Vodica za usta s metilenskim modrilom za mukozitis: što je pokazalo jedno ispitivanje boli povezane s rakom

Mukozitis uzrokovan liječenjem raka specifičan je pojam. Kemoterapija ili pripremno liječenje prije transplantacije oštećuju sluznicu usta, nastaju ulceracije, a izloženi živčani završetci čine jedenje, gutanje i govor bolnima. Prema ljestvici mukozitisa Svjetske zdravstvene organizacije (WHO) opisanoj u smjernicama za potporno liječenje, stupanj 2 još dopušta čvrstu hranu, dok stupanj 3 bolesnika ograničava na tekućine. Kontrola boli i cijeljenje tkiva zasebni su ishodi. Otopina za ispiranje može poboljšati prvo, a da ne promijeni drugo.

Ta razlika ključna je za najbolje dostupno ispitivanje vodice za usta s metilenskim modrilom na ljudima za ovu namjenu: randomizirano ispitivanje faze 2 provedeno 2022. u centru MD Anderson, objavljeno u časopisu BMC Medicine kao istraživanje boli zbog mukozitisa koja ne reagira na liječenje. Nije ispitivana primjena metilenskog modrila za ranice u ustima općenito, infekciju grla, oralnu kandidijazu ni svakodnevnu uporabu vodice za usta. Ispitana je jedna formulirana otopina za ispiranje, primijenjena na jedan način, za bol otpornu na liječenje.

Što je ispitivanje istraživalo

Dizajn je jednostavan: uobičajenom liječenju dodati otopinu za lokalno ispiranje, zadržati je na bolnom tkivu, ispljunuti, ponavljati prema rasporedu te izmjeriti bol i funkciju nakon 48 sati.

Odrasli s bolnim mukozitisom unatoč konvencionalnom liječenju nasumično su raspoređeni na samo konvencionalnu terapiju (n = 16) ili konvencionalnu terapiju uz metilensko modrilo u koncentraciji od 0.025% (n = 15), 0.05% (n = 14) ili 0.1% (n = 15). Od 69 sudionika, 60 ih je završilo liječenje. Cjelovito izvješće o ispitivanju navodi jednostruko zasljepljivanje za koncentraciju, no kontrolna skupina nije dobila plavu otopinu za ispiranje, pa usporedba s uobičajenim liječenjem u praksi nije bila zaslijepljena. Nije bilo placebo skupine, što autori navode kao ograničenje.

Ispitivana populacija bila je teško pogođena. Među sudionicima koji su završili liječenje, 72% prošlo je transplantaciju matičnih stanica, a ostali sistemsku kemoterapiju ili terapiju CAR-T. Pri uključivanju je 90% imalo mukozitis stupnja 3 prema WHO-u, a 10% stupnja 2, uz medijan prethodnog trajanja boli od 6 dana. Rad ne razvrstava dijagnoze raka prema vrsti, pa se uz njega ne mogu vezati tvrdnje specifične za pojedinu vrstu raka.

Svaki je bolesnik iz istraživačke ljekarne dobio bočicu od 100 mL s magistralno izrađenom otopinom: uzeti 6 do 10 mL, zadržati na bolnim područjima 5 minuta uz mućkanje u ustima i grgljanje, ispljunuti bez gutanja, pričekati prije ispiranja ili jela te ponavljati svakih 6 sati tijekom otprilike 2 dana. Osnovno liječenje nastavilo se i moglo je uključivati oralnu higijenu, otopinu lidokaina za ispiranje, složenu vodicu za usta s nistatinom, pripravke s difenhidraminom i antacidom te sistemske opioide.

Objavljeni primarni ishod bila je promjena boli na ljestvici s 11 stupnjeva (0 za odsutnost boli, 10 za najjaču bol) od početne procjene do 2. dana. Oralna funkcija procjenjivala se ocjenom opterećenja od 0 do 6, zbrajanjem ocjena za jedenje, gutanje i govor, pri čemu se svaka aktivnost ocjenjivala kao moguća, otežana ili nemoguća. Stupanj prema WHO-u zabilježen je samo pri uključivanju, bez ponovljenog praćenja.

Sažetak dizajna ispitivanja i ishoda

Ova tablica razdvaja tri pojma: bol, oralnu funkciju i nuspojave. Cijeljenje, uklanjanje infekcije i smanjenje potrebe za opioidima ovdje nisu utvrđeni.

U usporedbi s uobičajenim liječenjem, smanjenje boli dosegnulo je uobičajeni prag statističke značajnosti za koncentracije od 0.025% i 0.1%, ali je za 0.05% bilo granično (P = .0506). Tri koncentracije otopine nisu se međusobno razlikovale, pa ispitivanje ne utvrđuje optimalnu koncentraciju.

Što ovo ispitivanje nije istraživalo

Čitatelj vidi pozitivan rezultat za bol i proširi ga na srodan pojam. Svako proširenje navedeno u nastavku zahtijeva vlastito ispitivanje.

Prvo, liječenje infekcije. Ispitivanje je mjerilo bol i funkciju kod mukozitisa povezanog s kemoterapijom. Nije ispitivalo bakterijske, gljivične ni virusne infekcije usta, plak, gingivitis ni uobičajeno osvježavanje daha. Istodobna uporaba pripravka s nistatinom ne pretvara eksperimentalnu otopinu u antimikotik. Naš pregled koji razlikuje obične ranice u ustima od mukozitisa povezanog s rakom te indikacije drži odvojenima.

Drugo, opća uporaba vodice za usta s metilenskim modrilom. Sudionici su imali mukozitis stupnja 2 do 3 otporan na liječenje i bili su pod onkološkom skrbi. Zdravi dobrovoljci, obične afte i grlobolja nisu istraživani. Ta je granica obrađena i u našem vodiču o tvrdnjama vezanima uz usta i grlo.

Treće, cijeljenje sluznice. Bez ponovljenog ocjenjivanja ili mjerenja ulceracija, niža ocjena boli ne može dokazati da se tkivo ranije zatvorilo. Autori su u tome izričiti.

Četvrto, progutano metilensko modrilo. Bolesnici su otopinu ispljunuli. Sistemska apsorpcija, interakcije s lijekovima i toksični učinci progutane boje nisu bili predmet ispitivane izloženosti. Ispljuvavanje naspram gutanja dio je intervencije, a ne sitan detalj.

Zašto otopina iz maloprodaje nije zamjenjiva

Formulacija iz ispitivanja i bočica iz maloprodaje mogu biti iste boje, a razlikovati se u svim svojstvima koja određuju učinak i rizik: koncentraciji, volumenu, vremenu kontakta, pomoćnim tvarima, mikrobiološkoj kvaliteti i uputama. U ovom su ispitivanju upotrijebljene magistralno izrađene otopine koncentracija od približno 0.25 do 1 mg po mL, uz odmjereni kontakt od 5 minuta i primjenu svakih 6 sati. Proizvod iz maloprodaje drugačije koncentracije, kratko mućkanje u ustima ili uputa za gutanje ne ponavljaju nijedan od tih uvjeta.

Bočice u ispitivanju potjecale su iz istraživačke ljekarne. Metilensko modrilo iz maloprodaje razlikuje se prema stupnju kvalitete i provedenim ispitivanjima, a pogreške u koncentraciji nisu beznačajne u ustima s ulceracijama. Za usporedbu su potrebni točna koncentracija, cjelovit popis sastojaka i certifikat koji obuhvaća gotovu otopinu, a ne samo sirovi sastojak. Naše objašnjenje ispitivanja gotove otopine opisuje taj dokument.

Istraživači su pretpostavili lokalni analgetski učinak na izložena živčana vlakna koja prenose bol, moguće uz lokalnu protuupalnu signalizaciju, te primijetili da otopina nije ukinula osjet okusa ni refleks povraćanja kao što bi to učinio konvencionalni anestetik. Ta hipoteza čini ublažavanje simptoma vjerojatnim. Ne dokazuje da bilo koja plava tekućina djeluje na bilo koju leziju u ustima.

Sigurnosni kontekst i ograničenja

Kratkoročna podnošljivost u ovoj odabranoj skupini ne potvrđuje opću sigurnost. Iz ispitivanja su isključene osobe s nedostatkom glukoza-6-fosfat dehidrogenaze, trudnice, dojilje i osobe s mukozitisom povezanim s radioterapijom. Sistemska primjena metilenskog modrila nosi ozbiljan rizik od serotoninskog sindroma pri interakciji sa serotonergičkim lijekovima, rizik od hemolize kod nedostatka G6PD-a te zahtijeva mjere opreza u trudnoći. Nije dobro kvantificirano u kojoj se mjeri sistemski rizik odnosi na otopinu koja se pravilno ispljune, pa je pregled lijekova važan.

Očekujte privremenu plavu obojenost, prijavite pečenje koje traje i nakon prve primjene te nemojte otopinu namijenjenu ispljuvavanju pretvarati u dozu za gutanje bez kliničke procjene.

Praćenje učinkovitosti u objavljenoj analizi trajalo je 48 sati; praćenje sigurnosti produljeno je na 30 dana. Uzorak je bio malen, osnovna liječenja razlikovala su se, a kontrolna skupina nije bila zaslijepljena. Rezultat je signal iz faze 2 za kontrolu simptoma, a ne standard liječenja. Naš vodič za čitanje istraživanja o metilenskom modrilu pokazuje kako provjeriti randomizaciju, zasljepljivanje, ishode i praćenje prije postupanja na temelju jednog ispitivanja.

Pitanja za onkološki tim

Za bol zbog mukozitisa već postoji utvrđeno potporno liječenje, a o svakoj eksperimentalnoj otopini za ispiranje treba razgovarati u okviru tog plana. Korisna pitanja uključuju koji je stupanj mukozitisa prisutan, koje se konvencionalne mjere već primjenjuju, koji bi lijekovi mogli stupiti u interakciju s metilenskim modrilom, je li poznat status G6PD-a i koji bi ishod odredio uspjeh ili prekid primjene (ocjena boli, sposobnost gutanja tekućine ili nuspojava). Ponesite točan bibliografski navod ispitivanja i pojedinosti o formulaciji umjesto općenite tvrdnje o proizvodu. Naš kontrolni popis za razgovor s liječnikom navodi pojedinosti o proizvodu i ispitivanju koje vrijedi ispisati.

Ispitani je koncept stoga uzak: magistralno izrađena otopina za ispiranje koja se ispljuvava i često ponovno primjenjuje smanjila je bol zbog mukozitisa otpornu na liječenje te poboljšala jedenje, gutanje i govor tijekom 2 dana u maloj nezaslijepljenoj usporedbi, bez dokaza o bržem cijeljenju, manjoj potrebi za opioidima, liječenju infekcije ili općoj koristi vodice za usta.