Paul Ehrlich og methylenblátt: hvussu eitt litevni var við til at menna leitingina eftir heilivági

Íkastið hjá Paul Ehrlich til læknavísindini var ikki eitt heilivágsevni. Tað var ein grundgeving um, hvussu ein skuldi kanna eitt slíkt evni.

Í 1878 lat hann inn eina doktararitgerð, har fyrsti parturin hevði heitið "Evnafrøðiliga fatanin av liting." Grundgevingin var, at liting av einum vevnaðarskurði og liting av einum klædnastykki fylgja somu hugsan. Í báðum førum festir liturin seg vegna evnafrøðiligan skyldskap millum litevnið og tilfarið, ikki tí vevnaðurin sýgur í seg, er feittutur ella hevur eitt skap, sum fangar litkorn. Ehrlich var vaksin upp við at síggja systkinabarn sítt, sjúkumeinafrøðingin Karl Weigert, gera litaðar skurðir, og tað, sum fangaði áhuga hansara, var ikki myndirnar, men tað, at litevnið valdi, hvar tað fór.

Pástandurin ljóðar lítil. Tað er hann ikki. Um eitt litevni bindur seg til vevnað av evnafrøðiligum ávum, so sigur litingarmynstrið nakað um evnafrøðina í hesum vevnaði. Ein litað sýnisglaspláta er tá ikki longur bara ein mynd, men ein máting.

Hann bygdi beinanvegin víðari á hetta. Í 1880 blandaði hann methylenblátt við súrum fuksini og kallaði blandingina eina neutrala liting, ein neutralen Farbkörper. Hon gjørdi tað møguligt at skilja millum ymisku sløgini av hvítum blóðkyknum, har einstøku litevnini, sum tá vórðu brúkt, ikki megnaðu tað. Tvey ár seinni legði hann fram eitt háttalag við metýlviolettum til at lita tuberklabasillur, og Koch tók háttalagið í nýtslu í sínum egna arbeiði.

Ástøðið, sum seinni gav hesum arbeiðsháttum eitt felags grundarlag, er ein onnur søga, og tíðarfestingin verður ofta gjørd ov einføld. Síðuketuástøðið hjá Ehrlich, hugsanin um, at eitt evni virkar á eina kyknu, tí tey bæði hóska saman evnafrøðiliga, hoyrir til 1890-árini, ikki til árini við litevnunum. Tað, sum fyrra arbeiðið gav, var sannføringin frammanundan: valvirkni er evnafrøðiligt, og tí ber til at leita eftir tí heldur enn at finna tað av tilvild.

Royndin, sum gjørdi litevnið til eitt kort

Í 1885 gav Ehrlich út eina vísindaliga ritgerð um súrevnistørvin hjá lívveruni við undirheitinum ein litgreinandi kanning. Háttalagið var at spræna inn litevni, har liturin er treytaður av oksidatiónsstigi, og síðani samanbera, hvussu ymisk gøgn reduséraðu tey ella varðveittu tey óbroytt. Litevnið varð brúkt sum eitt mátitól, á sama hátt sum ein hitamátari: tað gav upplýsingar um viðurskifti inni í vevnaði, sum ikki kundu kannast beinleiðis. Ehrlich orðaði sjálvur endamálið sum at áseta reduserandi megina hjá livandi gøgnum við hjálp av ávísum litevnum.

Úrslitið við methylenbláum kom í 1886 í eini grein um reaktiónina hjá litevninum við livandi nervaevni, sum varð lisin upp í einum læknafelagi í desember árið fyri. Methylenblátt varð ført inn í blóðrenslið hjá einum livandi djóri, og síðani vórðu tunnar vevnaðarflísar tiknar út og útsettar fyri luft. Soleiðis varð uppsavnað, litloyst litevni oksiderað aftur til blátt og vísti, hvar tað hevði savnað seg. Nervakyknur og nervatægrar tóku litin til sín, og valvirknið var so týðiligt, at teknikkurin gjørdist eitt vanligt háttalag til at vísa nervavevnað. Evnasambandið var ikki longur bara eitt litevni, sum varð lagt á ein deyðan skurð á einum arbeiðsborði. Tað var eitt merkievni, sum býtti seg inni í einum livandi kroppi, og henda býting kundi lesast.

Eginleikin aftan fyri báðar royndirnar eigur at verða orðaður greitt, tí alt annað í hesi søguni er treytað av honum. Methylenblátt kann broytast aftur og fram. Reduseraða formið, leukomethylenblátt, er litloyst, og tá tað kemur í samband við súrevni, verður tað aftur til bláu katiónina. Ein glukosuloysing við litevninum í einum afturlatnum glasi er litloys; verður glasið latið upp, verður hon blá. Tað verður sagt, at Ehrlich vísti hetta beinleiðis við at viðgera litaðar skurðir við jarnkloridi og eisini við luft og síggja litin koma aftur. Eitt litevni, sum broytir lit eftir redoksstøðuni í umhvørvinum, er eitt kanningarevni fyri hetta umhvørvið.

Tveir eginleikar stóðu sostatt lið um lið. Eitt litevni kundi skilja ein vevnað frá einum øðrum. Og eitt litevni kundi gerast sjónligt ella ósjónligt við eini broyting í oksidatiónsstigi.

Sæð afturlítandi er seinni eginleikin byrjanin til kemoterapi. Um eitt evnasamband bindur seg til eitt slag av vevnaði og ikki til eitt annað, so kundi sama evnasamband kanska røkka einum slagi av lívveru og ikki einum øðrum. Ehrlich orðaði niðurstøðuna beinleiðis: um ein sjúkuelvandi lívvera kundi litast valvirkið, kundi litingin benda á ein serstakan skaðiligan virknað á hesa lívveruna. Eitt litevni kundi tí møguliga brúkast sum heilivágur, rættaður móti eini innrásarlívveru heldur enn sjúklinginum.

Fyrsta royndin hjá einum sjúklingi var ikki móti malaria. Í 1890 greiddi Ehrlich saman við sálarlæknanum Arthur Leppmann frá, at methylenblátt hevði lint pínu við nervapínu og giktarlíkum tilstandum í vøddum, liðum og sinum. Teir báðir umrøddu, um heilivágurin kundi virka á sálarsjúku, og gjørdu av ikki at royna tað. Ein italskur lækni, Pietro Bodoni úr Genova, fór kortini í holt við tað. Grein hansara frá 1899 hevur heiti eftir einum sissandi virknaði við ymiskum sløgum av psykosu: hann lýsti sissan hjá fjúrtan ófriðarligum sjúklingum og viðmerkti, at aðrir læknar í Genova longu brúktu litevnið til sama endamál. Sissan er ikki tað sama sum ein virknaður á sjúkuna, og hesin munurin kemur aftur og aftur fram í hesi søguni.

Arbeiðið við malaria kom í 1891 saman við sjúkumeinafrøðinginum Paul Guttmann á Moabit-sjúkrahúsinum í Berlin. Tveir sjúklingar fingu methylenblátt, og frágreiðingin kom í Berliner klinische Wochenschrift 28. september 1891. Í fyrra førinum tók sjúklingurin 0.5 g av litevninum í einum um kvøldið 29. juni; herindið, sum varð væntað, kom ikki av álvara, og einasta skrásetta ampin aftaná var lætt, pínufull og trupul vatnlát við bláum landi. Fepurherindini hvurvu fyrstu dagarnar, og í seinasta lagi áttanda dagin vóru snultidýrini horvin úr blóðinum. Høvundarnir tóku sjálvir samanum, at væntanir teirra vóru loknar til fulnar. Tvey føri uttan samanberingarbólk eru ikki prógv. Tann meira fullfíggjaða frágreiðingin um methylenblátt og malaria, eisini tær nýggju royndirnar, hoyrir heima á eini síðu fyri seg, og áhugaverdi spurningurin her er smalari: hvussu nógv av grundgevingini hjá Ehrlich helt, tá hon varð roynd móti snultidýrinum.

Hvar grundgevingin helt, og hvar hon sveik

Ikki nógv av frágreiðingini um virknaðin helt, í minsta lagi ikki í tí formi, sum Ehrlich hevði skotið upp. Tann snøgga útgávan, har ein fløt katión við trimum ringum glíður inn millum basupørini í DNA hjá snultidýrinum, heldur ikki fyri Plasmodium. Methylenblátt verður so lætt reduserað av eini smittaðari reyðari blóðkyknu, at tað als ikki kemur fram til snultidýrið sum ein fløt katión, og frágreiðingin um innskot millum basupør, sum hóskar til akridinlitevni, hóskar ikki til hetta.

Tað, sum próvgrundarlagið stuðlar, er minni einfalt. Methylenblátt tálmar glutatiónreduktasu hjá snultidýrinum við styrkjum, sum kunnu fáast hjá einum sjúklingi. Tað forðar umgerðini av hem til hemozoin, tað óvirkna litkornið, sum snultidýrið byggir fyri ikki at verða eitrað av sínari egnu niðurbróting av hemoglobini, umleið líka væl sum klorokin og nógv betur enn kinin. Redoksumferðin hjá tí framleiðir eisini reaktiv súrevnissløg í eini kyknu, sum longu framleiðir tey. Hvør av hesum er veruligi virknaðarhátturin, ella um allir hava týdning, er enn ikki avgjørt.

Eitt annað ger málið fløktari, og tað eigur at ávirka, hvussu allir søguligir pástandir um hetta evnasambandið verða lisnir. Methylenblátt, sum varð selt um hetta mundið, var ikki eitt einstakt evni. Sýni innihildu azure B, tað skylda evnasambandið, har ein metýlbólkur er tikin burtur, og eldri loysingar savnaðu meira av tí. Azure B er eitt metakromatiskt litevni við øðrum málum: tað litar tvístreingjað DNA myrkt blátt og RNA grønt. Ein blanding av tveimum litevnum, sum fara ymisk støð, í lutføllum, sum eingin skrásetti, kann ikki bera ein greiðan pástand um, hvat methylenbláa evnið í henni gjørdi.

Litevnið sjálvt tók ongantíð plássið hjá kinini. Háttalagnum gekst betur. Næmingur Ehrlichs, Wilhelm Roehl, sum arbeiddi hjá litevna- og heilivágssamtakinum IG Farben, helt fram við at menna litevnisfrábrigdi sum heilivág móti tropusjúkum og útvegaði amboðið, sum vantaði: kanarifuglin, smittaðan við fuglamalaria, sum eina fasta kanning av møguligum heilivágsevnum. Werner Schulemann broytti síðani síðuketuna, og fenotiazininiumsaltið, sum kom burturúr, grøddi smittuna í royndini. Tað gjørdi framvegis sjúklingarnar bláar.

Tað var hvørki litevnið ella ringaskipanin, sum fekk varandi týdning, men síðuketan. Tá ein dialkylaminoalkylaminobólkur varð lagdur afturat, broyttist atburðurin hjá mýlinum, og hesin parturin varð varðveittur í øllum seinni broytingum. Varðveit henda bólkin og skift fenotiazininiumringin út við ein akridinring, og úrslitið er kinakrin. Set ein kinolinring í staðin, og úrslitið er klorokin. Pamakin, primakin og amodiakin, sum øll enn eru í úrvalinum av heilivági móti malaria, hava sama bólk. Evnasambandið, sum ikki eydnaðist sum viðgerð, gav tann partin, sum eydnaðist.

Sambandið við antipsykotiskan heilivág gongur gjøgnum ringin heldur enn gjøgnum heilivágin. Tað var útgreiningin av bygnaðinum hjá methylenbláum, sum leiddi Heinrich August Bernthsen til grundleggjandi fenotiazin-kjarnan í 1883, og hesin grundbygnaður, við ymiskum útskiftingum, var tað, sum evnafrøðingar hjá Rhône-Poulenc arbeiddu við í 1940-árunum, tá teir leitaðu eftir antihistaminum. Eitt av hesum evnasambondum varð framleitt evnafrøðiliga um árslok 1950 og roynt av skurðlæknanum Henri Laborit, sum legði til merkis, at tað gjørdi sjúklingarnar róligar og líkasælar. Fyrsta útgivna frágreiðingin um nýtslu tess í sálarlæknafrøði, hjá einum sjúklingi við mani, kom í januar 1952. Fyrsti antipsykotiski heilivágurin er minni ein eftirkomari av malariaheilivági Ehrlichs enn ein fjarskyldur ættingi hjá litevninum, sum hann byrjaði við.

Tríggir vanar, sum eru verdir at varðveita úr hesi søguni

1. "Fyrsti syntetiski heilivágurin, sum varð brúktur í læknaviðgerð" lýsir ein bólk, og fyrivarnini eru størri, enn orðingin bendir á. Orðingin er vorðin føst; ein nógv endurgivin yvirlitsgrein eftir Schirmer og starvsfelagar í Neurobiology of Aging kallar methylenblátt tann allar fyrsta heilt syntetiska heilivágin, sum varð brúktur í læknaviðgerð. Kloralhydrat varð tikið í nýtslu sum syntetiskt sissandi evni í 1869, meira enn tjúgu ár fyrr. Greinin frá 1891 gevur sjálv ein part av svarinum, tí høvundarnir nevna tey syntetisku fepurlækkandi evnini, sum longu høvdu svikið móti malaria, teirra millum kinolin, antipyrin og antifebrin. Arsenheilivágur Ehrlichs móti syfilis kom enn seinni. Haldføra útgávan av pástandinum snýr seg um háttalag heldur enn at vera fyrstur: methylenblátt er millum fyrstu syntetisku evnasambondini, sum vórðu vald til at virka móti eini ávísari lívveru við støði í eini evnafrøðiligari ástøði um valvirkni.
2. Valvirkin býting er ikki tað sama sum valvirkin gagnligur virknaður. Úrslitið hjá Ehrlich í 1886 var, at litevnið fer til nervavevnað. Hvar eitt evnasamband fer, og hvat tað ger, tá tað kemur fram, eru tvær ymiskar mátingar, og tann fyrra er nógv lættari at gera. Í hesum gloppinum hava flestu pástandir um methylenblátt og heilan hildið til líka síðan.
3. Reinleiki er partur av próvgrundarlagnum, ikki av marknaðarføringini. Søguliga tilfarið er ógreitt júst av hesi orsøk. Smáir munir í bygnaði broyta, hvar hetta evnasambandið fer, og tí má ein greiningarváttan vera knýtt at eini ávísari framleiðslulotu heldur enn at verða løgd fram sum ein almenn váttan um, at ein vøra er kannað. Ein seljari, sum sigur vøruna lúka krøvini í monografiini í farmakopeini, men bara kannar tungmálmar, sigur meira, enn frágreiðingin gevur grundarlag fyri. Blupreme útvegar methylenblátt frá einum heilivágsframleiðara og kannar alla kravlýsingina í monografiini: samleika, reinleika, lívrunnar óreinsur, leivdir av loysievnum, grundevnaóreinsur, leivdir eftir gløðing, markvirði fyri smáverur og bakteriuendotoksin. Frágreiðingin verður almannakunngjørd saman við vøruni, og síðan um methylenblátt við USP-góðsku greiðir frá hesum markvirðum og frá, hví úrslitið fyri azure B er tað fyrsta, ein eigur at leita eftir.

Ein tíðarfest kelduyvirlit

Tíðarfesta røðin av týðandi hendingum, eisini litevnaevnafrøðin undan Ehrlich og góðskustigini og kravlýsingarnar eftir hann, verður lýst fyri seg í søguni um methylenblátt, og samleikin hjá sjálvum evnasambandinum verður umrøddur í hvat methylenblátt er.

Myndatalvurnar aftan fyri hesa frágreiðingina, endurgivnar í yvirlitsgreinini frá 2012 eftir Krafts, Hempelmann og Skórska-Stania, eru ikki javnsettar sum prógv, og eitt dømi vísir hví. Talvan frá 1891 er upprunaliga skrásetingin av royndini; andlitsmyndin frá 1910 við síðuna av henni tíðarfestir eitt umdømi og einki annað. Síður úr notatbók Andersags frá 1934 eru beinleiðis slóðin eftir kinolinútskiftingini, við egnum handriti evnafrøðingsins.

Ein erlig samanumtøka av litevnisroyndum Ehrlichs er, at hann hevði rætt um valvirknið og rætt um málið, men skeivt um virknaðarháttin. Methylenblátt savnast í nervavevnaði og skaðar malariasnultidýrið. Tað ger ikki tað seinna vegna tað fyrra, og evnafrøðiliga frágreiðingin, sum hann gav fyri báðum, var skeiv. Tað, sum hann prógvaði uttan iva, hevði meira varandi týdning enn ein rættur virknaðarháttur: eitt evnasamband kann veljast heldur enn finnast, og tað kann veljast við støði í próvgrundarlagi, sum er savnað, áðrenn nakar gevur tað einum sjúklingi.