Artikkeli
Metyleenisinisen injektiot välilevyperäiseen selkäkipuun: mitä tutkimuksissa havaittiin
Alaselkäkipu on oire, ei diagnoosi. Tämä ero ratkaisee, onko metyleenisinisen käyttöä selkäkipuun koskevalla väitteellä ylipäätään merkitystä.
Useimmiten selkäkivun syytä ei voida varmuudella osoittaa yhteen rakenteeseen. Välilevyperäinen kipu on rajatumpi väite. Sen mukaan kipu on lähtöisin yhden tietyn nikamavälilevyn sisällä olevista hermopäätteistä, yleensä kohdasta, jossa ulkokehä eli annulus on halkeillut ja mahdollistanut pienten hermojen kasvun ja tulehdussignaalien leviämisen sisäänpäin. Ajatus on helppo esittää mutta vaikea todistaa, sillä monet magneettikuvissa näkyvät rappeutuneet välilevyt eivät aiheuta lainkaan kipua. Pelkkä kuvaus ei voi osoittaa kivun aiheuttajaa.
Siksi molemmat tässä käsitellyt tutkimukset aloitettiin kipua provosoivalla diskografialla. Läpivalaisuohjauksessa neula viedään epäillyn välilevyn keskellä olevaan ytimeen, varjoainetta ruiskutetaan hallitulla paineella ja lääkäri kysyy yksinkertaisen kysymyksen: tuottaako tämän välilevyn paineistaminen tavanomaisen kipusi? Vähintään yksi viereinen välilevy testataan verrokkina, eikä sen pitäisi aiheuttaa kipua. Vain potilaat, joilla yksi välilevy tuottaa tutun kivun ja verrokkivälilevy pysyy kivuttomana, etenevät seuraavaan vaiheeseen. Tämä on kajoava valintavaihe, joka määrittää kaikkea sen jälkeen tapahtuvaa.
Lukijat, joille metyleenisinisen kemiallinen luonne on uusi asia, olettavat joskus näissä tutkimuksissa tutkitun injektion liittyvän sinisen nesteen juomiseen. Näin ei ole. Välilevynsisäisessä metyleenisinisen injektiossa noin 10 mg väriainetta viedään suoraan yhden sellaisen välilevyn sisään, joka on jo tunnistettu kivuliaaksi. Hypoteesi koski paikallista vaikutusta: väriaine saattaisi tuhota tai vaimentaa ulkokehän halkeamissa olevia pieniä hermopäätteitä ja vähentää paikallista tulehdusta. Jos tällainen mekanismi on olemassa, se edellyttää suoraa kosketusta kyseisen välilevyn sisällä.
Molempien tutkimusten taustalla oleva toimenpide
Hyödyllinen mielikuva on suljettu kammio, jossa on yksi sisäänmenokohta. Kammio on välilevy. Sisään mennään läpivalaisuohjatulla neulalla, tavallisesti takaviistosta. Kun sijainti on varmistettu, tutkimusneste ruiskutetaan hitaasti ytimeen.
Molemmissa tutkimuksissa välilevyn sisään annettiin myös muuta ainetta. Varhaisessa tutkimuksessa annettiin 1 mL 1-prosenttista metyleenisinistä ja sen jälkeen 1 mL 2-prosenttista lidokaiinia. Myöhemmässä tutkimuksessa annettiin 1 mL metyleenisinistä pitoisuutena 10 mg per mL sekä 0.5 mL 2-prosenttista lidokaiinia ja 0.5 mL varjoainetta. Vertailussa ei siis koskaan ollut vastakkain injektio ja toimenpiteen puuttuminen. Molemmissa ryhmissä neula vietiin välilevyyn, välilevy paineistettiin ja sen sisään annettiin paikallispuudutetta. Ainoa suunniteltu ero oli metyleenisininen verrattuna keittosuolaliuokseen. Metyleenisinisen soluvaikutusten yksityiskohdat auttavat ymmärtämään, miksi tutkijat pitivät paikallista vaikutusta uskottavana, mutta uskottavuus ei ole näyttöä.
Tämä on tärkeää verrokkiryhmän vastetta tulkittaessa. Verrokkiryhmän mahdolliseen paranemiseen sisältyvät tässä selkärankaan kohdistuvan toimenpiteen rituaali, lidokaiini, kivun luonnollinen kulku ja odotus kivun lievittymisestä.
Varhainen myönteinen tutkimus
Pengin ja kollegoiden vuonna 2010 tekemään satunnaistettuun tutkimukseen otettiin 72 aikuista, joilla oli krooninen aksiaalinen alaselkäkipu ilman alaraajan hermokipua, yli 6 kuukautta jatkuneet oireet fysioterapiasta sekä tulehduskipulääke- tai opioidihoidosta huolimatta, magneettikuvauksessa todettu välilevyrappeuma mutta säilynyt välilevykorkeus, ei aiempaa lannerangan leikkausta sekä positiivinen diskografiatulos ja viereisessä verrokkivälilevyssä negatiivinen tulos. Kolmekymmentäkuusi sai välilevynsisäisesti metyleenisinistä ja lidokaiinia. Kolmekymmentäkuusi sai keittosuolaliuosta ja lidokaiinia. Potilaat ja tulosten arvioijat sokkoutettiin. Injektion antajaa ei voitu sokkouttaa, koska väriaine on sinistä.
Seuranta oli pitkä: 6, 12 ja 24 kuukautta. Päätetapahtumina olivat kipu numeerisella asteikolla 0–100, toimintakykyhaitta Oswestryn toimintakykyhaittaindeksillä 0–100 sekä tyytyväisyys, kipulääkkeiden käyttö ja komplikaatiot. Julkaistu tulos oli poikkeuksellisen suuri. Metyleenisiniryhmässä keskimääräinen kipu laski noin 72:sta noin 20:een 24 kuukauden kohdalla, kun taas verrokkiryhmässä se laski noin 67:stä noin 60:een. Toimintakykyhaitta laski metyleenisinisellä noin 48:sta noin 13:een, kun verrokkiryhmässä muutosta ei ollut juuri lainkaan. Hoidetuista potilaista 33 kaikkiaan 36:sta ilmoitti 24 kuukauden kohdalla olevansa tyytyväinen tai täysin tyytyväinen, kun verrokeista näin ilmoitti 5 kaikkiaan 35:stä. Useimmat hoidetut potilaat ilmoittivat, etteivät käyttäneet kipulääkkeitä. Seurannan aikana ei raportoitu välilevyinfektioita tai hermovaurioita. Kirjoittajat kuvasivat hoitoa turvalliseksi, tehokkaaksi ja vähän kajoavaksi lumekontrolloidussa tutkimusraportissaan.
Näin suuri tulos yhdestä keskuksesta ja 72 valikoidusta potilaasta on juuri sellainen havainto, joka edellyttää riippumatonta toistotutkimusta.
Monikeskustutkimuksena tehty toistotutkimus
Kallewaardin ja kollegoiden IMBI-tutkimus suunniteltiin neljässä hollantilaisessa keskuksessa toteutettavaksi toistotutkimukseksi. Tutkimukseen otettiin kahdeksankymmentäneljä potilasta, ja 81:ltä saatiin analysoitavaa satunnaistettua aineistoa: 40 metyleenisiniryhmästä ja 41 lumeryhmästä. Valinta edellytti jälleen kroonista aksiaalista kipua, joka sopi välilevyperäiseen kipuun. Tällä kertaa vaatimuksina olivat vähintään 6 kuukautta jatkunut kipu, riittämätön vaste konservatiiviseen hoitoon, istuessa vähintään 5:n kipu asteikolla 10:een sekä edeltävän vuoden aikana tehty magneettikuvaus, jossa suljettiin pois vaikea, yli 50 prosentin välilevykorkeuden madaltuminen. Potilaille tehtiin ensin fasettipuudutus fasettinivelperäisen kivun poissulkemiseksi ja sen jälkeen vakioitu painekontrolloitu diskografia, jossa käytettiin viereistä verrokkivälilevyä ja täsmällisiä painerajoja. Toimenpide tehtiin leikkaussalissa antibioottiprofylaksia käyttäen ja hitaalla, hallitulla ruiskutusnopeudella. Verrokit saivat jälleen keittosuolaliuosta, lidokaiinia ja varjoainetta.
Ensisijainen päätetapahtuma oli hoidon onnistuminen 6 kuukauden kohdalla. Se määriteltiin vähintään 30 prosentin laskuksi neljän päivän aikana kerättyjen kipupisteiden keskiarvossa sekä muutoksen kokonaisarvioksi. Toissijaisiin mittareihin kuuluivat Oswestryn toimintakykyhaitta, elämänlaatuasteikot, kivun luonne, kipulääkkeiden käyttö ja haittatapahtumat. Lumeryhmän potilaat, joilla oli yhä kipua, saattoivat saada metyleenisinistä 6 kuukauden jälkeen. Siksi selkeä satunnaistettu vertailu päättyy 6 kuukauden kohdalla eikä jatku 12 tai 24 kuukauteen.
Keskimääräinen kipu laski 6 kuukauden kohdalla metyleenisinisellä 1.4 pistettä asteikolla 0–10 ja verrokkihoidolla 1.2 pistettä. Ryhmien välisen vertailun p-arvo oli 0.671. Hoitovasteen saaneiden osuudet olivat 35.0 prosenttia ja 26.8 prosenttia, p = 0.426. Toimintakykyhaitta lievittyi 7.8 pistettä verrattuna 5.5 pisteeseen, p = 0.459. Kokonaisparanemisen osuudet olivat lähes identtiset. Ohimeneviä tapahtumia, kuten tilapäistä kivun lisääntymistä tai säteilykipua, esiintyi molemmissa ryhmissä ilman merkitsevää ryhmien välistä eroa. Kirjoittajat totesivat monikeskustutkimuksensa raportissa, ettei aineisto tukenut välilevynsisäisen metyleenisinisen suosittelemista krooniseen välilevyperäiseen kipuun.
Tutkimusten vertailu
| Ominaisuus | Peng 2010, yksi keskus | IMBI 2019, neljä keskusta |
|---|---|---|
| Analysoidut potilaat | 72 satunnaistettua, 71 suoritti 24 kuukauden seurannan loppuun | 84 otettiin tutkimukseen, 81 analysoitiin 6 kuukauteen asti |
| Potilasvalinta | Krooninen aksiaalinen kipu yli 6 kuukautta, fysioterapia ja lääkitys eivät auttaneet, ei radikulopatiaa, ei aiempaa leikkausta, säilynyt välilevykorkeus, positiivinen diskografiatulos ja negatiivinen tulos viereisessä verrokkivälilevyssä | Krooninen aksiaalinen kipu vähintään 6 kuukautta, konservatiivinen hoito ei auttanut, istuessa kipu vähintään 5 asteikolla 10:een, välilevykorkeuden madaltuminen enintään 50 prosenttia, fasettipuudutuksen tulos negatiivinen, vakioitu painekontrolloitu diskografia verrokkivälilevyllä |
| Verrokkihoito | Välilevypunktio sekä 1 mL keittosuolaliuosta ja 1 mL 2-prosenttista lidokaiinia | Välilevypunktio sekä 1 mL keittosuolaliuosta, 0.5 mL 2-prosenttista lidokaiinia ja 0.5 mL varjoainetta |
| Aktiivinen hoito | 1 mL 1-prosenttista metyleenisinistä, 10 mg, sekä 1 mL 2-prosenttista lidokaiinia | 1 mL metyleenisinistä pitoisuutena 10 mg per mL sekä 0.5 mL 2-prosenttista lidokaiinia ja 0.5 mL varjoainetta |
| Päätetapahtumat | Kipu numeerisella asteikolla 0–100, Oswestry 0–100, tyytyväisyys, kipulääkkeet, komplikaatiot | Onnistuminen: kivun väheneminen vähintään 30 prosenttia sekä kokonaisarvio 6 kuukauden kohdalla; lisäksi Oswestry, elämänlaatu, kipulääkkeet ja haittatapahtumat |
| Seuranta | 6, 12 ja 24 kuukautta, satunnaistettu vertailu säilyi | Satunnaistettu vertailu 6 kuukauteen asti, myöhempi siirtyminen toiseen hoitoon sallittiin |
| Keskeinen tulos | Kipu noin 72:sta 20:een verrattuna 67:stä 60:een 24 kuukauden kohdalla, toimintakykyhaitta noin 48:sta 13:een verrattuna tilanteeseen, jossa merkityksellistä muutosta ei ollut, tyytyväisiä 91.6 prosenttia verrattuna 14.3 prosenttiin | Kipu väheni 1.4 verrattuna 1.2 pisteeseen asteikolla 10:een 6 kuukauden kohdalla, hoitovasteen saaneita 35.0 prosenttia verrattuna 26.8 prosenttiin, ei merkitsevää eroa |
Yksi lisätieto ehkäisee sekaannusta. Joissakin yhteenvedoissa näihin tutkimuksiin liitetään Pfirrmann-luokituksen raja-arvo. Tämä raja-arvo oli peräisin pienestä hollantilaisesta pilottitutkimuksesta, ei kummankaan edellä tiivistetyn satunnaistetun tutkimuksen valintakriteereistä.
Miten ristiriitaa tulisi tulkita
Kaksi rehellisesti toteutettua tutkimusta voi päätyä eri tuloksiin ilman, että kumpikaan on vilpillinen. Merkityksellisiä eroja ovat valinnan tarkkuus, toimenpiteen vakiointi, sokkoutuksen rajoitukset, otoskoko ja päätetapahtuman määritelmä.
Peng valitsi yhden keskuksen rajatun potilasryhmän ja seurasi sitä kaksi vuotta ilman siirtymistä toiseen hoitoon. Tämä tekee suuresta vaikutuksesta helposti havaittavan mutta myös helposti liioiteltavan, jos potilasvalinta, samanaikaiset hoidot tai odotukset erosivat ryhmien välillä tavoilla, joita raportti ei tavoittanut. Injektion antaja tiesi hoitoryhmän, mikä on sinisen väriaineen kohdalla väistämätöntä mutta silti heikkous. IMBI käytti useita keskuksia, tiukempia painekriteerejä, fasettiperäisen kivun seulontaa, vakioitua ruiskutusnopeutta ja ennalta määriteltyä hoitovasteen kriteeriä 6 kuukauden kohdalla. Tällainen asetelma tuottaa epätodennäköisemmin sattumalta äärimmäisen tuloksen, mutta se vastaa myös lyhyempää ajanjaksoa koskevaan kysymykseen. Se ei kerro luotettavasti mitään 24 kuukauden satunnaistetuista tuloksista, koska verrokkiryhmän sallittiin siirtyä toiseen hoitoon 6 kuukauden jälkeen.
Potilaan tai kliinikon käytännön tulkinnan on syytä olla varovainen. Yhdessä pienessä varhaisessa tutkimuksessa havaittiin hyvin suuri ja pitkäkestoinen hyöty. Suuremmassa, vakioidussa toistotutkimuksessa havaittiin vain pieni, tilastollisesti ei-merkitsevä lisähyöty verrattuna toimenpideverrokkiin, johon sisältyi jo lidokaiini. Tämä tuloskuvio heikentää luottamusta eikä vahvista tehoa. Jokaisen, jolle tarjotaan metyleenisinisen injektiota välilevyyn, kannattaa kysyä, mitä valintakriteerejä klinikka käyttää, edellytetäänkö diskografiaa ja verrokkivälilevyä, mitä muita aineita ruiskutetaan samalla, minkä onnistumisasteen klinikka ilmoittaa 6 kuukauden kohdalla ennalta määritellyllä kipukriteerillä sekä miten komplikaatioita ja seurantaa kirjataan. Ennen kajoavan toimenpiteen suunnittelua kannattaa perehtyä metyleenisinisen käyttöön liittyviin turvallisuuskysymyksiin sekä laajemmin siihen, mitä metyleenisinisen kliininen tutkimus on osoittanut ja mitä ei.
Miksi tämä ei tue suun kautta otettavien tippojen tai pehmeiden purutablettien käyttöä
Antoreitti on osa tutkittavaa hoitoa. Näissä tutkimuksissa testattiin väriainetta, joka vietiin valikoidun välilevyn sisään. Nielty metyleenisininen kulkeutuu suolistosta systeemiseen verenkiertoon ja saavuttaa kudokset huomattavasti pienempinä ja vähemmän kohdennettuina pitoisuuksina. Mikään näiden tutkimusten mittaus ei osoita, että suun kautta otettava annos tuottaisi saman pitoisuuden tai viipymäajan yhden lannerangan välilevyn sisällä. Vaikka välilevynsisäinen vaikutus olisi toistettu vakuuttavasti, tulosta ei silti voisi siirtää juomaan, tippoihin tai pehmeään purutablettiin ilman erillistä tutkimusta, jossa käytetään kyseistä antoreittiä ja annosta kyseisessä kipupotilasryhmässä.
Myöskään turvallisuus ei siirry antoreitistä toiseen. Systeeminen altistus tuo mukanaan systeemisiä yhteisvaikutuksia, kuten hyvin dokumentoidun yhteisvaikutuksen serotonergisten lääkkeiden kanssa. Paikallinen välilevytoimenpide ja päivittäinen suun kautta tapahtuva käyttö ovat erilaisia altistuksia, joiden riskiprofiilit eroavat. Tätä käsitellään tarkemmin artikkelissa näyttö metyleenisinisen lääkeyhteisvaikutuksista.
Johtopäätös on rajattu. Varhaisessa metyleenisinisen välilevyinjektiota koskevassa tutkimuksessa raportoitiin huomattavaa kivun lievittymistä kahden vuoden ajan. Myöhempi monikeskuksinen lumekontrolloitu toistotutkimus ei toistanut tulosta kuuden kuukauden kohdalla. Kumpikaan tulos ei ole näyttöä siitä, että suun kautta otettava metyleenisininen auttaisi selkäkipuun.