Okoz-e rákot a metilénkék? Mit mutatnak a toxikológiai vizsgálatok

A metilénkék hosszú távú állatkísérletekben daganatos jelzéseket mutatott, és több, genetikai károsodást vizsgáló laboratóriumi tesztben is pozitív eredményt adott. Ezek az eredmények figyelmet érdemelnek. Ugyanakkor nem állapítják meg annak valószínűségét, hogy egy adott expozíció után egy embernél rák alakul ki.

A 2016-ban közzétett IARC-értékelés a metilénkéket a 3. csoportba sorolta, ami azt jelenti, hogy emberi rákkeltő hatása nem volt besorolható. A munkacsoport nem rendelkezett emberi daganatos adatokkal, az állatkísérletes bizonyítékokat pedig korlátozottnak ítélte. A 3. csoport nem azt jelenti, hogy az anyag bizonyítottan ártalmatlan. Ugyanígy egy állatkísérletes eredmény sem bizonyítja, hogy minden emberi expozíció rákot okoz.

Három kérdés, amelyre külön kell választ adni

A karcinogenitás a daganatok kialakulására vonatkozik. Egy hosszú távú állatkísérlet meghatározott expozíció után képes kimutatni a daganatok előfordulási mintázatait. A genotoxicitás a genetikai anyag károsodására vagy az ehhez kapcsolódó sejtszintű eseményekre vonatkozik. Egy pozitív mutációs vizsgálat figyelmeztető jelzést ad, de közvetlenül nem méri az emberekben kialakuló daganatos esetek számát. Az emberi kockázat annak valószínűségére vonatkozik, hogy a tényleges expozíciós körülmények között károsodás következik be.

Ezekhez a kérdésekhez eltérő mérések szükségesek. A bakteriális mutánsok számlálása, az egerek vérsejtjeinek vizsgálata és a boncolás során diagnosztizált daganatok nem felcserélhető végpontok. Ugyanígy az sem állapítja meg, hogy az ismételt expozíció képes-e egészséges szövetben daganatot elindítani, ha egy kezelési kísérlet azt mutatja, hogy egy anyag károsítja a daganatos sejteket. A kezeléssel kapcsolatos állításokat külön tárgyalja a metilénkék a rákkutatásban című cikk.

Vizsgálatok összehasonlítása: a tényleges krónikus expozíciók

A központi kísérletben metilénkék-trihidrátot alkalmaztak 0.5%-os vizes metilcellulózban, szájon át, gyomorszondás adagolással, vagyis egy csövön keresztül közvetlenül a gyomorba juttatva, kimért mennyiségben. A krónikus vizsgálatok minden dóziscsoportjában fajonként 50 hím és 50 nőstény állat szerepelt. Az adagolás két éven keresztül, heti öt napon történt Auerbach és munkatársai vizsgálati jelentése szerint.

A táblázat megőrzi az NTP fajspecifikus következtetéseit. A mennyiségek a vizsgált anyag milligrammját jelentik az állat testtömegének kilogrammjára számítva az adagolási napokon, nem pedig embereknek szóló ajánlásokat. A nulla dózisú állatok a vivőanyagot kapták.

A „bizonyos mértékű bizonyíték” az NTP olyan kategóriája, amely pozitív kísérleti eredményt jelöl, de kisebb bizonyító erővel, mint az „egyértelmű bizonyíték”. A „bizonytalan” kategória nem egyértelmű eredményt jelöl. Ezek a kategóriák a bizonyíték erősségét fejezik ki, nem százalékos kockázatot vagy a rákkeltő hatás erősségének rangsorát.

A hím patkányok eredménye nem mutatott folyamatosan emelkedő lépcsőzetes mintázatot. Hasnyálmirigy-szigetsejtes adenóma vagy karcinóma 4/50 kontrollállatnál, valamint a növekvő dózisok mellett 9/50, 14/50 és 8/50 állatnál fordult elő. A közzétett tanulmány csak a középső dózis esetében számol be statisztikai szignifikanciáról. Emiatt az egyszerű, egyenes vonalú dózis-hatás értelmezés pontatlan; ugyanakkor ez nem bizonyítja, hogy a legmagasabb dózis védőhatású volt. Az adenóma jóindulatú daganat, míg a karcinóma rosszindulatú. Egy összevont végpontot nem szabad úgy leírni, mintha minden beleszámított daganat rák lett volna.

Miért tűnnek ellentmondásosnak a különböző összefoglalók?

A PROVAYBLUE jelenlegi alkalmazási előírása beszámol a hím patkányok hasnyálmirigy-elváltozásairól, de egerekben nem ír le a gyógyszerrel összefüggő neoplasztikus elváltozásokat. A kutatási tanulmány szerint az egerekben megfigyelt neoplasztikus növekedések statisztikailag nem voltak szignifikánsak, ugyanakkor pozitív trendeket jeleztek. Az NTP ennek ellenére a fent bemutatott kategóriákba sorolta az egéreredményeket.

Az IARC állatkísérletekre vonatkozó elemzése egy fontos statisztikai különbséget tisztáz: a hím egerek bélrendszeri eredményei szignifikáns dózistrendet mutattak, de az egyes dóziscsoportok a kontrollcsoporttal végzett páronkénti összehasonlításokban nem voltak szignifikánsak. A dózisokon átívelő általános mintázat vizsgálata eltér attól, amikor minden csoportot külön-külön tesztelnek. Az olvasóknak meg kell őrizniük a forrás és annak szóhasználata közötti kapcsolatot, ahelyett hogy mindezeket az eredményeket arra egyszerűsítenék, hogy „az egerek rákosak lettek” vagy „az egérvizsgálat negatív volt”. Egyik eredmény sem ad mért emberi daganatos előfordulási arányt.

Vizsgálatok összehasonlítása: genetikai károsodási végpontok

Az NTP 540. számú műszaki jelentésének genetikai toxikológiai része más típusú kísérleteket ismertet. Az S9 egy májenzimeket tartalmazó laboratóriumi keverék, amelyet a metabolikus aktiváció modellezésére használnak. Jelenléte egy sejtes vizsgálatot nem alakít át egész szervezetre kiterjedő expozíciós vizsgálattá.

A mikronukleusz egy kisméretű, járulékos sejtmagtest, amely sejtosztódás során bekövetkező kromoszómatörést vagy kromoszómavesztést jelezhet. Egy negatív vérsejtvizsgálat erre a konkrét kérdésre ad választ a vizsgált sejtekben. Nem zárhat ki mindenféle DNS-károsodást minden szervben. Fordítva pedig egy pozitív, tenyésztett sejteken végzett vizsgálat nem mondja meg, milyen koncentrációt ért el az anyag egy ember szöveteiben.

Az alkalmazási előírás ugyanezt az összképet rögzíti: pozitív bakteriális és tenyésztett sejtes vizsgálatok, valamint negatív egér-mikronukleusztesztek. Ha a metilénkéket egyszerűen „genotoxikusnak” vagy „nem genotoxikusnak” nevezzük, olyan információk vesznek el, amelyek fontosak az értelmezéshez.

Mit jelent mindez egy emberi expozíció esetében?

A vizsgálatok nem határoznak meg emberek számára validált, daganatos kockázat szempontjából biztonságos napi küszöbértéket. Egy patkánydózis testtömeg-alapú tényezővel történő elosztása nem oldaná fel a felszívódás, az anyagcsere, az alkalmazási mód, az expozíció gyakorisága vagy az egész élettartamra vetített időtartam különbségeit. Ez csupán átszámított mennyiséget eredményezne, nem a biztonság bizonyítékát.

Egy kétéves gyomorszondás kísérlet és egy rövid, orvosi felügyelet mellett végzett intravénás kezelés eltérő kérdéseket vizsgál. Ez a különbség megakadályozza a közvetlen számszerű extrapolációt; az állatkísérletes eredményeket azonban nem teszi semmissé. Egy hasznos értékelés a pontos vegyülettel és készítménnyel, a mennyiséggel, az alkalmazási móddal, a gyakorisággal, az időtartammal és az alkalmazás okával kezdődik. A „néhány csepp” sem a koncentrációt, sem a mért térfogatot nem adja meg.

Ha a metilénkéket orvosi okból alkalmazták, önmagukban a daganatos eredmények alapján nem állapítható meg, hogy az adott kezelés előnyei meghaladták-e a kockázatait. Ha ismételt, választható alkalmazást fontolgatnak, a nem számszerűsített hosszú távú daganatos kockázatot nem szabad nullaként leírni. A közvetlenebb kérdéseket, köztük a gyógyszerkölcsönhatásokat és a hemolízisre való hajlamot a mellékhatásokról és ellenjavallatokról szóló cikk tárgyalja.

További olvasnivalóért használja a kutatási könyvtárat, hogy elkülönítse az embereken végzett vizsgálatokat az állat- és sejtkísérletektől. Minden tanulmánynál az alapvető kérdés az, hogy milyen expozíciót vizsgált, és ténylegesen milyen kimenetelt mért.