Metilénkék vazoplégiában és szeptikus sokkban: mit mutatnak a klinikai vizsgálatok?

Egy beteg szívműtét után normális perctérfogattal hagyja el a műtőt, a vérnyomása azonban nem tartható fenn. Egy másik ágyban fekvő, súlyos fertőzésben szenvedő betegnek egyre nagyobb noradrenalinadagokra van szüksége ahhoz, hogy vérnyomása a célérték felett maradjon. Mindkét esetben az erek tónusvesztéséről van szó, és mindkettő arra késztette az intenzív terápiás szakorvosokat, hogy kipróbálják a metilénkéket. Ez a cikk azt tekinti át, mit vizsgáltak ténylegesen a klinikai vizsgálatok, és milyen eredményre jutottak.

Az alábbiakat két fontos különbségtétel rendezi. Először is, a szívműtét utáni vazoplégia és a szeptikus sokk eltérő kórképek, eltérő vizsgálati elrendezésekkel, ezért külön szakaszban tárgyaljuk őket. Másodszor, a kisebb vazopresszorigény nem jelent egyet a jobb túléléssel. A legtöbb vizsgálat az előbbit mérte; szinte egyik sem volt elég nagy ahhoz, hogy az utóbbit eldöntse.

Miért növelheti a metilénkék az értónust?

Az artériák simaizomzatuk összehúzódásával és elernyedésével szűkülnek és tágulnak, átmérőjük pedig nagymértékben meghatározza a szisztémás érellenállást. Az egyik elernyedést kiváltó jelátviteli út a nitrogén-monoxidtól az oldható guanilát-ciklázon át a ciklikus GMP-ig vezet, amely elősegíti az elernyedést. A metilénkék beavatkozik ebbe az útvonalba, ezért ellensúlyozhatja a sokkban fellépő jelentős értágulatot. Farmakológiai hatása azonban több egyetlen, jól körülhatárolt gátlásnál: a nitrogén-monoxid-szintézist és az erek elernyedését vizsgáló kísérletes munkában a metilénkék a jelátviteli lánc több pontján is hatott. Ez a munka egy lehetséges mechanizmust magyaráz meg. Egy adott beteg vérnyomásválaszát azonban nem jósolja meg.

Az alábbi vizsgálatok mindegyikében intravénás metilénkéket alkalmaztak kórházban, a szokásos intenzív terápiás ellátás mellett. Egyik sem vizsgált otthon, szájon át szedett készítményt.

Szívműtét utáni vazoplégia

A vazoplégia itt a kardiopulmonális bypass után kialakuló, súlyosan csökkent értónust jelenti: alacsony vérnyomást és alacsony érellenállást megtartott perctérfogat mellett. A már kialakult vazoplégia kezelésére vonatkozó randomizált bizonyítékok nagyrészt egyetlen kis vizsgálaton alapulnak. Két további vizsgálatban a műtét előtt vagy alatt adtak metilénkéket a vazoplégia megelőzésére, ami más klinikai kérdés.

Levin és munkatársai már kialakult posztoperatív vazoplégiát vizsgáló randomizált tanulmányában 56 beteget osztottak be egy óra alatt beadott 1.5 mg/kg infúzióra vagy placebóra. A kezelt csoportban a vazoplégia gyorsan megszűnt, míg a placebocsoport 28 betegéből 8 esetében 48 órán túl is fennállt; a halálesetek száma 28-ból 0, illetve 28-ból 6 volt. A sokk megszűnésével kapcsolatos eredmény figyelemre méltó, de 56 beteg alapján nem igazolható túlélési hatás, és a halálozási különbség túl bizonytalan ahhoz, hogy általánosítani lehessen.

A megelőzési vizsgálatok eredményei nem egységesek. Ozal és munkatársai magas kockázatú, koszorúér-bypassműtéten áteső betegekkel végzett vizsgálatában a műtét előtti infúzió a vazoplégia előfordulását 50-ből 13 esetről 50-ből 0 esetre csökkentette. Maslow és munkatársai rövidebb ideig tartó, műtét alatti hatást találtak a bypass során, míg Cho és munkatársai lényegében sem hemodinamikai, sem vazopresszorigénybeli előnyt nem észleltek. A kiválasztott műtéti betegeknél végzett megelőzést és a már kialakult vazoplégia mentőkezelését külön állításként, külön bizonyítékok alapján kell értelmezni.

Szeptikus sokk

A szeptikus sokkban a fertőzés olyan keringési elégtelenséggel társul, amely folyadékpótlás után is fennáll, ezért a kezelés alapjává a noradrenalin válik. A vizsgálatok azt kérdezik, hogy a metilénkék lerövidíti-e a katekolamin-kezelés időtartamát. Az eredmények következetesebbek, mint a műtéti vizsgálatokban, de továbbra is heterogének, és a vazopresszorigény csökkenésére, nem pedig a túlélésre vonatkoznak.

A legnagyobb korszerű vizsgálat Ibarra-Estrada és munkatársai korán megkezdett kiegészítő metilénkék-kezelést vizsgáló, 2023-as randomizált tanulmánya. Ebben az elemzésbe bevont 91 felnőtt naponta hatórás infúziót kapott, összesen három alkalommal, vagy ennek megfelelő placebót, a noradrenalin, a hidrokortizon és szükség szerint a vazopresszin mellett. A vazopresszorok elhagyásáig eltelt idő mediánja 69 óra volt, szemben a 94 órával, míg a halálozás és a gépi lélegeztetés időtartama hasonló volt. A korábbi vizsgálatok kisebbek voltak: Kirov és munkatársai 20 beteggel végzett pilotvizsgálatában a 2 mg/kg bólust követő, növekvő adagú infúziók mellett jelentősen csökkent a katekolaminigény, Memis és munkatársai pedig magasabb infúzió utáni artériás középnyomást találtak (85, szemben a 74 mmHg-val), de nem vizsgáltak vazopresszorigény-csökkenési végpontot. Ezzel szemben Dong és munkatársai 72 beteggel végzett, placebokontrollos vizsgálata nem talált érdemi előnyt sem a noradrenalinigényben, sem a vérnyomásban, egy összehasonlításban pedig a második vazopresszorként alkalmazott vazopresszin 12 és 24 óránál is jobbnak bizonyult a metilénkéknél. Juffermans és munkatársai dóziskereső vizsgálata azt mutatta, hogy a vérnyomás és az érellenállás az adaggal együtt emelkedett, ugyanakkor 7 mg/kg mellett aggodalomra adott okot a splanchnikus perfúzió romlása.

A vizsgálatok táblázatos összefoglalása

Az IV jelentése intravénás. Az NE noradrenalint jelent. A MAP az artériás középnyomás. Az SVR a szisztémás érellenállás. Minden sor egy vizsgálatban alkalmazott kezelést mutat be, nem kezelési ajánlást.

Bizonyítja-e mindez a halálesetek számának csökkenését?

Az összevont elemzések kedvezőbb képet mutattak, mint az egyes vizsgálatok, de a kedvező becslések alaposabb vizsgálat mellett gyengülnek. A szeptikus sokkban végzett hat vizsgálat 2024-es összesítése a rövid távú halálozásra 0.66-os kockázati arányt talált, de a hatás elvesztette szignifikanciáját, amikor kizárták a torzítás magas kockázatával járó vizsgálatokat. A legfrissebb, kizárólag randomizált kontrollált vizsgálatokat összesítő elemzés kilenc vizsgálatot és 535 beteget foglalt magában. A 28–30 napos halálozás esélyhányadosa 0.73 volt, 0.40 és 1.36 közötti konfidenciaintervallummal, ami nem szignifikáns. A vizsgálati szekvenciális elemzés szerint a rendelkezésre álló néhány száz beteg helyett 1,773 betegre lenne szükség. A korrekt összefoglalás az, hogy a túlélési előny nem bizonyított, nem pedig az, hogy megcáfolták.

Biztonsági megjegyzések a kórházi bizonyítékok alapján

A vizsgálatokban gyakori hatás volt a kék vagy zöld vizelet és a bőr elszíneződése, a methemoglobinszint mérsékelt emelkedésével együtt. A súlyos kockázatokról nem a vizsgálatok eseményszámai, hanem az engedélyezett intravénás készítmény kísérőiratai tájékoztatnak: szerotonerg gyógyszerekkel vagy opioidokkal együtt alkalmazva szerotonin-szindróma; G6PD-hiány esetén ellenjavallat a hemolízis kockázata miatt; az infúzió alatt és röviddel utána tévesen alacsony pulzoximéter-értékek; valamint jelentett mellékhatásként magas vérnyomás. Több korszerű vizsgálat kizárta a G6PD-hiányos betegeket és azokat, akik a közelmúltban szerotonerg gyógyszert kaptak, így kedvező biztonsági táblázataik nem mérik fel e csoportok kockázatát. Ezeket a bizonyítékokat a klinikai alkalmazások tágabb áttekintésével és a biztonsági értékeléssel együtt is érdemes olvasni; a vizsgálati elrendezéseket kevésbé ismerő olvasók a metilénkékkel kapcsolatos kutatások olvasásához készült útmutatóval kezdhetnek.

Ha bővül a bizonyítékbázis, a vazoplégia és a szeptikus sokk külön, részletes áttekintést is indokolhat. A jelenlegi szakirodalom azonban egyetlen intenzív terápiás áttekintésben foglalható össze: valós érösszehúzó és vazopresszorigény-csökkentő hatás, amely a már kialakult vazoplégiában és a korai szeptikus sokkban a legegyértelműbb, igazolt túlélési előny nélkül, és olyan biztonsági korlátokkal, amelyek több betegcsoportot kizárnak. Aki ezekkel az állapotokkal küzd, már intenzív ellátásban részesül, és ebben a helyzetben a metilénkék alkalmazásáról a kezelőcsapat dönt az intenzív osztályon; ez nem a kórházi infúziókból levezethető otthoni kezelés.