Ble metilèn pou blesi nan sèvo: konprann prèv preklinik yo

Yon kou nan tèt, yon atè ki bouche, ak yon maladi newodejeneratif ki pwogrese dousman ka tout fini ak menm pwoblèm nan: sèvo a pa gen enèji ankò pou fè travay li. Se rezilta final sa a yo genyen an komen ki fè menm konpoze a kontinye parèt nan literati syantifik sou toule twa sijè yo. Men yon rezilta final yo genyen an komen pa vle di se menm konsèp la. Yon tretman yo bay anvan yon blesi, yon tretman yo bay nan premye èdtan apre li, ak yon tretman yo evalye plizyè mwa apre teste lide diferan, menm lè sereng lan gen menm likid ble a.

Atik sa a suiv pati literati sa a ki konsène blesi yo. Li egzamine sa itilizasyon ble metilèn pou blesi nan sèvo vle di nan eksperyans sou bèt, li separe blesi twomatik ak konjesyon serebral ansanm ak newodejenerasyon kwonik, epi li montre poukisa moman yo bay dòz la esplike pifò diferans ant etid yo.

Twa kalite blesi, yon sèl defayans enèji

Mekanis ki konekte modèl sa yo chita anndan mitokondri yo. Nòmalman, elektwon pase nan chèn transpò elektwon an pou pwodui ATP, epi yon chèn ki an bon eta kenbe espès reyaktif oksijèn yo anba kontwòl. Apre yon blesi, kèk pati nan chèn lan kòmanse pa mache byen, pwodiksyon ATP bese, epi pwodiksyon radikal lib ogmante. Revizyon 2018 nan Molecular Neurobiology dekri ble metilèn kòm yon transpòtè elektwon altènatif: li resevwa elektwon nan men NADH epi li pase yo bay sitokwòm c, sa ki ogmante aktivite konplèks IV epi retabli sentèz ATP menm lè premye pati chèn lan domaje.

Chif yo rapòte yo konkrè. Nan preparasyon selil ak tranch tisi, aktivite konplèks IV te ogmante ant 30 ak 100 pousan pandan konsomasyon oksijèn te ogmante ansanm avè l, sa ki montre elektwon anplis yo te fè travay itil olye yo te chape sou fòm radikal. Nan yon modèl konjesyon serebral sou rat, pwodiksyon ATP nan zòn ki te afekte a te anviwon 30 pousan pi wo 24 èdtan apre tretman pase nan bèt ki pa t resevwa tretman. Revizyon 2022 nan Biochemistry (Moscow) ajoute konsekans ki vini apre yo: mwens estrès oksidatif, mwens enflamasyon nan sistèm nève a, mwens apoptoz, ansanm ak efè sou monoamin oksidaz, sentaz oksid nitrik, byojenèz mitokondri, otofaji, ak agregasyon pwoteyin ki pa pliye kòrèkteman.

Kidonk, konsèp la senp. Blesi a bloke chemen nòmal elektwon yo, epi ble metilèn ofri yon lòt chemen. Tout sa ki vin apre depann de ki blesi li ye, kilè yo bay konpoze a, ak kijan yo mezire rezilta yo.

Blesi twomatik pa menm ak konjesyon serebral

Nan yon modèl blesi twomatik nan sèvo, fòs la frape yon sèl kou. Premye domaj la se yon domaj mekanik: tisi chire, veso sangen pete, epi baryè ant san ak sèvo a ouvri nan kèk minit. Sa ble metilèn ta kapab aji sou li, selon mekanis li, se dezyèm vag la ki vini pandan plizyè èdtan ak plizyè jou, lè mitokondri nan tisi ki siviv yo pa fonksyone byen, enflamasyon gaye, epi edèm akimile. Mezi rezilta nan etid sa yo reflete sekans sa a: volim lezyon an, kantite dlo nan sèvo a, siviv newòn toupre kote chòk la frape a, ak konpòtman pita tankou rekiperasyon kapasite mouvman oswa aprantisaj nan labirent.

Nan yon modèl konjesyon serebral oswa iskemi global, agresyon an fèt nan yon lòt fason. San sispann sikile, defayans enèji vini nan kèk minit, epi lè sikilasyon an retabli, li pote pwòp domaj reperfizyon pa li. Isit la, moman yo bay dòz la aliyen ak evènman ki afekte veso a, souvan nan kèk minit apre oklizyon oswa reperfizyon, epi mezi rezilta yo quantifye sò tisi a nan faz egi a pandan kèk èdtan jiska youn oswa de jou: gwosè enfaktis la, sikilasyon san, ak rekiperasyon fonksyonèl bonè. Yon pratik ki parèt nan literati sou konjesyon serebral se tretman davans, kote yo bay bèt yo dòz anvan yo bloke veso a. Sa teste prevansyon nan yon fason okenn eksperyans sou chòk nan tèt pa ta ka repwodui etikman sou moun.

Rezilta sou konjesyon serebral yo se sa ki pi solid nan literati sou blesi a, epi yo gen ladan yo ka ki pi klè kote pa t gen efè. Rat ki te resevwa ble metilèn nan moman reperfizyon apre yon èdtan oklizyon atè serebral mwayen an te gen enfaktis ki te 30 pousan pi piti nan jou 2, ak plis nan zòn santral ak zòn penonbra ki te an danje yo ki te sove (Shen, 2013). Yon etid sou oklizyon pèmanan te jwenn tisi ki te an danje yo te pwogrese pi dousman pou tounen enfaktis, men pa t gen okenn rediksyon nan volim final enfaktis la nan 24 èdtan pou okenn nan de dòz yo te teste yo (Rodriguez, 2014). Yon twazyèm etid sou oklizyon te redui gwosè enfaktis la apeprè nan mwatye ak dòz entèmedyè a, epi li te dokimante iltrastrikti mitokondri ak mitofaji dirèkteman nan sèvo ki te gen iskemi a, pandan li te rapòte detay ki kont sa moun ta atann: apoptoz yo te mezire a te ogmante pandan nekwoz te bese (Di, 2015). Epi nan iskemi global, yon perfizyon kontinyèl ak dòz ba te retabli aktivite sitokwòm c oksidaz, nivo ATP, ak potansyèl manbràn mitokondri nan rejyon CA1 ipokanp lan ki vilnerab, li te prezève newòn sa yo, epi li te pwoteje memwa espasyal (Lu, 2016). Mezi CA1 sa a merite yon ti refleksyon: se done dirèk sou ATP ak chèn respiratwa ki soti anndan yon sèvo blese, alòske literati sou TBI sitou dedui yo olye li mezire yo.

Newodejenerasyon kwonik diferan de toule de. Modèl maladi Alzheimer, Parkinson, ak Huntington bay bèt yo dòz pandan plizyè semèn oswa mwa epi mezire agregasyon pwoteyin, fason òganis lan jere dopamin, oswa bès kognitif ki fèt piti piti. Mezi rezilta sa yo prèske pa gen anyen an komen ak yon lezyon yo mezire kèk jou apre yon chòk. Lektè ki pote yon rezilta soti nan yon kategori pou mete l nan yon lòt ap fè yon konklizyon travèse yon limit eksperyans yo pa t janm travèse. Gid nou sou literati newodejenerasyon an kenbe etid sa yo ki fèt sou peryòd long nan pwòp kad yo, epi konparezon ak prèv sou konjesyon serebral sèlman separe an detay pwotokòl ki baze sou blokaj veso ak sa ki baze sou chòk.

Sa modèl TBI yo te fè vre

Pa gen okenn esè sou moun ki etidye ble metilèn pou blesi twomatik nan sèvo ki pibliye. Tout done sou TBI yo soti nan travay sou bèt, sitou rat ak sourit, epi yo konsantre sou yon ti gwoup eksperyans ki merite nou site yo, paske detay yo diferan nan fason rezime yo souvan efase.

Premye etid sou enpak kortikal kontwole a te bay rat yo 1 mg/kg nan venn yon èdtan apre yon chòk lejè, epi 0.5 mg/kg nan twa èdtan (Watts, 2014). Volim lezyon yo te mezire ak MRI te rete pi ba nan bèt ki te resevwa tretman yo pandan de semèn suivi. Kantite fo pa nan yon tès mache te bese yon fason estatistikman siyifikatif nan jou 1, 2, ak 7, men pa nan jou 14. Lè yo te egzamine yo anba mikwoskòp nan jou 14, kantite newòn k ap dejenere nan kortèks blese a te 270 kont 368 pou chak chan vizyèl, epi kantite kolorizasyon Nissl ki pa nòmal te 41 kont 73. Sa vle di te gen pwoteksyon bonè, men avantaj konpòtman an te diminye nan dezyèm semèn nan.

Yon pwotokòl blesi difiz te itilize pèkisyon likid sou liy mitan an nan sourit ak yon sèl dòz 2 mg/kg nan venn nan mwens pase yon demi èdtan (Fenn, 2015). Bèt ki te resevwa tretman yo te montre mwens ekspresyon jèn ki asosye ak enflamasyon, mwens mikwogli enflamatwa, mwens edèm aparan, epi okenn konpòtman ki sanble ak depresyon nan jou 7. Rezilta kote pa t gen efè yo enpòtan menm jan an: blesi a li menm te ogmante dlo nan sèvo a sèlman yon ti kras, epi ble metilèn pa t korije pèt pwa kò a ni defisi kowòdinasyon mouvman an. Yon efè anti-enflamatwa pa menm ak yon pwoteksyon konplè.

De etid sou sourit te itilize menm orè a, 1 mg/kg nan yon èdtan, 0.5 mg/kg nan sis èdtan, epi dòz chak jou pandan twa jou, epi yo te elaji sa nou konnen sou mekanis la. Nan yon modèl enpak kortikal, tretman an te redui volim lezyon an nan 24 èdtan, 72 èdtan, ak jou 14, pandan li te prezève newòn epi ogmante makè otofaji yo (Zhao, 2016). Nan yon modèl pèkisyon likid, li te redui apoptoz newòn, li te ranfòse yon baryè ant san ak sèvo ki t ap kite sibstans pase, epi li te amelyore nòt newolojik yo pandan de semèn (Shen, 2019). Men, kantite dlo nan sèvo a pa t montre okenn diferans nan 72 èdtan nan etid Zhao a, epi pèfòmans sou rotarod pa t montre okenn diferans nan jou 1 ak 3 nan etid Shen an. Mezi lezyon ak siviv selil yo te chanje; mezi anflamasyon ak mouvman bonè yo pa t toujou suiv.

Eksperyans ki pi remakab pou moman administrasyon an se sa ki te retade dòz la (Watts, 2016). Avèk menm modèl chòk la, yo te tann jiska 24 èdtan apre blesi a anvan yo bay premye dòz la. Nan jou 2, gwoup ki te resevwa dòz anreta a te montre rediksyon lezyon ki te konparab ak sa nan bèt yo te trete nan premye èdtan yo, epi rediksyon an te kontinye nan jou 7 ak 14. Siyal konpòtman an te pi fèb: amelyorasyon fo pa nan gwoup ki te resevwa dòz anreta a te yon tandans ki pa t estatistikman siyifikatif. Yon sèl laboratwa, yon sèl modèl, yon sèl delè 24 èdtan. Sa se yon prèv reyèl ki montre peryòd kote tretman an ka gen efè a depase premye èdtan yo, epi se tout prèv ki egziste pou lide sa a tou. Fè atansyon ak pyèj mo retade a lòt kote: yon seri etid ris ki te gen tit sou newopwoteksyon retade te bay dòz nan 30 minit epi li te itilize retade pou vle di rezilta ki dire lontan, pa yon kòmansman tretman ki fèt anreta.

Yon etid ki pi piti sou blesi fokal nan rat konplete tablo moman administrasyon an nan lòt direksyon an: bay dòz tousuit anvan blesi a oswa bay li 30 minit apre li te redui pwoblèm fonksyònman manm yo nan toule de ka (Stelmashook, 2019). Tretman davans mache nan laboratwa a jisteman paske se laboratwa a ki pwograme blesi a.

Presizyon nan dòz yo enpòtan isit la. Revizyon yo dekri dòz ba kòm sa ki estimile respirasyon mitokondri, epi dòz wo kòm sa ki anpeche li, menm modèl de faz yo wè nan tout famakoloji ble metilèn lan. Se poutèt sa yo pa ka entèprete rezilta yo kòm plis ble egal plis rekiperasyon. Chak etid teste yon sèl pwen sou yon koub. Eksplikasyon sou relasyon dòz ak repons lan trase koub sa a atravè modèl yo, epi pwofil sekirite ak efè segondè a dekri sa dòz ki pi wo yo fè pito.

Li tablo sa a liy pa liy: menm konpoze a, twa kalandriye diferan. Prevansyon ale nan liy mitan an, tretman imedya nan de premye yo, epi rezilta alontèm nan premye ak twazyèm lan.

Prevansyon, tretman imedya, rezilta alontèm

Prevansyon se deklarasyon ki pi fasil pou moun mal konprann. Nan modèl iskemi yo, bèt ki resevwa dòz anvan oklizyon veso a gen pi bon rezilta, epi pafwa yo site rezilta sa a kòmsi ble metilèn pwoteje nenpòt sèvo kont nenpòt agresyon nan lavni. Li pa montre sa ditou. Li montre mitokondri ki prepare ak yon chemen elektwon altènatif tolere yon entèripsyon sikilasyon san ki pwograme pi byen. Pèsonn pa pwograme yon blesi nan tèt.

Se sou tretman imedya prèv TBI yo konsantre. Bay dòz nan èdtan apre chòk la vize kaskad blesi segondè a pandan li toujou ap devlope: defayans enèji, estrès oksidatif, enflamasyon, anflamasyon. Amelyorasyon nan mezi lezyon ak edèm isit la se vrè efè tretman, men se tretman yon pwosesis, se pa reparasyon tisi ki chire.

Rezilta alontèm se twazyèm konsèp la. Konpòtman yo mezire plizyè semèn apre blesi a, oswa fason òganis lan jere pwoteyin yo mezire plizyè mwa apre yon modèl dejeneratif kòmanse, reponn kesyon sou si pwoteksyon bonè a te kontinye oswa si pwosesis ki pran tan yo te chanje direksyon. Yon lezyon ki pi piti nan 24 èdtan, yon tandans konpòtman ki pa estatistikman siyifikatif apre yon dòz yo retade 24 èdtan, ak yon amelyorasyon nan labirent plizyè mwa apre administrasyon kwonik kòmanse se twa deklarasyon diferan ki mande twa nivo prèv diferan, epi kounye a se sèlman premye a ki satisfè nivo prèv li mande a plis pase yon fwa.

Sa prèv sa yo pa ka montre

Chak rezilta ki anwo a gen menm limit la. Mitokondri wonjè yo reyaji ak ble metilèn nan fason mitokondri moun ka pataje, men yon rat ki resevwa yon dòz nan venn kèk minit apre yon chòk kalibre pa menm ak yon moun ki rive nan sèvis ijans plizyè èdtan apre yon tonbe. Anestezi, gravite blesi ki kontwole, bèt ki jèn ak an sante, ak suivi ki kout limite sa nou ka transfere nan moun. Pa gen okenn etid sou ble metilèn pou blesi eksplozyon ditou; kidonk, kalite blesi ki pi konsène lektè militè yo se sa ki gen mwens prèv la.

Pa gen okenn transpozisyon dòz pou moun nonplis. Literati sou bèt la itilize administrasyon nan venn ak nan kavite peritoneyal, ak dòz yo chwazi pou kontwòl eksperimantal, pa gout oral yo vann an detay. Anyen nan etid sa yo pa etabli yon rejim tretman pou moun, epi anyen isit la pa teste ble metilèn ansanm ak swen estanda pou blesi nan tèt.

Kidonk, yon rezime onèt antre nan yon sèl paragraf. Nan wonjè, ble metilèn yo bay ozanviwon moman yon blesi twomatik oswa iskemik nan sèvo prezève pwodiksyon enèji mitokondri yo, epi apre prezèvasyon sa a yo wè lezyon ki pi piti ak pi bon nòt rekiperasyon. Yon etid sou chòk te konsève yon pati nan efè sou lezyon an lè yo te retade premye dòz la 24 èdtan. Yo poko teste si nenpòt nan bagay sa yo rive nan sèvo moun ki blese, epi literati sou TBI ak sou konjesyon serebral teste diferan moman administrasyon avèk diferan mezi rezilta. Nenpòt moun k ap vann sètitid sou baz prèv sa yo ap ajoute yon engredyan eksperyans yo pa t janm genyen.