Metüleensinine methemoglobineemia ravis: miks seda haiglates kasutatakse

Patsient saabub kiltkivikarva huultega, hingab kiiresti ja vastab aeglaselt. Monitor näitab hapnikusaturatsiooniks 85 protsenti. Õde suurendab hapniku pealevoolu. Näit ei muutu. Võetakse vereproov ning veri on šokolaadipruun ja jääb pruuniks ka õhuga kokku puutudes. Selline sündmuste jada on klassikaline lähtepunkt methemoglobineemia ravile metüleensinisega ning näitab, miks see seisund ajab segadusse nii peresid kui ka seadmeid.

Probleem ei ole kopsudes. See on hemoglobiinis sisalduvas rauas.

Sama rauaatomi kaks olekut

Iga hemoglobiinimolekul sisaldab rauda kahevalentses olekus, mida tähistatakse Fe2+. Selles olekus seob see kopsudes hapnikku ja vabastab selle kudedes. Oksüdeerivad kemikaalid võivad võtta sellelt raualt veel ühe elektroni, muutes selle kolmevalentseks, Fe3+. Tekkinud pigment on methemoglobiin. Kolmevalentne raud ei saa hapnikku siduda ning veelgi halvem on see, et see paneb sama molekuli ülejäänud kahevalentsed rauakeskmed hapnikku tugevamini kinni hoidma, mistõttu vabaneb vähem hapnikku seal, kus seda vajatakse.

Terves veres püsib methemoglobiini osakaal alla umbes 1 protsendi, sest taastav ensüüm töötab pidevalt. Peamine taastamisrada kasutab NADH-d ja tsütokroom b5 reduktaasi ning saab vajaliku sisendi punalible tavapärasest glükolüüsist. Varurada kasutab NADPH-d, kuid tavatingimustes on selle panus väike. Sümptomid vastavad ligikaudu methemoglobiini protsendile, kuigi aneemia või südame- ja kopsuhaigused võivad muuta ohtlikuks ka väiksema näidu. Umbes 10 kuni 20 protsendi juures võivad tekkida nähtav tsüanoos ja väsimus. Üle 30 protsendi korral esinevad sageli peavalu, õhupuudus ja segasus. Umbes 70 protsendi juures on seisund sageli surmav. Need arvud on ligikaudsed vahemikud, mitte kindlad ennustused, sest oluline on hapniku jõudmine kudedesse, mitte ainult laborinäit.

Sagedased omandatud seisundi vallandajad on dapsoon, nitritid ja nitraadid, aniliiniühendid ning paiksed anesteetikumid, nagu bensokaiin ja prilokaiin. Esineb ka kaasasündinud ensüümipuudulikkusi, kuid need on harvad. Enamik haiglas ravitavaid juhtumeid on omandatud, mis tähendab, et ravi esimene samm on alati kokkupuute lõpetamine.

Elektronide ülekande vahendaja, mida haiglad kasutavad

Metüleensinine ei anna hapnikku. See võimaldab elektronide transporti. Punalible sees redutseerib ensüüm sinise värvaine NADPH abil selle värvituks vormiks, leukometüleensiniseks. See värvitu vorm annab seejärel elektronid mitteensümaatiliselt üle kolmevalentsele rauale, taastades kahevalentset rauda sisaldava hemoglobiini, ning muutub tagasi siniseks vormiks. Värvaine liigub selles tsüklis korduvalt. Seda ülekannet kirjeldab selgitus, kuidas metüleensinine liigutab elektrone doonorite ja aktseptorite vahel, ning värvitut redutseeritud vormi käsitleb metüleensinise ja leukometüleensinise võrdlus.

See mehhanism selgitab kaht piirangut, mis võivad teemaga esimest korda kokku puutujat üllatada. Esiteks vajab see ülekandetsükkel NADPH-d ning NADPH tootmine punalibledes sõltub glükoos-6-fosfaatdehüdrogenaasist ehk G6PD-st. G6PD puudulikkuse korral ei pruugi värvaine muutuda aktiivseks vormiks, kuid võib samal ajal lisada oksüdatiivset stressi. Seetõttu on haiglas kasutatava preparaadi ravimiinfos G6PD puudulikkus vastunäidustusena kirjas. Teiseks on metüleensinine suurte kumulatiivsete annuste korral ise oksüdant. Kui koguannus ületab ligikaudu 7 mg kehakaalu kg kohta või korduva manustamise korral mõnikord ka väiksema koguse, võib see methemoglobiini taset tõsta ja punaliblesid hävitada, mitte neid taastada. Rohkem värvainet ei tähenda suuremat päästvat toimet. Annuste vahemik on põhjusega kitsas.

Miks ilmselge test eksitab

Pered otsivad sageli metüleensinise testi, mida saaks kodus teha. Sellist testi ei ole. See väljend viitab tavaliselt uuringutele, millega diagnoositakse kahtlustatavat methemoglobineemiat, ning need uuringud kuuluvad laborisse.

Tavalised pulssoksümeetrid kasutavad ainult kaht valguse lainepikkust. Methemoglobiini taseme tõustes muutub neeldumine neil kahel lainepikkusel sarnasemaks ning kuvatav saturatsioon nihkub umbes 85 protsendi poole, sõltumata tegelikust seisundist. Lisahapnik ei paranda näitu, sest andur ei mõõda probleemi põhjust. Arteriaalse hapniku osarõhk ehk PaO2 võib samal ajal näida normaalne, sest see mõõdab plasmas lahustunud hapnikku, mitte hemoglobiiniga seotud hapnikku. Veregaaside analüsaator, mis arvutab saturatsiooni PaO2 põhjal, võib seetõttu anda rahustava näidu, kuigi patsient on endiselt tsüanootiline. Sõrmeanduri näidu ja arvutatud arteriaalse väärtuse erinevust, mis on sageli üle 5 protsendipunkti, nimetatakse saturatsioonilõheks. See on vihje, mitte diagnoos.

Diagnoosi kinnitamiseks on vaja vereproovi mitme lainepikkusega ko-oksümeetriat, mis mõõdab methemoglobiini otse. Samale probleemile viitab šokolaadipruun veri, mis hapnikuga rikastamisel heledamaks ei muutu. Iga methemoglobineemia raviotsus lähtub sellest mõõtmisest koos sümptomitega, mitte kunagi üksnes pulssoksümeetri näidust.

Milline on järelevalvega ravi ravimiinfo järgi

See jaotis kirjeldab retseptiravimi süstimist tervishoiutöötajate poolt. See ei ole suukaudse kasutamise juhend ning ükski neist üksikasjadest ei kehti tarbijatele müüdavate tilkade või kapslite kohta.

Kehtiva metüleensinise süstepreparaadi ravimiinfo järgi on omandatud methemoglobineemia ravi täiskasvanutel ja lastel 1 mg kehakaalu kg kohta, manustatuna veeni 5 kuni 30 minuti jooksul. Standardse preparaadi puhul, mille kontsentratsioon on 5 mg mL kohta, vastab see 0.2 mL-le kehakaalu kg kohta. Kui methemoglobiini tase püsib üle 30 protsendi või sümptomid püsivad ühe tunni järel, võib järgneda teine annus 1 mg kehakaalu kg kohta. Kui kaks annust probleemi ei lahenda, suunab ravimiinfo tervishoiutöötajad kolmanda annuse asemel alternatiivse ravi juurde.

Manustamise üksikasjad on olulised. Manustada tuleb toimiva veenitee kaudu, mitte kunagi nahaaluse süstina. Paikse valu vähendamiseks, eriti lastel, võib lahust lahjendada 50 mL 5-protsendilises dekstroosilahuses ning see tuleb seejärel kiiresti ära kasutada. Lahust ei tohi lahjendada naatriumkloriidilahustes, sest kloriid vähendab värvaine lahustuvust. Kasutamata jäänud kogused visatakse ära ning lahust kontrollitakse enne kasutamist.

Kolm hoiatust kujundavad iga haiglas tehtavat otsust. Raamitud hoiatus käsitleb serotoniinisündroomi, mis võib lõppeda surmaga, kui metüleensinist kasutatakse koos serotonergiliste ravimitega, sealhulgas SSRI-de, SNRI-de, MAO inhibiitorite, mõnede opioidide ja dekstrometorfaaniga. Patsientidele öeldakse, et nad ei võtaks selliseid ravimeid 72 tunni jooksul pärast viimast annust. Kui kombinatsiooni ei saa vältida, nõuab ravimiinfo väikseimat võimalikku annust ja hoolikat jälgimist. Serotoniiniga seotud koostoimeid käsitleb artikkel metüleensinise ravimikoostoimetest ja serotoniinisündroomist. Teine hoiatus puudutab hemolüüsi: punaliblede lagunemist koos Heinzi kehakestega, kaudse bilirubiini taseme tõusu, haptoglobiini taseme languse ja aneemiaga, mis võib avalduda päeva möödudes või hiljem ning vajada vereülekannet. Kolmas hoiatus on toime kadumine või methemoglobiini taseme taastõus, mida nähakse dapsooni või aniliini tüüpi ainete toime järel ja G6PD puudulikkuse korral; ka siin suunab ravimiinfo alternatiivse ravi juurde. Neerutalitluse häire ei välista kasutamist, kuid mõõduka kuni raske häire korral piirdub ravikuur ühe annusega 1 mg kehakaalu kg kohta. Täiskasvanute kohta ravimiinfos esitatud andmestikus hõlmasid kõrvaltoimed peavalu, iiveldust, kõhulahtisust, madalat kaaliumi- ja magneesiumitaset, lihastõmblusi ning krambihoogu meenutavaid sündmusi; 31 patsiendi seas esines üks tõsine krambihoogu meenutav sündmus. Värvaine langetab pärast infusiooni ka ekslikult pulssoksümeetri näitu, mistõttu jälgivad tervishoiutöötajad selle asemel ko-oksümeetria tulemusi ja sümptomeid.

Samal ajal toimub toetav ravi: suure vooluhulgaga hapniku manustamine, hingamisteede ja vereringe toetamine, glükoositaseme korrigeerimine ning jälgimine. Kerged sümptomiteta juhud võivad laheneda pärast vallandaja kõrvaldamist. Tavaliselt viidatud piirmäärade järgi alustatakse sümptomitega patsientide ravi umbes 20 protsendist või 10 kuni 20 protsendist, kui hapniku jõudmine kudedesse on juba häiritud, ning sümptomiteta patsientidel kaalutakse ravi umbes 30 protsendist. Raskete sümptomite korral ravitakse laborinäitu ootamata. Askorbiinhape, vahetusvereülekanne ja hüperbaariline hapnikravi on päästeravi võimalused, kui metüleensinist ei saa kasutada või see ei toimi, kuid askorbiinhape toimib märksa aeglasemalt. Iga süstitava preparaadi puhtust tõendav dokumentatsioon on eraldi tootmisega seotud küsimus, mida selgitab artikkel kuidas lugeda metüleensinise analüüsisertifikaati.

Bensokaiin ja hammaste lõikumise geeli küsimus

Suur osa tarbijate otsingutest pärineb vanematelt, kes on kasutanud suus bensokaiinigeeli või -spreid ning märkavad seejärel siniseid huuli või madalat oksümeetrinäitu. Kolm etappi tuleb hoida selgelt lahus.

Kahtlustatav kokkupuude on kodune etapp. Bensokaiin on tuntud oksüdeeriv vallandaja ning ravimiametid on hoiatanud, et käsimüügis olevaid suus kasutatavaid bensokaiinipreparaate ei tohiks kasutada hammaste lõikumise vaevuste korral ega alla 2-aastastel lastel, sest bensokaiiniga seotud methemoglobineemia võib olla raske ja kasu hammaste lõikumise valu leevendamisel on väike. Lõpetage preparaadi kasutamine, märkige üles aeg ja kogus ning sellised sümptomid nagu ebatavaline kahvatus, huulte ja küünealuste hall või sinine värvus, õhupuudus, ebatavaline unisus või kehv söömine ning pöörduge viivitamata erakorralisele arstlikule hindamisele. Ärge andke kodus metüleensinist ühelgi kujul. Koduseks kasutamiseks ei ole annust ega kodust testi, mis selle seisundi välistaks.

Diagnoosimine on haiglaetapp. Tervishoiutöötajad kinnitavad diagnoosi ko-oksümeetriaga, vaatavad üle kõik kokkupuuted oksüdantidega, sealhulgas dapsooni, nitritite ja aniliiniühenditega, ning hindavad sümptomeid ja hapniku jõudmist kudedesse, mitte üht eraldiseisvat näitu.

Järelevalvega ravi on eespool kirjeldatud haiglaosakonna etapp. See, kas vallandaja oli bensokaiin, ei muuda annustamistabelit. Kehtiv süstepreparaadi ravimiinfo ei nimeta bensokaiini eraldi; bensokaiiniga seotud juhtum kuulub omandatud methemoglobineemia alla ning seda ravitakse sama järelevalvega protokolli järgi, sealhulgas kontrollides G6PD-d, neerutalitlust ja serotoniiniga seotud riske.

Millal metüleensinine ei ole lahendus

See ei ole lahendus teadaoleva G6PD puudulikkuse korral. See ei ole lahendus pärast seda, kui kaks ravimiinfo kohast annust ei ole toiminud, ega methemoglobineemia taastekke korral, mis viitab selliste ravimite nagu dapsooni jätkuvale imendumisele. See ei ole lahendus ennetuseks, igapäevaseks toidulisandi kasutamiseks ega koduseks ravivõtteks pärast kemikaaliga kokkupuudet. Suur annus või korduv kasutamine võib suurendada just seda näitu, mida see peaks vähendama, ning hemolüüs võib avalduda päev hiljem, kui patsient on juba kodus. See hilinenud risk on üks põhjus, miks haiglates patsiente jälgitakse, mitte ei kirjutata neid kiiresti välja.

Aus kokkuvõte on lühike. Methemoglobineemia korral on raud oksüdeerunud ega saa hapnikku kanda. Metüleensinine vahendab elektronide ülekannet, mis võimaldab punalibledel seda rauda redutseerida, tingimusel et rakk suudab toota NADPH-d ning annus jääb ravimiinfos määratud kitsa ravikuuri piiridesse. Diagnoosimiseks on vaja ko-oksümeetriat, sest lihtsamad monitorid eksitavad. Kõik muu, alates dekstroosiga lahjendamisest ja serotoniini mõjutavate ravimite kasutamise anamneesist kuni ravimikapis oleva bensokaiinituubini, on üksikasjad, mis toetavad seda üht elektronide ülekandemehhanismi.