મિથિલીન બ્લુ અને બાઇપોલર વિકાર: ક્લિનિકલ સંશોધનની સમીક્ષા

ટૂંકમાં

મોટાભાગના લોકો જાણે છે તેના કરતાં ઘણા લાંબા સમયથી બાઇપોલર વિકારમાં મિથિલીન બ્લુનો અભ્યાસ થતો આવ્યો છે. તેની શરૂઆત 1970ના દાયકામાં થઈ હતી, જ્યારે સંશોધકો લિથિયમના વિકલ્પો અને તેની સાથે આપી શકાય તેવી સહાયક સારવાર શોધી રહ્યા હતા. પુરાવાનો કુલ આધાર નાનો છે: એક ખુલ્લી કેસ શ્રેણી, બે જૂનાં નિયંત્રિત પરીક્ષણો અને એક આધુનિક રેન્ડમાઇઝ્ડ ક્રોસઓવર અભ્યાસ. આ બધામાં એકસમાન સંકેત એ છે કે હાલની સારવારમાં મિથિલીન બ્લુ ઉમેરવાથી ડિપ્રેશન અને બાકી રહેલાં લક્ષણોમાં સુધારો થયો. કોઈ અભ્યાસમાં મેનિયા ઘટાડવાની અસર જોવા મળી નહીં, અને કોઈ અભ્યાસમાં મેનિયા તરફ પરિવર્તનનો સ્પષ્ટ સંકેત મળ્યો નહીં, જોકે આ પરિવર્તન અંગેનો પ્રશ્ન ઉકેલવા માટે નમૂનાઓ અત્યંત નાનાં હતાં. આ સંયોજનનું મૂલ્યાંકન કરનાર કોઈપણ વ્યક્તિએ આ અભ્યાસોને સહાયક સારવારના અભ્યાસો તરીકે વાંચવા જોઈએ, એકમાત્ર સારવારના પુરાવા તરીકે નહીં, અને કોઈ વ્યવહારુ નિષ્કર્ષ કાઢતાં પહેલાં દવાઓની પરસ્પર ક્રિયા અંગેની ચેતવણીઓને ધ્યાનમાં લેવી જોઈએ.

બાઇપોલર વિકાર તરફ શરૂઆતમાં જ ધ્યાન કેમ ગયું

મિથિલીન બ્લુ પરંપરાગત મૂડ સ્ટેબિલાઇઝર જેવું લાગતું હતું એવી ધારણા ક્યારેય આ સંશોધનનો આધાર નહોતી. તેની રચના ફિનોથાયાઝીન્સને મળતી આવે છે, અને શરૂઆતના સંશોધકોએ અનુમાન કર્યું હતું કે તે પ્લાઝ્મામાં રહેલા વેનેડેટને ઓછા સક્રિય સ્વરૂપમાં રૂપાંતરિત કરી શકે છે, જેથી મૂડના ચક્રાકાર ફેરફારો સાથે સંકળાયેલી સોડિયમ-પોટેશિયમ ATPaseની પ્રવૃત્તિ બદલાય. આ વિચારની પ્રાથમિક ચકાસણી તરીકે, નેલર અને સહકર્મીઓએ સતત મૂડના ચક્રાકાર ફેરફારો અનુભવતા બે દર્દીઓની સારવાર કરી અને સામાન્ય મૂડવાળા વધુ લાંબા સમયગાળા નોંધ્યા. આ નિરીક્ષણથી આગળના તમામ સંશોધનને પ્રેરણા મળી. મનોચિકિત્સામાં મિથિલીન બ્લુ અંગેનો હાઉલેન્ડનો ઐતિહાસિક અહેવાલ આ કાર્યને સંદર્ભમાં મૂકે છે અને ફિનોથાયાઝીનના પૂર્વગામી પદાર્થથી પ્રાયોગિક મનોપ્રભાવક પદાર્થ સુધીની આ સંયોજનની સફર વર્ણવે છે.

પછીના કાર્યપદ્ધતિ વિષયક સંશોધને મિટોકોન્ડ્રિયાની કામગીરી અને રેડોક્સ સંતુલનના આધારે આ વિચારને નવું સ્વરૂપ આપ્યું. કુટુંબ આધારિત અભ્યાસો, મૃત્યુ પછીના જિન-અભિવ્યક્તિનાં તારણો અને POLG1 મ્યુટન્ટ ઉંદર જેવા પ્રાણી મોડેલો દ્વારા મિટોકોન્ડ્રિયાની કાર્યક્ષતિ બાઇપોલર વિકાર સાથે સંકળાયેલી હોવાનું સૂચવાયું છે. આ ઉંદરમાં બાઇપોલર જેવા લક્ષણો લિથિયમને આંશિક પ્રતિસાદ આપે છે. ન્યુરોસાયકિયાટ્રિક વિકારોમાં મિથિલીન બ્લુ અંગેની અલ્ડાની 2019ની સમીક્ષા દલીલ કરે છે કે ઇલેક્ટ્રોન ટ્રાન્સપોર્ટ ચેઇનમાં અવરોધાયેલા બિંદુઓને પાર ઇલેક્ટ્રોન પહોંચાડવાની અને પ્રતિક્રિયાશીલ ઓક્સિજન પ્રજાતિઓનું લીકેજ ઘટાડવાની આ સંયોજનની ક્ષમતા તેને મિટોકોન્ડ્રિયાની કામગીરીને બદલનાર પદાર્થ તરીકે સંશોધન માટે ઉપયોગી બનાવે છે. એન્ટિડિપ્રેસન્ટ ઉમેદવાર તરીકે મિથિલીન બ્લુની એક અલગ સમીક્ષા આ કાર્યપદ્ધતિના ચિત્રમાં MAO-Aનું અવરોધન, નાઇટ્રિક ઓક્સાઇડ સિન્થેઝ અને ગુઆનિલેટ સાયક્લેઝનું અવરોધન તથા બળતરા-વિરોધી અસરો ઉમેરે છે. જોકે આ કાર્યપદ્ધતિઓ પરિકલ્પનાઓ છે. ક્લિનિકલ પ્રશ્ન એ છે કે પરીક્ષણોએ શું માપ્યું અને કઈ પરિસ્થિતિઓમાં માપ્યું.

પરીક્ષણો, એક પછી એક

નરસાપુર અને નેલરની કેસ શ્રેણી: સારવારને પ્રતિસાદ ન આપતા દર્દીઓ, ખુલ્લી સારવાર

પ્રથમ અહેવાલ લાંબા સમયથી અથવા ગંભીર રીતે બીમાર 24 દર્દીઓની અનિયંત્રિત શ્રેણીનો હતો. તેમને હાલની સારવાર ઉપરાંત દરરોજ 200 અથવા 300 mg મિથિલીન બ્લુ આપવામાં આવ્યું હતું, અને સારવારનો સમયગાળો થોડા દિવસોથી લઈને એક વર્ષથી વધુ સુધીનો હતો. ઓગણીસ દર્દીઓને બાઇપોલર (મેનિક-ડિપ્રેસિવ) બીમારી હતી, અને તે 19માંથી 14માં ચોક્કસ સુધારો થયો હોવાનું માનવામાં આવ્યું હતું—પ્રતિસાદનું પ્રમાણ 74 ટકા હતું. બાઇપોલર નિદાન અનિશ્ચિત ગણાયેલા ત્રણ દર્દીઓએ પ્રતિસાદ આપ્યો નહીં.

આને પરિકલ્પના ઊભી કરનાર અભ્યાસ તરીકે જુઓ, અસરકારકતાના આંકડા તરીકે નહીં. તેમાં રેન્ડમાઇઝેશન નહોતું, બ્લાઇન્ડિંગ નહોતું, પ્રમાણભૂત માપન સ્કેલ નહોતી અને અગાઉથી ચાલી રહેલી દવાઓની માહિતી અધૂરી હતી. સારવારને પ્રતિસાદ ન આપતા દર્દીઓની ખુલ્લી શ્રેણીમાંથી મળેલો 74 ટકાનો આંકડો દવાની ક્રિયા જેટલો જ નિરીક્ષકના નિર્ણય અને દર્દીઓની પસંદગીને પણ પ્રતિબિંબિત કરે છે.

નેલર અને સહકર્મીઓ, 1986: લિથિયમ સાથે બે વર્ષનું ક્રોસઓવર નિવારક પરીક્ષણ

શરૂઆતના અભ્યાસોમાં આ સૌથી મહત્ત્વાકાંક્ષી હતો: બાઇપોલર બીમારી ધરાવતા 31 દર્દીઓમાં બે વર્ષનું ડબલ-બ્લાઇન્ડ રેન્ડમાઇઝ્ડ ક્રોસઓવર પરીક્ષણ. દરેક સહભાગીને એક વર્ષ માટે દરરોજ 300 mg અને બીજા વર્ષ માટે દરરોજ 15 mg આપવાના હતા, અને આ ક્રમ રેન્ડમ રીતે નક્કી કરાયો હતો. 15 mgનો ડોઝ તુલનાત્મક સારવાર તરીકે વપરાયો હતો. તેની પસંદગીનું મુખ્ય કારણ એ હતું કે મૂત્રનો રંગ બદલાતો હોવાથી ખરેખર નિષ્ક્રિય પ્લેસિબો સાથે બ્લાઇન્ડિંગ જાળવવું અશક્ય હતું. મહત્ત્વની વાત એ છે કે દરેક સહભાગી સમગ્ર સમય દરમિયાન લિથિયમ લેતા રહ્યા, એટલે આ શરૂઆતથી જ સહાયક નિવારક સારવારનું પરીક્ષણ હતું.

31માંથી સત્તર સહભાગીઓએ બંને વર્ષ પૂર્ણ કર્યાં. અભ્યાસ પૂર્ણ કરનારાઓમાં, 15 mgવાળા વર્ષની સરખામણીમાં 300 mgવાળા વર્ષ દરમિયાન ડિપ્રેશનનાં લક્ષણો નોંધપાત્ર રીતે ઓછાં ગંભીર હતાં, જ્યારે મેનિયાનાં લક્ષણોની ગંભીરતામાં ડોઝ વચ્ચે કોઈ ફરક નહોતો. પરીક્ષણ પહેલાંની સરખામણીમાં પરીક્ષણ દરમિયાન હોસ્પિટલમાં દાખલ થવાના દર ઓછા હોવાનું જણાવાયું હતું, જોકે અલ્ડાની પછીની સમીક્ષા નોંધે છે કે આ 15 mgવાળા સમયગાળામાં પણ લાગુ પડતું હતું, જે અર્થઘટનને જટિલ બનાવે છે. સંશોધકોએ પોતે જ નબળાઈઓ દર્શાવી હતી: નાનો નમૂનો, 45 ટકા સહભાગીઓનું અભ્યાસ અધવચ્ચે છોડવું, સરળ રેટિંગ સ્કેલ્સ, શંકાસ્પદ બ્લાઇન્ડિંગ અને 15 mg દવાની દૃષ્ટિએ નિષ્ક્રિય હતું કે નહીં તેની અનિશ્ચિતતા. છેલ્લી ચિંતા દૂરંદેશી સાબિત થઈ, જેનું વર્ણન નીચે છે.

નેલરનો ઓછા ડોઝનો ડિપ્રેશન અભ્યાસ: “પ્લેસિબો” સક્રિય કેમ હોઈ શકે

પછીના ત્રણ અઠવાડિયાના ડબલ-બ્લાઇન્ડ તુલનાત્મક અભ્યાસમાં ગંભીર ડિપ્રેશન ધરાવતા 35 દર્દીઓમાં દરરોજ 15 mgની સરખામણી નિષ્ક્રિય પ્લેસિબો સાથે કરવામાં આવી અને મિથિલીન બ્લુ નોંધપાત્ર રીતે વધુ સારું હોવાનું જણાયું. આ બાઇપોલર પરીક્ષણને બદલે મુખ્યત્વે યુનિપોલર ડિપ્રેશન ધરાવતા દર્દીઓનો સમૂહ હતો, તેથી તેનો સમાવેશ બાઇપોલર પુરાવામાં નહીં, પરંતુ ડિપ્રેશન અંગેના સામાન્ય પુરાવામાં થવો જોઈએ. બાઇપોલર વિષયના વાચકો માટે તેનું મહત્ત્વ અભ્યાસની પદ્ધતિમાં છે: બંને ક્રોસઓવર પરીક્ષણોમાં તુલના માટે વપરાયેલો 15 mgનો ડોઝ પોતે જ નિષ્ક્રિય પ્લેસિબો કરતાં વધુ સારો સાબિત થયો હતો. તેથી 15 mgની સામે માપવામાં આવેલો સારવારનો કોઈપણ તફાવત, કંઈ ન આપવા સામેના સંપૂર્ણ તફાવતને સંભવતઃ ઓછો દર્શાવે છે. સાથે જ તેનો અર્થ એ પણ છે કે બંને જૂનાં પરીક્ષણોમાંથી એકેયમાં સાચું પ્લેસિબો જૂથ નહોતું.

અલ્ડા અને સહકર્મીઓ, 2017: આધુનિક સહાયક ક્રોસઓવર પરીક્ષણ

અત્યાર સુધીના સૌથી કડક પદ્ધતિસરના અભ્યાસમાં બાઇપોલર I અથવા II વિકાર અને બાકી રહેલાં લક્ષણો ધરાવતા 37 પુખ્તોને રેન્ડમ રીતે દરરોજ 195 mg સામે દરરોજ 15 mg મિથિલીન બ્લુ આપવામાં આવ્યું. ક્રોસઓવર પદ્ધતિમાં દરેક સારવાર 13 અઠવાડિયા માટે અપાઈ. આ સ્પષ્ટપણે સહાયક સારવાર હતી: દરેક સહભાગી ઓછામાં ઓછા ત્રણ મહિનાથી લેમોટ્રિજીન પર સ્થિર હતા અને તેને ચાલુ રાખ્યું હતું. લિથિયમ, ડાઇવેલપ્રોએક્સ, એન્ટિસાઇકોટિક્સ અને એન્ટિડિપ્રેસન્ટ્સને પણ સ્થિર ડોઝ પર મંજૂરી હતી. આ પરીક્ષણ PubMed 27284082 પર સૂચિબદ્ધ છે. શરૂઆતનાં લક્ષણો હળવાથી મધ્યમ હતાં; સરેરાશ હેમિલ્ટન ડિપ્રેશન સ્કોર લગભગ 7.6 અને મોન્ટગોમરી-આસબર્ગ સ્કોર લગભગ 12.7 હતા.

ડિપ્રેશન અને ચિંતાનાં માપદંડો પર પરિણામો 195 mgની તરફેણમાં હતાં. અભ્યાસ પૂર્ણ કરનારાઓમાં અસરનું પરિમાણ હેમિલ્ટન ડિપ્રેશન સ્કેલ પર લગભગ 0.71, મોન્ટગોમરી-આસબર્ગ સ્કેલ પર 0.80 અને હેમિલ્ટન ચિંતા સ્કેલ પર 0.79 હતું. દરેક પરિણામ આંકડાકીય રીતે નોંધપાત્ર હતું. તમામ 37 દર્દીઓમાં છેલ્લું ઉપલબ્ધ નિરીક્ષણ આગળના સમયબિંદુઓ માટે પણ વાપરીને કરાયેલા વિશ્લેષણમાં સમાન નોંધપાત્ર પરિણામો મળ્યાં. મેનિયા સ્કોર ઓછા અને સ્થિર રહ્યા, અને સારવારની કોઈ અસર જોવા મળી નહીં. જ્ઞાનાત્મક પરીક્ષણોના સમૂહમાં શાબ્દિક સ્મૃતિ, કાર્યકારી ક્ષમતા કે ધ્યાનનાં માપદંડો પર કોઈ નોંધપાત્ર લાભ જોવા મળ્યો નહીં. બાઇપોલર લક્ષણો બગડવા, ચિંતા, શરીરમાં પ્રવાહી જમા થવા અને સંમતિ પાછી ખેંચવા સહિતનાં કારણોથી દસ સહભાગીઓએ અભ્યાસ છોડ્યો. પ્રતિકૂળ અસરોમાં મુખ્યત્વે પેશાબ કરતી વખતે થોડા સમય માટે બળતરા, જઠરાંત્રિય તકલીફ અને માથાનો દુખાવો હતાં.

ક્લિનિકલ પરીક્ષણોની કોષ્ટક: ખરેખર શું તપાસવામાં આવ્યું

તારણોની ભાતને પ્રામાણિક રીતે સમજવી

મર્યાદાઓને ધ્યાનમાં લીધા પછી પણ ત્રણ નિરીક્ષણો ટકી રહે છે. પ્રથમ, અસરની દિશા એકસમાન છે: બંને નિયંત્રિત બાઇપોલર અભ્યાસોમાં વધુ ડોઝ સાથે ડિપ્રેશન અને બાકી રહેલાં લક્ષણોમાં સુધારો થયો, અને આધુનિક પરીક્ષણમાં અસરનું પરિમાણ મધ્યમ હતું. બીજું, આ સાહિત્યમાં કંઈપણ મેનિયા ઘટાડવાના દાવાને સમર્થન આપતું નથી. ખાસ મેનિયા માટેના પરીક્ષણનું પરિણામ નકારાત્મક હતું, અને ક્રોસઓવર અભ્યાસોમાં મેનિયામાં કોઈ તફાવત મળ્યો નહીં. આ મેનિયા ઘટાડવાની અસરકારકતાનો અભાવ છે, બંને ધ્રુવોમાં મૂડ સ્થિર થવાનો પુરાવો નહીં. ત્રીજું, સારવારથી ઉદ્ભવતા મેનિયાનો કોઈ સંકેત દેખાયો નહીં, પરંતુ આ નિવેદનનું મહત્ત્વ મર્યાદિત છે. શરૂઆતના મેનિયા સ્કોર લગભગ શૂન્ય હતા અને સારવાર મેળવેલા નમૂનાઓમાં માત્ર થોડા ડઝન લોકો હતા, તેથી આ અભ્યાસો ક્લિનિકલ રીતે મહત્ત્વપૂર્ણ પ્રમાણના પરિવર્તનના જોખમને શોધી શક્યા ન હોત. યોગ્ય શબ્દપ્રયોગ એ છે કે પરિવર્તનનો કોઈ સંકેત જોવા મળ્યો નહીં, એવું નહીં કે પરિવર્તનનું જોખમ નકારી કાઢવામાં આવ્યું.

બે પદ્ધતિસંબંધિત સમસ્યાઓ પર ભાર મૂકવો જરૂરી છે, કારણ કે તે સમગ્ર પુરાવાના આધારને અસર કરે છે. દરેક ક્રોસઓવર અભ્યાસમાં બ્લાઇન્ડિંગ રચનાત્મક રીતે જ નબળું પડ્યું હતું, કારણ કે મિથિલીન બ્લુ મૂત્રનો રંગ બદલે છે અને ઓછા ડોઝવાળી તુલનાત્મક સારવાર નિષ્ક્રિય હોવાની ધારણા સાથે એ જ અસરનું અનુકરણ કરવા માટે પસંદ કરાઈ હતી. અને એ ધારણા ખોટી પડી: ડિપ્રેશનમાં ઓછો ડોઝ નિષ્ક્રિય પ્લેસિબો કરતાં વધુ સારો સાબિત થયો. એટલે મુખ્ય તુલનાઓ દવા સામે પ્લેસિબોનાં પરીક્ષણો નહીં, પરંતુ બે સંભવિત સક્રિય સારવાર પદ્ધતિઓ વચ્ચેના ડોઝની તુલનાઓ હતી. આ રીતે માપાયેલા અસરના પરિમાણોનું અર્થઘટન મુશ્કેલ છે અને તેમને પ્રમાણભૂત પ્લેસિબો-નિયંત્રિત એન્ટિડિપ્રેસન્ટ પરીક્ષણો સાથે સંયુક્ત કરી શકાય નહીં.

અહીં વિષયની હદ જાળવવી મહત્ત્વપૂર્ણ છે. આ બાઇપોલર પરિણામમાપો ધરાવતાં બાઇપોલર પરીક્ષણો છે, અને તેમને અન્ય દર્દીસમૂહોના પુરાવા સાથે ભેળવવા ન જોઈએ. સંબંધિત સંશોધન સાહિત્યમાં રસ ધરાવતા વાચકોએ ચિંતા અંગેના તારણો, જ્ઞાનાત્મક ક્ષમતા અંગેનું સંશોધન અને સલામતી તથા પરસ્પર ક્રિયાની રૂપરેખા અલગથી જોવાં જોઈએ, કારણ કે દરેકમાં અભ્યાસની રચનાઓ અને જોખમ અંગેની વિચારણાઓ અલગ છે.

બાઇપોલરમાં ઘણી દવાઓના ઉપયોગ માટે સલામતીનો સંદર્ભ

બાઇપોલર દર્દીઓને સામાન્ય રીતે સેરોટોનિન પર અસર કરતી દવાઓ આપવામાં આવતી હોવાથી બે સાવચેતીઓ સીધી રીતે પ્રસ્તુત છે. મિથિલીન બ્લુ અને તેનો ચયાપચય પદાર્થ Azure B શક્તિશાળી, ઉલટાવી શકાય તેવી અસર ધરાવતા MAO-A અવરોધકો છે, અને SSRIs, SNRIs તથા સેરોટોનિન પર અસર કરતી અન્ય દવાઓ સાથે તેમનો ઉપયોગ સેરોટોનિન સિન્ડ્રોમ ઊભો કરી શકે છે. પ્રકાશિત થયેલા લગભગ તમામ ઝેરી અસરના કિસ્સાઓમાં નસ મારફતે અપાયેલું મિથિલીન બ્લુ સામેલ હતું. આધુનિક બાઇપોલર પરીક્ષણમાં 37માંથી 20 સહભાગીઓને એન્ટિડિપ્રેસન્ટ્સની મંજૂરી હતી અને સેરોટોનિન સંબંધિત કોઈ પ્રતિકૂળ ઘટના થઈ નહોતી. છતાં આ નાનો અનુભવ પરસ્પર ક્રિયાની ચેતવણીને અમાન્ય બનાવતો નથી, અને નસ મારફતે આપવાના ઉત્પાદનના હાલના લેબલ પર આ મુદ્દે બોક્સમાં દર્શાવેલી ગંભીર ચેતવણી છે. અલગથી, ગ્લુકોઝ-6-ફોસ્ફેટ ડિહાઇડ્રોજનેઝની ઊણપ હોય તો મિથિલીન બ્લુનો ઉપયોગ નિષિદ્ધ છે, કારણ કે તે લાલ રક્તકણોનું વિઘટન કરાવી શકે છે; આધુનિક પરીક્ષણમાં આવા દર્દીઓને સામેલ કરવામાં આવ્યા નહોતા. આ પદાર્થો સાથે લેતી કોઈપણ વ્યક્તિને ચિકિત્સકની દેખરેખ જરૂરી છે; અહીં દવાની ક્રિયા ખોટી પડે તો વાસ્તવિક નુકસાન થઈ શકે છે, આ નિર્દોષ પૂરક પદાર્થોની પરસ્પર ક્રિયા નથી.

આ પ્રશ્ન અંગે હાલની સ્થિતિ

બાઇપોલર વિકારમાં મિથિલીન બ્લુ અંગેનું સાહિત્ય નાનું, જૂનું અને સંકેત આપનારું છે, જેમાં એક વિશ્વસનીય આધુનિક પ્રારંભિક અભ્યાસ ઉમેરાયો છે. પ્રામાણિક સારાંશ આ છે: દરરોજ લગભગ 195 થી 300 mg સહાયક મિથિલીન બ્લુએ નાના નમૂનાઓમાં વારંવાર ડિપ્રેશન અને બાકી રહેલાં લક્ષણો ઘટાડ્યાં, એક વાર ચિંતામાં સુધારાનો સંકેત આપ્યો, જ્ઞાનાત્મક ક્ષમતામાં કોઈ લાભ દર્શાવ્યો નહીં, મેનિયા ઘટાડવાની કોઈ અસર દર્શાવી નહીં અને આટલા કદના નમૂનાઓ શોધી શકે એવો મેનિયા તરફ પરિવર્તનનો કોઈ સંકેત દર્શાવ્યો નહીં. સાચા પ્લેસિબો નિયંત્રણ, તીવ્ર બાઇપોલર ડિપ્રેશન ધરાવતા દર્દીસમૂહો, મેનિયા તરફ પરિવર્તન માટે અગાઉથી નિર્ધારિત દેખરેખ અને પૂરતી બ્લાઇન્ડિંગ પ્રક્રિયાઓવાળાં મોટા પરીક્ષણો કરવામાં આવ્યાં નથી. જ્યાં સુધી તે ન થાય, ત્યાં સુધી આ પરિસ્થિતિમાં મિથિલીન બ્લુ સંશોધનાધીન સહાયક સારવાર જ રહે છે: વધુ અભ્યાસ કરવા માટે પૂરતું રસપ્રદ, પરંતુ નિષ્કર્ષોને સમર્થન આપવા માટે તેના પુરાવા અત્યંત અપૂરતા છે.