ Ճիշտ ձևակերպումն այն է, որ անցման ազդանշան չի նկատվել, ոչ թե որ անցման ռիսկը բացառվել է։

Երկու մեթոդաբանական խնդիր արժանի են հատուկ շեշտադրման, քանի որ վերաբերում են ապացույցների ամբողջ բազային։ Յուրաքանչյուր խաչաձև ուսումնասիրությունում կուրացումը խաթարված էր հենց կառուցվածքի պատճառով, քանի որ մեթիլեն կապույտը փոխում է մեզի գույնը, իսկ ցածր դեղաչափով համեմատիչն ընտրվել էր հենց այդ ազդեցությունը նմանակելու համար՝ ենթադրելով, որ այն ակտիվ չէ։ Այդ ենթադրությունը չհաստատվեց․ դեպրեսիայի դեպքում ցածր դեղաչափը գերազանցեց իներտ պլացեբոյին, ինչը նշանակում է, որ առանցքային համեմատությունները երկու հնարավոր ակտիվ բուժման սխեմաների դեղաչափային համեմատություններ էին, ոչ թե դեղամիջոցի և պլացեբոյի փորձարկումներ։ Այս կերպ չափված ազդեցության չափերը դժվար է մեկնաբանել, և դրանք հնարավոր չէ միավորել հակադեպրեսանտների ստանդարտ պլացեբո-վերահսկվող փորձարկումների տվյալների հետ։

Այստեղ կարևոր է հստակ պահպանել քննարկման շրջանակը։ Սրանք երկբևեռ խանգարման փորձարկումներ են՝ այդ խանգարմանը վերաբերող վերջնակետերով, և դրանք չպետք է խառնվեն այլ պոպուլյացիաներից ստացված ապացույցների հետ։ Հարակից գրականությամբ հետաքրքրվող ընթերցողները պետք է առանձին ծանոթանան տագնապի վերաբերյալ արդյունքներին, ճանաչողական գործառույթների հետազոտություններին և անվտանգության ու փոխազդեցությունների բնութագրին, քանի որ յուրաքանչյուրն առնչվում է ուսումնասիրությունների տարբեր կառուցվածքների և ռիսկի տարբեր նկատառումների։

Անվտանգության համատեքստը երկբևեռ խանգարման բազմադեղային բուժման դեպքում

Երկու զգուշացում անմիջականորեն վերաբերում են երկբևեռ խանգարում ունեցող պացիենտներին, որոնց հաճախ նշանակվում են սերոտոնիներգիկ միջոցներ։ Մեթիլեն կապույտը և դրա մետաբոլիտը՝ Azure B-ը, MAO-A-ի հզոր դարձելի արգելակիչներ են, և SSRI-ների, SNRI-ների ու այլ սերոտոնիներգիկ դեղերի հետ համատեղ կիրառումը կարող է առաջացնել սերոտոնինային համախտանիշ։ Հրապարակված թունավորության գրեթե բոլոր դեպքերը կապված էին մեթիլեն կապույտի ներերակային կիրառման հետ, իսկ երկբևեռ խանգարման ժամանակակից փորձարկման մեջ 37 մասնակիցներից 20-ին թույլատրվել էր հակադեպրեսանտներ ընդունել՝ առանց սերոտոնիներգիկ անցանկալի դեպքի։ Սակայն այդ փոքր փորձը չի չեղարկում փոխազդեցության մասին զգուշացումը, և ներերակային դեղամիջոցի ներկայիս մակնշումն այս հարցով պարունակում է շրջանակով առանձնացված զգուշացում։ Առանձին հակացուցում է գլյուկոզ-6-ֆոսֆատ դեհիդրոգենազի անբավարարությունը, քանի որ մեթիլեն կապույտը կարող է առաջացնել հեմոլիզ․ ժամանակակից փորձարկումը բացառել էր այդպիսի պացիենտներին։ Այս միջոցները համատեղող յուրաքանչյուր ոք բժշկի հսկողության կարիք ունի․ սա իրական վտանգներով դեղաբանություն է, ոչ թե հավելումների անվնաս փոխազդեցություն։

Ինչ եզրակացություն է մնում

Երկբևեռ խանգարման դեպքում մեթիլեն կապույտի վերաբերյալ գրականությունը սակավաթիվ, հին և որոշ հուշումներ տվող աշխատանքների ամբողջություն է՝ գումարած մեկ պատշաճ ժամանակակից պիլոտային ուսումնասիրություն։ Ազնիվ ամփոփումն այսպիսին է․ որպես լրացուցիչ բուժում կիրառված մեթիլեն կապույտը՝ օրական մոտ 195-ից 300 mg, փոքր ընտրանքներում բազմիցս մեղմացրել է դեպրեսիվ և մնացորդային ախտանիշները, մեկ անգամ տվել է տագնապի բարելավման ազդանշան, չի ցույց տվել ճանաչողական օգուտ կամ հակամանիակալ ազդեցություն և չի տվել մանիայի անցման այնպիսի ազդանշան, որը այս չափի ընտրանքները կարող էին հայտնաբերել։ Իրական պլացեբո-վերահսկմամբ, սուր երկբևեռ դեպրեսիա ունեցող պոպուլյացիաներով, մանիայի անցման նախապես սահմանված մշտադիտարկմամբ և կուրացման պատշաճ ընթացակարգերով ավելի խոշոր փորձարկումներ չեն իրականացվել։ Մինչև դրանց իրականացումը մեթիլեն կապույտն այս համատեքստում մնում է հետազոտվող լրացուցիչ միջոց․ բավական հետաքրքիր՝ հետագա ուսումնասիրության համար, բայց չափազանց սակավ ապացույցներով՝ եզրակացություններ հիմնավորելու համար։