Metüleensinine neuropaatia ja valu korral: uuritud seisundid

Kas metüleensinine leevendab neuropaatiat ja valu? See kõlab ühe küsimusena, kuid teaduskirjandus vastab mitmele eri küsimusele. Lülivahekettasse süstitud värvaine, pärakuümbruse naha alla süstitud värvaine, veeni infundeeritud värvaine ja suus loputuslahusena kasutatav värvaine kannavad sama nime, kuid nende puhul katsetatakse erinevaid lähenemisi erinevate toimimispõhimõtetega. Ühe tulemusi ei saa üle kanda teistele.

Mõelge neist kui neljast sama nimetusega lähenemisest. Esimene hävitab või vähendab kahjustatud lülivahekettasse kasvavate väikeste närvilõpmete tundlikkust. Teine tuimestab või vaigistab naha närve süstekohas. Kolmas mõjutab närvisüsteemi süsteemselt vereringe kaudu. Neljas katab kahjustatud pinna, et leevendada paikset valu. Kui see eristus on selge, saab tõendid kiiresti liigitada ning nähtavale tuleb lünk: levinud väide puudutab kolmandat lähenemist allaneelatava vedeliku kujul, kuid just selle kohta on inimkatsetest kõige vähem tõendeid.

Tõendite maatriks seisundi ja manustamisviisi järgi

See tabel võtab artikli lühidalt kokku. Igas reas on seisund, manustamisviis ja sekkumine seotud tervikuks, sest nende lahutamine loob võimaluse valualaseid väiteid paisutada.

Seisund	Uuritud manustamisviis	Peamine uuring ja tulemus	Peamine piirang
Krooniline diskogeenne alaseljavalu	Lülivahekettasisene süst	2010. aasta randomiseeritud uuring: 72 patsienti, 10 mg metüleensinist koos lidokaiiniga võrreldes soolalahuse ja lidokaiiniga; valu ja funktsioonipiirangute ulatuslik vähenemine 24 kuu järel	Ühe keskuse tulemus, mida hilisem mitmekeskuseline IMBI uuring ei korranud
Krooniline diskogeenne alaseljavalu	Lülivahekettasisene süst	Mitmekeskuseline IMBI uuring: randomiseeritud võrdlus mitmes keskuses	Ei kinnitanud Pengi täheldatud suurt mõju; tõhususe tulemused on endiselt vastuolulised
Pärakusügelus ja pärakuümbruse sümptomid	Nahasisene süst pärakuümbrusse	Kontrollrühmata patsiendiseeriad (näiteks 30 patsienti, kellele manustati 15 mL 1% lahust): enamik oli ühe kuu järel sümptomiteta ning enamikul püsis tulemus ühe aasta järel	Puudub näivsekkumisega kontrollrühm; 2023. aasta ühe uuringurühmaga uuringute metaanalüüs, mis hõlmas 7 uuringut ja 225 patsienti, ei saa seda puudust kõrvaldada
Hemorroidektoomiajärgne valu	Pärakuümbruse nahasisene süst	2014. aasta randomiseeritud uuring: 67 patsienti; vähem valu ja paratsetamooli kasutamist esimese 3 operatsioonijärgse päeva jooksul	Lühiajaline protseduuriga seotud valutustamine, mitte kroonilise valu ravi
Hemorroidektoomiajärgne valu	Operatsioonijärgne nahasisene süst	2024. aasta topeltpime uuring: 97 patsienti; vähem valu päevadel 1 kuni 7	Kasu piirdus esimese nädalaga
Ravile allumatu neuropaatiline valu, erinevad põhjused	Veenisisene infusioon	2015. aasta topeltpime pilootuuring: 10 patsienti, 2 mg/kg võrreldes väga väikese annusega kontrollrühmaga; valuskoorid langesid ligikaudu 1 kuni 2 päevaks	Väga väike ja heterogeenne valim ning mööduv toimeviide
Postherpeetiline neuralgia	Paravertebraalne blokaad või infusioon koos lokaalanesteetikumiga	2021. aasta randomiseeritud võrdlusuuring: 104 patsienti; metüleensinise rühmas vähem valu ja vajaduspõhiste lisaravimite kasutamist kuni 6 kuu jooksul	Paikne koosmanustamine anesteetikumiga, mitte süsteemne ega suukaudne ravi
Operatsioonijärgne alaseljavalu pärast diskektoomiat	Haavakudede infiltratsioon	2016. aasta kolmekordselt pimendatud uuring: 115 patsienti; väiksemad seljavalu skoorid 24 tunni ja 3 kuu järel	Kirurgilise lisasekkumise tulemus; radikulaarse valu erinevus ei olnud 3 kuu järel statistiliselt oluline
Vähiravist tingitud suu limaskesta põletiku valu	Paikne suuloputuslahus, mida ei neelata alla	2022. aasta randomiseeritud 2. faasi uuring: 60 patsienti; kõigi kolme loputuslahuse kontsentratsiooni puhul suurem valu vähenemine 2. päevaks	Suu pinda kattev loputuslahus ei ole tõend allaneelatava süsteemse annuse kohta
Diabeetiline neuropaatia, kolmiknärvineuralgia, CRPS	Suukaudne või veenisisene	Sobivat inimeste raviuuringut ei tuvastatud	Loomadega tehtud mehhanismiuuringud on olemas, kuid need ei saa asendada patsiendiuuringuid

Enne ühegi pealkirja lugemist vaadake läbi manustamisviisi veerg. Kõik positiivsed inimkatsete toimeviited paiknevad kohaliku või protseduuriga seotud kasutuse ridades. Süsteemse kasutuse read sisaldavad üht väga väikest pilootuuringut ja mitut tühja lahtrit.

Diskogeenne seljavalu: üks tähelepanuväärne uuring, üks ebaõnnestunud kordusuuring

Lülivahekettasisese kasutamise lugu algab 2007. aasta kontrollrühmata pilootuuringuga, milles osales 24 patsienti, kelle diskograafiaga kinnitatud valu ei allunud konservatiivsele ravile. Pärast ühekordset 10 mg metüleensinise süsti lülivahekettasse teatas 21 patsienti 24-st valu kadumisest või märgatavast leevenemisest ligikaudu 18-kuulise jälgimisperioodi jooksul. Kontrollrühma puudumisel võis tulemust selgitada patsientide valik, seisundi loomulik kulg või koos manustatud lidokaiin. Seega andis uuring põhjuse tõhusust edasi uurida, mitte vastust tõhususe küsimusele.

Sellele järgnes 2010. aasta topeltpime platseebokontrolliga uuring, milles võrreldi 72 patsiendil metüleensinist koos lidokaiiniga soolalahuse ja lidokaiiniga. 24 kuu järel olid teatatud erinevused tohutud: keskmine valuskoori vähenemine oli 52.5 võrreldes 0.7 punktiga ning rahulolu 91.6% võrreldes 14.3%-ga. Kaasnevas juhtkirjas küsiti otse, kas see on seljavalu ravi, mis näitab, kui erakordne see väide tollastele spetsialistidele tundus.

Erakordsed väited vajavad kinnitamist kordusuuringus, kuid kordusuuring ei kinnitanud tulemust. Hilisemas mitmekeskuselises IMBI uuringus katsetati lülivahekettasisest metüleensinist mitmes keskuses ning Pengi täheldatud mõju ei kinnitunud. Väiksemates sõltumatutes kontrollrühmata kohortides teatati üldiselt väiksemast või aja jooksul kahanevast ravivastuse määrast. Aus kokkuvõte on, et tõendid on vastuolulised: üks silmapaistev ühe keskuse edulugu kõrvuti ebaõnnestunud mitmekeskuselise kordusuuringuga. Selline muster ei kinnita ravimeetodi tõhusust ega ütle midagi metüleensinise allaneelamise kohta, mille puhul aine ei jõua lülivahekettasse võrreldavas kontsentratsioonis. Meie kroonilise valu tõendite ülevaade käsitleb seda vaidlust koos teiste protseduuripõhiste sekkumistega.

Pärakuümbruse süstid: tegelikud toimeviited, kitsas kasutusala

Nahasisese metüleensinise kasutamise kohta ravile allumatu pärakusügeluse korral on kõige pikem patsiendiseeriatel põhinev andmestik. See algab 1990. aastast ning jätkub 25, 30, 49 ja 103 patsiendiga kohortidega. Ravivastuse määrad näivad suured: sageli on enamik patsiente pärast üht või kaht süsti sümptomiteta, kuid kõik seeriad on kontrollrühmata. Sügelus, mille tõttu patsient jõuab invasiivse protseduurini, võib kõikuda ning süstimise endaga kaasneb ootustest tingitud mõju. Seetõttu ei saa kontrollrühmata täheldatud leevenemise määrad tõhusust kinnitada.

Tugevamad võrdlevad tõendid pärinevad lähedasest valdkonnast, operatsioonijärgsest valust. Kahes randomiseeritud uuringus, kus hemorroidektoomia käigus või selle ümber kasutati pärakuümbruse nahasisest metüleensinist, leiti väiksemad valuskoorid ja vähem vajaduspõhiste lisaravimite kasutamist päevadel 1 kuni 3 67 patsiendiga uuringus ning päevadel 1 kuni 7 97 patsiendiga uuringus. See on tõeline tõend valuvaigistava toime kohta kindla protseduuri, annuse ja nädala puhul. See ei ole tõend kroonilise neuropaatia kohta ning käsitletav mehhanism on haavapiirkonna närvide tundlikkuse paikne vähendamine, mida allaneelatud tilk ei saa korrata. Taustateave selle kohta, kuidas metüleensinine mõjutab närve ja mitokondreid, selgitab, miks paikne keemiline toime jääb paikseks.

Süsteemne kasutamine neuropaatilise valu korral: üks väga väike pilootuuring

Väite puhul, mis huvitab enamikku ostjaid — et süsteemselt kasutatav metüleensinine leevendab neuropaatilist valu — näib kogu kontrollitud inimuuringute andmestik piirduvat ühe 2015. aasta pilootuuringuga 10 patsiendil, kellel oli eri põhjustega krooniline ravile allumatu neuropaatiline valu. Veenisiseselt manustatud metüleensinine annuses 2 mg/kg andis manustamispäeval ja sellele järgnenud päeval paremad valuskoorid kui väga väikese annusega kontroll, kuid kasu oli mõne päeva jooksul sisuliselt kadunud. Kolmel patsiendil vähenes mehaaniline allodüünia.

Kümme erineva taustaga patsienti ja kaks päeva leevendust annavad põhjuse edasiseks uurimiseks, mitte aluse raviks. Ainult ühel osalejal oli postherpeetiline neuralgia, seega ei ole see ka postherpeetilise neuralgia uuring. Diabeetilise perifeerse neuropaatia, kolmiknärvineuralgia ega kompleksse regionaalse valusündroomi kohta ei tuvastatud ühtki sobivat süsteemse metüleensinise inimuuringut. Otsingumootorites mõnikord esile kerkivates postherpeetilise neuralgia paravertebraalsetes uuringutes kombineeriti metüleensinist lülisamba juures lokaalanesteetikumiga. See kuulub protseduuripõhise, mitte süsteemse lähenemise alla.

Loputuslahused, haavad ja liigesed: paiksed tõendid, mida ei saa mujale üle kanda

Kõik ülejäänud inimestel täheldatud toimeviited on paiksed. 2022. aasta randomiseeritud 2. faasi uuringus leiti, et kolme eri kontsentratsiooniga metüleensinise suuloputuslahus vähendas vähiravist tingitud suu limaskesta põletiku valu 2. päevaks rohkem kui tavapärane ravi. Loputuslahus katab kahjustatud limaskesta ja sülitatakse välja. Sellele viitamine allaneelatavate tilkade toetuseks ajab segamini paikse kokkupuute ja süsteemse manustamise.

Samamoodi vähendas kirurgiliste kudede katmine lahjendatud metüleensinisega nimmepiirkonna diskektoomia ajal seljavalu skoore 115 patsiendiga kolmekordselt pimendatud uuringus. Fassettliigese süstimise uuringus teatati aga väiksematest valu ja funktsioonipiirangute skooridest 3 ja 6 kuu järel. Iga tulemus on seotud aine manustamise kohaga. Ühtki neist ei saa üle kanda suukaudsele tootele.

Mida näitavad loomkatsed ja miks mehhanism võib toimida mõlemas suunas

Rottide neuropaatilise valu mudelid annavad kõige sagedamini tsiteeritava mehhanistliku põhjenduse. Varases 1992. aasta katses blokeeris intratekaalne metüleensinine pärast istmikunärvi ligeerimist tekkinud termilist hüperalgeesiat umbes 4 tunniks. See oli kooskõlas lämmastikmonooksiidi ja cGMP signaaliraja osalusega seljaajus. Hilisemas kroonilise konstriktsioonikahjustuse uuringus leiti, et metüleensinisel oli iseseisev antinotsitseptiivne toime ning see suutis blokeerida sildenafiili süvendatud hüperalgeesiat, mis viitas taas lämmastikmonooksiidi signaaliraja osalusele. 2021. aasta uuring lisas teise mehhanismi: närviimpulsside tekke otsese pärssimise, mis sarnanes naatriumikanalite mõjutamisega ning kestis uuritud preparaadis kauem kui lidokaiini toime.

Üks nüanss väärib säilitamist, sest müüjad jätavad selle välja. Prekliiniline lämmastikmonooksiidi käsitlev kirjandus ei toeta ühtlaselt järeldust, et metüleensinine tähendab valuvaigistavat toimet. Mõnes katsemudelis vahendab lämmastikmonooksiidi signaalirada ise valu leevenemist ning metüleensinine blokeerib seda leevenemist. Eksperimentaalse diabeetilise neuropaatia korral blokeeris metüleensinine sildenafiiliga seotud antinotsitseptsiooni ning suurendas iseseisvalt hüperalgeesiat. Mehhanismide mõju sõltub mudelist ja signaalirajast, mis on veel üks põhjus, miks loomkatsete tulemusi ei saa käsitada annustamisjuhisena.

Mida ei ole uuritud ja kus kulgeb ohutuspiir

Allaneelatava suukaudse metüleensinise kasutamise kohta kroonilise neuropaatilise valu, diabeetilise neuropaatia, kolmiknärvineuralgia, kompleksse regionaalse valusündroomi või postherpeetilise neuralgia korral ei tuvastatud ühtki randomiseeritud uuringut ega usaldusväärset kliinilist patsiendiseeriat. Ainus otsene süsteemse kasutamise uuring neuropaatilise valu korral on 10 patsiendiga veenisisene pilootuuring, milles täheldati 1 kuni 2 päeva kestnud toimeviidet. Lülivahekettasisese, nahasisese, liigesesisese, paravertebraalse ja loputuslahusena kasutamise tulemusi ei saa farmakoloogiliselt üle kanda jaemüügis pakutavatele tilkadele. Nende kontsentratsioon sihtkohas erineb suurusjärkude võrra ning puudub igasugune protseduuriga saavutatud täpne paigutus.

Manustamisviiside segiajamisega kaasneb ka ohutushoiatus. Lülisamba eri anatoomilised ruumid ei ole omavahel asendatavad: lülivahekettasisene, paravertebraalne, epiduraalne ja intratekaalne kokkupuude erinevad farmakoloogiliselt ja toksikoloogiliselt. Pärast intratekaalset metüleensinisega kokkupuudet tekkinud raske neurotoksilisus ajendas avaldama selgesõnalise ohuhoiatuse. Lisaks on metüleensinisel koostoimed serotonergiliste ravimitega ning see on G6PD puudulikkuse korral vastunäidustatud. Seetõttu peab iga valuga patsient, kes kaalub selle kasutamist, kõigepealt tutvuma kõrvaltoimete ja vastunäidustuste ülevaatega ning rääkima arstiga, kasutades neid küsimusi metüleensinise kohta.

Kuidas neid tõendeid kasutada

Igaüks, kes hindab metüleensinise kasutamist valu korral, peaks esitama iga viidatud uuringu kohta kolm küsimust. Millist seisundit täpselt uuriti, sest hemorroidektoomiast taastumine ei ole diabeetiline neuropaatia. Millist manustamisviisi täpselt kasutati, sest lülivahekettasisene või nahasisene manustamine ei ole allaneelatud annus. Ja millist tulemusnäitajat millise ajavahemiku jooksul hinnati, sest mõnepäevane protseduuriga seotud leevendus ei tähenda neuropaatia kuudepikkust kontrolli all hoidmist.

Praeguste tõendite põhjal piirduvad metüleensinise inimestel täheldatud valuvaigistava toime viited paikse või protseduuriga seotud manustamisega ning tõhusus on eri näidustuste puhul ebaühtlane. Süsteemse kasutuse tõendid piirduvad ühe väga väikese veenisisese pilootuuringuga ning ükski kliiniline tõend ei toeta jaemüügis pakutava metüleensinise suukaudset kasutamist neuropaatilise või kroonilise valu korral.