Paul Ehrlich agus gorm meitiléine: mar a chuidigh ruaim le fionnachtain drugaí a mhúnlú

Ní druga a bhí sa mhéid a chuir Paul Ehrlich leis an leigheas. Argóint a bhí ann faoin gcaoi le breathnú ar dhruga.

In 1878 chuir sé tráchtas dochtúireachta isteach arbh é "Coincheap Ceimiceach an Dathaithe" teideal a chéad ailt. Ba é a argóint go leanann dathú gearrtha fíocháin agus ruaimniú píosa éadaigh an loighic chéanna. Sa dá chás, greamaíonn an dath de bharr cleamhnas ceimiceach idir an ruaim agus an t-ábhar, seachas toisc go bhfuil an fíochán súiteach nó gréisceach, nó go bhfuil cruth air a ghaibhníonn lí. Agus é ag fás aníos, bhí Ehrlich ag faire ar a chol ceathrar, an paiteolaí Karl Weigert, ag ullmhú gearrthacha daite. Níorbh iad na híomhánna a choinnigh a aird, ach gur roghnaigh an ruaim cá rachadh sí.

Is cosúil gur maíomh beag é sin. Ní hea. Má cheanglaíonn ruaim le fíochán ar chúiseanna ceimiceacha, is tuairisc ar cheimic an fhíocháin sin é patrún an dathaithe. Ní léaráid a thuilleadh í sleamhnán daite: is tomhas í.

Chuir sé leis sin láithreach. In 1880 mheasc sé gorm meitiléine le fuicsin aigéadach agus thug sé ruaim neodrach ar an meascán, neutralen Farbkörper. Rinne sé idirdhealú idir na cineálacha éagsúla fuilchealla bána nach raibh na ruaimeanna aonair a bhí in úsáid ag an am in ann a dhéanamh. Dhá bhliain ina dhiaidh sin chuir sé modh i láthair chun baicill eitinne a dhathú le corcair meitile, agus ghlac Koch leis an nós imeachta ina chuid oibre féin.

Is ábhar ar leith í an teoiric a thug bunús coiteann do na cleachtais sin níos déanaí, agus is minic a chuirtear a dáta as riocht. Baineann teoiric shlabhraí taoibh Ehrlich — an smaoineamh go ngníomhaíonn substaint ar chill toisc go bhfuil an dá cheann comhoiriúnach ó thaobh na ceimice de — leis na 1890idí, ní le blianta na ruaimeanna. Ba é an obair níos luaithe a thug an réamhchreideamh: is ceimiceach an roghnaíocht, agus dá bhrí sin is féidir í a lorg seachas teacht uirthi de thaisme.

An turgnamh a rinne léarscáil den ruaim

In 1885 d’fhoilsigh Ehrlich monagraf ar riachtanais ocsaigine an orgánaigh, agus thug sé staidéar dath-anailíseach air san fhotheideal. Ba é an modh a bhí aige ruaimeanna a instealladh a mbraitheann a ndath ar a staid ocsaídiúcháin, agus ansin comparáid a dhéanamh idir an chaoi ar dhí-ocsaídigh orgáin éagsúla iad nó ar chaomhnaigh siad iad. Bhí an ruaim á húsáid mar ionstraim, ar nós teirmiméadair: thug sí tuairisc ar dhálaí laistigh den fhíochán nach bhféadfaí a scrúdú go díreach. De réir ráiteas Ehrlich féin, ba é an aidhm cumas dí-ocsaídiúcháin orgán beo a chinneadh le cabhair ó ruaimeanna áirithe.

Tháinig an toradh maidir le gorm meitiléine in 1886, i bpáipéar ar imoibriú na ruaime le hábhar néarógach beo, a léadh do chumann leighis an Nollaig roimhe sin. Tugadh gorm meitiléine isteach i gcúrsaíocht fola ainmhí bheo. Baineadh slisní tanaí fíocháin amach ansin agus nochtadh don aer iad, ionas go n-ocsaídeodh an ruaim gan dath a bhí carntha ar ais go gorm agus go dtaispeánfadh sí cá raibh sí bailithe. Ghlac néarchealla agus néarshnáithíní an dath, agus rinne siad é sin chomh roghnach sin gur tháinig an teicníc chun bheith ina modh caighdeánach chun fíochán néarógach a léiriú. Ní raibh sa chomhdhúil a thuilleadh ach ábhar dathúcháin a cuireadh ar ghearradh marbh ar bhinse. Marcóir a bhí inti a scaip í féin laistigh de chorp beo, agus d’fhéadfaí an dáileadh sin a léamh.

Is fiú an t-airí a bhí mar bhunús leis an dá thurgnamh a lua go soiléir, mar braitheann gach rud eile sa scéal seo air. Tá an t-athrú ar ghorm meitiléine inchúlaithe. Tá a fhoirm dhí-ocsaídithe, gorm leucomeitiléine, gan dath, agus nuair a thagann sí i dteagmháil le hocsaigin filleann sí ar an gcaitiain ghorm. Tá tuaslagán glúcóis den ruaim i bpróca séalaithe gan dath; oscail an próca agus éiríonn sé gorm. Tuairiscítear gur léirigh Ehrlich an pointe go díreach trí ghearrthacha daite a chóireáil le clóiríd iarainn chomh maith le haer, agus féachaint ar an dath ag filleadh. Is tóireadóir dá timpeallacht í ruaim a athraíonn dath de réir staid ocsaídiúcháin-dí-ocsaídiúcháin na timpeallachta sin.

Bhí dhá airí taobh le taobh mar sin. D’fhéadfadh ruaim idirdhealú a dhéanamh idir fíochán amháin agus fíochán eile. Agus d’fhéadfaí ruaim a chur ar siúl agus a mhúchadh trí athrú sa staid ocsaídiúcháin.

Ag breathnú siar air, is é an dara hairí tús na ceimiteiripe. Má cheanglaíonn comhdhúil le cineál amháin fíocháin ach ní le cineál eile, b’fhéidir go sroichfeadh an chomhdhúil chéanna cineál amháin orgánaigh ach ní cineál eile. Luaigh Ehrlich an tátal go díreach: dá bhféadfaí pataigin a dhathú go roghnach, b’fhéidir go léireodh an dathú dochar sonrach don phataigin sin. D’fhéadfaí ruaim a úsáid mar dhruga dá bhrí sin, dírithe ar ionróir seachas ar an othar.

Ní don mhaláire a rinneadh an chéad tástáil in othar. In 1890, in éineacht leis an síciatraí Arthur Leppmann, thuairiscigh Ehrlich gur mhaolaigh gorm meitiléine pian i riochtaí néarailgeacha agus réamatacha sna matáin, sna hailt agus sna teannáin. Phléigh an bheirt an bhféadfadh an druga gníomhú ar mheabhairghalar, agus shocraigh siad gan triail a bhaint as. Chuaigh dochtúir Iodálach, Pietro Bodoni ó Genova, ar aghaidh leis mar sin féin. Tagraíonn teideal a pháipéir ó 1899 do ghníomh támhacháin i bhfoirmeacha éagsúla síceóise: rinne sé cur síos ar mhaolú corraí i gceithre othar déag, agus thug sé faoi deara go raibh dochtúirí eile in Genova ag úsáid na ruaime chun na críche céanna cheana féin. Ní hionann támhú agus tionchar ar an ngalar, agus is idirdhealú é sin a thagann chun cinn arís agus arís eile sa stair seo.

Tháinig an obair ar an maláire in 1891, i gcomhar leis an bpaiteolaí Paul Guttmann, in ospidéal Moabit i mBeirlín. Tugadh gorm meitiléine do bheirt othar, agus foilsíodh an tuairisc in Berliner klinische Wochenschrift an 28 Meán Fómhair 1891. Sa chéad chás ghlac an t-othar 0.5 g den ruaim in aon turas tráthnóna an 29 Meitheamh; níor tháinig an taom a rabhthas ag súil leis go hiomlán, agus ba é an t-aon ghearán a taifeadadh ina dhiaidh sin ná strángúire éadrom le fual gorm. D’imigh na taomanna fiabhrais sna chéad laethanta, agus bhí na seadáin imithe as an bhfuil faoin ochtú lá ar a dhéanaí. Ba é achoimre na n-údar féin go raibh a n-ionchais comhlíonta go hiomlán. Ní cruthúnas iad dhá chás gan rialú. Baineann an cuntas níos iomláine ar ghorm meitiléine agus an maláire, lena n-áirítear na trialacha nua-aimseartha, lena leathanach féin. Tá an cheist shuimiúil anseo níos cúinge: cé mhéad de réasúnaíocht Ehrlich a sheas nuair a cuireadh i bhfeidhm ar an seadán í.

Cá raibh an réasúnaíocht bailí agus cá raibh sí lochtach

Níor sheas mórán den mheicníocht, ar a laghad ní san fhoirm a mhol Ehrlich. Ní sheasann an leagan néata, ina sleamhnaíonn caitiain réidh thrífháinneach idir bunphéirí DNA an tseadáin, i gcás Plasmodium. Dí-ocsaídíonn fuilcheall dearg ionfhabhtaithe gorm meitiléine chomh héasca sin nach sroicheann sé an seadán mar chaitiain phlánach ar chor ar bith, agus ní oireann an míniú idirshuite, a oireann do na ruaimeanna aicridíne, don ruaim seo.

Tá an méid a thacaíonn an fhianaise leis níos casta. Coisceann gorm meitiléine laghdáis ghlútaithióin an tseadáin ag tiúchana is féidir a bhaint amach in othar. Cuireann sé bac ar thiontú haem ina haemózóin, an lí támh a dhéanann an seadán chun nach nimheofaí é le díleá a haemaglóibine féin. Déanann sé é sin chomh héifeachtach, a bheag nó a mhór, le clórócuinín agus i bhfad níos éifeachtaí ná cuinín. Gineann a thimthriallú ocsaídiúcháin-dí-ocsaídiúcháin speicis imoibríocha ocsaigine freisin i gcill atá á dtáirgeadh cheana féin. Ní fios go cinnte fós cé acu díobh sin an fíormheicníocht, ná an bhfuil baint acu go léir léi.

Tá castacht eile ann, agus ba cheart di tionchar a imirt ar an gcaoi a léitear aon mhaíomh stairiúil faoin gcomhdhúil seo. Ní substaint aonair a bhí sa ghorm meitiléine tráchtála ag an am sin. Bhí Azure B sna samplaí, an comhdhúil ghaolmhar mhonaidhí-mheitilithe, agus charn níos mó de i dtuaslagáin níos sine. Is ruaim mheiteacrómatach é Azure B a bhfuil spriocanna difriúla aige: dathaíonn sé DNA dháshnáitheach gorm dorcha agus RNA glas. Ní féidir le meascán de dhá ruaim a théann chuig áiteanna éagsúla, i gcóimheasa nár thaifead aon duine, tacú le ráiteas soiléir faoin méid a rinne an gorm meitiléine ann.

Níor tháinig an ruaim féin in áit cuinín riamh. D’éirigh níos fearr leis an modh. Lean Wilhelm Roehl, mac léinn Ehrlich a bhí ag obair don ilchuideachta ruaimeanna agus drugaí IG Farben, de dhíorthaigh ruaimeanna a chur chun cinn mar chógais do ghalair thrópaiceacha. Chuir sé an uirlis a bhí in easnamh ar fáil: an canáraí, ionfhabhtaithe le maláire éanúil, mar ghnáthscagthástáil do chomhdhúile iarrthacha. D’athraigh Werner Schulemann an slabhra taoibh ansin, agus leigheas an salann feinitiaisiniam a tháinig as sin an t-ionfhabhtú turgnamhach. Rinne sé na hothair gorm fós.

Sa deireadh, níorbh í an ruaim ná an córas fáinní an toradh buan, ach an slabhra taoibh. D’athraigh cur le grúpa dé-ailcilaimíneaילcilaimíne iompar an mhóilín, agus mhair an blúire sin trí gach athdhearadh ina dhiaidh sin. Coinnigh an grúpa sin agus cuir fáinne aicridíne in áit an fháinne feinitiaisiniam, agus is é cuineicrín an toradh. Cuir cuineoilín ina áit, agus is é clórócuinín an toradh. Tá an grúpa céanna ag pamacuine, prímacuine agus amóidicuine, atá go léir fós sa chatalóg drugaí frithmhaláire. Chuir an chomhdhúil ar theip uirthi mar chóireáil an chuid a d’éirigh léi ar fáil.

Téann an nasc leis na drugaí frithshíceóise tríd an bhfáinne seachas tríd an druga. Ba é soiléiriú struchtúr ghorm meitiléine a threoraigh Heinrich August Bernthsen chuig an máthairnúicléas feinitiaisíne in 1883. Ba é an creat sin, agus ionadaithe éagsúla curtha air, a raibh ceimiceoirí ag Rhône-Poulenc ag obair air sna 1940idí agus iad ag lorg frithhistimíní. Sintéisíodh ceann de na comhdhúile sin timpeall dheireadh 1950 agus rinne an máinlia Henri Laborit tástáil air. Thug sé faoi deara gur fhág sé na hothair socair agus neamhshuimiúil. Tháinig an chéad úsáid shíciatrach a foilsíodh ina leith, in othar le mainia, in Eanáir 1952. Ní oiread gur sliocht de dhruga frithmhaláire Ehrlich é an chéad druga frithshíceóise, ach gur gaol i bhfad amach den ruaim lenar thosaigh sé é.

Trí nós is fiú a choinneáil ón eachtra seo

1. Déanann “an chéad druga sintéiseach a úsáideadh sa leigheas” cur síos ar chatagóir, agus tá níos mó coinníollacha ag baint leis ná mar a thugann an frása le fios. Tá an frása seanbhunaithe anois; tugann léirmheas le Schirmer agus a chomhghleacaithe a luaitear go minic in Neurobiology of Aging an chéad druga lánshintéiseach riamh a úsáideadh sa leigheas ar ghorm meitiléine. Tugadh hiodráit chlóráil isteach mar thámhachán sintéiseach in 1869, breis agus fiche bliain roimhe sin. Soláthraíonn páipéar 1891 féin cuid den fhreagra, mar ainmníonn na húdair na drugaí sintéiseacha frithfhiabhrais ar theip orthu cheana féin in aghaidh na maláire, ina measc cuineoilín, antaipirín agus antaifibrín. Tháinig druga arsanaice Ehrlich féin don tsifilis níos déanaí fós. Baineann an leagan inchosanta den mhaíomh leis an modh seachas leis an gcéad áit: tá gorm meitiléine ar cheann de na comhdhúile sintéiseacha is luaithe a roghnaíodh chun gníomhú in aghaidh orgánaigh ar leith ar bhonn teoiric cheimiceach faoin roghnaíocht.
2. Ní hionann dáileadh roghnach agus tairbhe roghnach. Ba é toradh Ehrlich in 1886 go dtéann an ruaim chuig fíochán néarógach. Is dhá thomhas dhifriúla iad an áit a dtéann comhdhúil agus an méid a dhéanann sí nuair a shroicheann sí í, agus tá an chéad cheann i bhfad níos éasca a dhéanamh. Sa bhearna sin atá formhór na maíomh faoi ghorm meitiléine agus an inchinn suite ó shin.
3. Baineann íonacht leis an bhfianaise, ní leis an margaíocht. Tá an taifead stairiúil débhríoch ar an gcúis sin go díreach. Athraíonn difríochtaí beaga struchtúracha an áit a dtéann an chomhdhúil seo. Sin an fáth ar gá deimhniú anailíse a cheangal le baisc shonrach seachas é a chur ar fáil mar ráiteas go ndéantar tástáil ar tháirge. Má mhaíonn díoltóir go gcomhlíonann táirge monagraf an chógaisleabhair agus gan ach tástáil ar mhiotail throma á déanamh aige, tá níos mó á mhaíomh aige ná mar a thacaíonn an tuairisc leis. Faigheann Blupreme gorm meitiléine ó mhonaróir cógaisíochta agus déanann sé tástáil ar an tsonraíocht iomlán a leagtar amach sa mhonagraf: céannacht, íonacht, eisíontais orgánacha, tuaslagóirí iarmharacha, eisíontais eiliminteacha, iarmhar tar éis adhainte, teorainneacha miocróbacha agus iontocsainí baictéaracha. Foilsítear an tuairisc in éineacht leis an táirge, agus míníonn an leathanach faoi ghorm meitiléine de ghrád USP na teorainneacha sin agus cén fáth arb é toradh Azure B an chéad cheann ar cheart a lorg.

Rian foinsí de réir dáta

Leagtar amach seicheamh dátaithe na ngarspriocanna, lena n-áirítear ceimic na ruaimeanna a tháinig roimh Ehrlich agus na gráid agus sonraíochtaí a tháinig ina dhiaidh, ar leithligh i stair ghorm meitiléine. Pléitear céannacht na comhdhúile féin in cad is gorm meitiléine ann.

Ní ionann luach na bplátaí ar a bhfuil an cuntas seo bunaithe, atá atáirgthe i léirmheas 2012 le Krafts, Hempelmann agus Skórska-Stania, agus léiríonn sampla amháin an fáth. Is é pláta 1891 taifead príomhúil na trialach; cuireann an phortráid ó 1910 taobh leis dáta le cáil agus le rud ar bith eile. Is rian díreach den ionadú cuineoilín iad leathanaigh ó leabhar nótaí Andersag ó 1934, i lámhscríbhinn an cheimiceora féin.

Is í an achoimre ionraic ar thurgnaimh ruaime Ehrlich ná go raibh sé ceart faoin roghnaíocht agus faoin sprioc, agus mícheart faoin meicníocht. Carnann gorm meitiléine i bhfíochán néarógach agus déanann sé dochar do sheadán na maláire. Ní dhéanann sé an dara rud de bharr an chéad rud, agus bhí an chúis cheimiceach a thug sé don dá rud mícheart. Bhí an méid a léirigh sé gan amhras níos buaine ná meicníocht cheart: is féidir comhdhúil a roghnú seachas teacht uirthi, agus í a roghnú ar bhonn fianaise a bailíodh sula dtugann aon duine d’othar í.