Ble metilèn, tau ak amiloid: poukisa mekanis eliminasyon pwoteyin yo diferan

Mande sa ble metilèn fè sou pwoteyin maladi Alzheimer yo, epi w ap tande yon sèl repons ki byen asire kote ou ta dwe tande twa repons ki gen limit ak kondisyon. Nan yon tib tès, li anpeche tau kole ak tèt li. Nan yon modèl sourit, li diminye amiloid solib san li pa chanje tau. Nan yon lòt, li diminye aktivite anzim ki pwodui amiloid depi nan kòmansman an. Chak nan rezilta sa yo reyèl. Okenn ladan yo pa bay tout istwa a, epi yo pa tout rive nan menm bèt la an menm tan. Atik sa a separe twa rezilta sa yo pou moun sispann site rezilta yon eksperyans kòm prèv pou yon lòt.

Lektè ki vle yon vizyon pi laj sou fason ble metilèn aji anndan selil yo ta dwe kòmanse la. Lektè ki vle konnen si nenpòt nan sa te ede pasyan yo ta dwe li dosye klinik sou maladi Alzheimer la, paske se la rezilta esè sou moun yo dwe parèt. Atik sa a pa repete dosye sa a.

Rezilta sou tau a soti nan tès agregasyon

Pi ansyen nan twa istwa yo soti nan travay san selil sou tau, pwoteyin ki fòme amas newofibrilè yo. Nan tès lyezon tau-tau a, fragman tau rasanble pou fòme filaman elikoidal pè, epi koloran fenotyazin, tankou ble metilèn, bloke asanblaj sa a nan konsantrasyon ba an micromolar. Travay byochimik ki te vini apre yo te bay yon eksplikasyon chimik: koloran an okside rezidi sisteyin sou tau, sa ki estabilize fòm monomè a epi anpeche fibril ki ta grandi otreman yo fòme. Konsantrasyon yo rapòte ki anpeche agregasyon tau yo sitiye apeprè ant kèk inite ak kèk dizèn micromolar, yon seri konsantrasyon ki enpòtan pou tout sa ki vini apre.

Remake ki kalite deklarasyon sa a ye. Li pa di anyen sou pwodiksyon tau, fosforilasyon tau nan yon sèvo vivan, oswa eliminasyon tau. Li di, nan kondisyon byen defini nan yon tib, koloran okside a anpeche tau anpile. Sa se yon rezilta presi, limite, epi itil. Pwoblèm nan kòmanse lè moun elaji li pou fè yon deklarasyon jeneral ki di ble metilèn elimine patoloji tau, paske done sou bèt yo pa soutni vèsyon sa a.

Rezilta sou pwoteyazòm nan soti nan sourit 3xTg-AD, epi li separe amiloid ak tau

Eksperyans ki pi klè kote mezi rezilta yo diferan se yon etid alimantè ki te dire 16 semèn sou sourit ki pote twa mitasyon Alzheimer. Bèt yo te manje yon manje ki te gen ble metilèn ladan l depi yo te gen sis mwa, epi chèchè yo te mezire twa bagay an menm tan: pwoteyazòm nan, nivo amiloid yo ak tau.

Pwoteyazòm nan te chanje. Aktivite ki sanble ak kimotripsin nan te ogmante apeprè yon ka, epi aktivite ki sanble ak tripsin nan te ogmante apeprè mwatye, pandan twazyèm aktivite katalitik la pa t chanje yon fason siyifikatif. Amiloid-beta 40 ak 42 solib yo te chak diminye apeprè yon ka. Otè yo te entèprete sa kòm yon ogmantasyon nan eliminasyon olye de yon rediksyon nan pwodiksyon, paske pwoteyin prekisè a ak fragman ki soti nan pwosesis transfòmasyon li yo pa t chanje, epi aprantisaj ak memwa te amelyore nan esè evalyasyon labirent dlo a.

Epi te gen rezilta ki pa t mache ansanm ak sa yo. Amiloid ensolib la pa t chanje. Kolorasyon pou detekte plak yo pa t chanje. Tau imen total ak tau fosforile nan treyonin 181 pa t chanje, epi move lokalizasyon tau a pa t chanje. Mezi mitokondri yo pa t chanje nonplis: pa t gen efè siyifikatif sou aktivite sitokwòm-c oksidaz, sou pwoteyin oksidaz la, oswa sou ATP. Kidonk, nan modèl sa a, ak rejim administrasyon sa a, ble metilèn te ogmante de nan twa aktivite pwoteyazòm yo, te diminye amiloid solib, te retabli yon mezi konpòtman, epi te kite mezi tau yo, amiloid ensolib la ak mezi mitokondri yo te teste yo san chanjman.

Yon rezèv fè pwen an pi klè olye li febli li. Sourit sa yo poko te devlope agregasyon tau nan laj yo te teste yo a, kidonk eksperyans lan pa ka montre ble metilèn pa aji kont amas tau yo. Li montre amiloid solib ka diminye pandan mezi tau yo pa chanje. Se egzakteman kalite rezilta kote yon pwoteyin chanje epi yon lòt pa chanje sijè sa a bezwen. Si ou te vini isit la ak lide aktivasyon pwoteyazòm pa ble metilèn elimine toude pwoteyin karakteristik yo ansanm, etid sa a korije lide sa a.

Rezilta sou pwodiksyon amiloid la soti nan sourit PSAPP ki granmoun, epi li kontredi mekanis anvan an

Yon lòt ekip, yon lòt modèl, epi yon eksplikasyon opoze sou etap ki vini anvan yo. Nan yon etid gavaj ki te dire twa mwa sou sourit PSAPP ki te gen 15 mwa, yon dòz oral chak jou ki te 3 mg/kg te diminye kantite plak nan diferan rejyon sèvo a apeprè yon tyè rive mwatye, epi li te diminye plizyè fraksyon amiloid, tankou oligomè yo te mezire ak yon tès espesyal pou sa. Men isit la, mekanis yo te pwopoze a se te yon rediksyon nan pwodiksyon, pa yon eliminasyon pi rapid: pwoteyin BACE1 nan sèvo a te diminye, pwodui li a, C99, te diminye, men ARN mesaje a pa t diminye. Sa montre yon efè nan nivo pwoteyin olye de yon rediksyon nan ekspresyon jèn.

Travay sou selil yo te ranfòse eksplikasyon an. Nan yon tès san selil ak yon anzim rekonbinan, ble metilèn te anpeche BACE1 aji dirèkteman. Epi nan selil ovè amstè ki eksprime pwoteyin prekisè amiloid imen an, amiloid 40 ak 42 selil yo sekrete yo te diminye nan konsantrasyon ki te ba jiska 1.56 micromolar, pandan prekisè a li menm pa t chanje. Konpare sa ak etid anvan an, kote fragman ki soti nan transfòmasyon prekisè a pa t chanje epi yo te atribye rezilta a ak eliminasyon. Toude pa ka dekri menm mekanis inivèsèl la, paske modèl yo, laj yo, dòz yo, wout administrasyon yo ak dire yo diferan. Se sa ki pwen an. Efè ble metilèn sou amiloid pase pa pwodiksyon nan yon aranjman eksperimantal epi pa eliminasyon nan yon lòt; site youn oswa lòt san presize aranjman li soti ladan l lan bay yon move enpresyon.

Yon sèl chimi, plizyè sib: lyen oksidasyon sisteyin nan

Yon twazyèm seri travay esplike kijan yon sèl chimi oksidorediksyon ka parèt nan istwa pwoteyin ki pa gen rapò youn ak lòt. Nan yon etid byochimik sou anpèchman kaspaz, ble metilèn te dezaktive kaspaz-6 lè li te okside sisteyin katalitik li a pou fè l tounen asid silfenik. Yo te konfime sa ak espektwometri mas, ak yon konsantrasyon pou efè mwatye maksimòm ki te prèske 10.6 micromolar. Yo te anpeche kaspaz-3 aji nan yon konsantrasyon ki sanble. Otè yo te fè yon lyen klè ak literati sou tau a: menm chimi oksidasyon sisteyin yo pwopoze ki kenbe tau nan fòm monomè a ka dezaktive yon pwoteyaz sisteyin, epi seri konsantrasyon ki bay efè yo kwaze.

Sa byen elegant, men li se yon avètisman tou. Yon molekil ki aktif nan oksidorediksyon epi ki okside sisteyin ki ekspoze yo ap gen plis pase yon sib nan nenpòt konsantrasyon kote li aktif. Istwa dezagregasyon tau a, istwa kaspaz la, epi petèt lòt istwa ankò pataje menm aksyon chimik la sou diferan sib. Aksyon yo pataje a pa fè rezilta yo ka ranplase youn lòt. Sa vle di dòz la ak kontèks la detèmine ki sib ki enpòtan, epi administrasyon repete sou yon peryòd long ki vize yon pwosesis ki depann de sisteyin ka touche lòt pwosesis tou. Otè etid kaspaz la te soulve konsiderasyon sa a dirèkteman. Kesyon ki gen rapò ak fason chimi oksidorediksyon ble metilèn chwazi sib li yo, sa aktivasyon pwoteyazòm vle di pou lòt pwoteyin ki fòme agregasyon, epi si administrasyon alontèm chanje pwofil sib yo merite chak yon analiz apa.

Mekanis selon mezi rezilta: ki rezilta ki soti nan ki modèl

Li tablo a liy pa liy, epi leson an klè. Pa gen okenn liy ki chanje nan tout kolòn yo. Rezilta ki pi solid sou pwodiksyon amiloid la soti nan etid ki pa t janm teste pwoteyazòm nan. Rezilta ki pi solid sou pwoteyazòm nan soti nan etid kote transfòmasyon prekisè a pa t chanje ditou. Rezilta sou tau a egziste sitou nan tib ak nan yon chimi li pataje ak anzim ki pa sib yo te vize a. Nenpòt moun ki melanje kolòn sa yo nan yon sèl deklarasyon, ki di ble metilèn elimine pwoteyin patolojik yo kòm yon gwoup, ap ekri yon revizyon sou yon eksperyans ki pa t janm fèt.

Menm disiplin sa a aplike pou pasyan yo. Kesyon si mekanis sa yo ansanm bay yon benefis klinik se yon kesyon apa, ak pwòp esè li yo ak pwòp konklizyon li yo. Yo reponn li nan prèv klinik sou Alzheimer yo, pa isit la.