Metüleensinine MCAS-i ja histamiini talumatuse korral: tõendid

Metüleensinine ei ole väljakujunenud ravivahend nuumrakkude aktivatsiooni sündroomi (MCAS) ega histamiini talumatuse korral. Selle artikli jaoks leitud kirjanduses ei olnud kontrollitud patsiendiuuringuid, mis oleksid näidanud püsivat kasu kummagi seisundi puhul. Olemasolevad leiud hõlmavad laborikatseid ja perioperatiivse haigusjuhu kirjeldust, mis vastavad kitsamatele küsimustele.

See eristus on oluline, sest „vähendab põletikku“, „stabiliseerib nuumrakke“ ja „kiirendab histamiini eemaldamist“ kirjeldavad erinevaid toimeid. Ühe kohta saadud tõendeid ei saa lihtsalt teistele üle kanda.

Kolm mõistet, mida tuleb lahus hoida

MCAS tähendab korduvaid süsteemseid episoode, mille käigus vabanevad nuumrakkudest mediaatorid. Histamiin on üks mediaator, kuid nuumrakud toodavad ka teisi signaalaineid. Ameerika Allergia-, Astma- ja Immunoloogiaakadeemia selgitab MCAS-i hindamist iseloomulike hoogude, sümptomite ajal asjakohaste mediaatorite taseme tõusu võrreldes lähtetasemega ning nendele mediaatoritele suunatud ravivastuse koosmõju kaudu. Ainuüksi sümptomite kogum ei kinnita diagnoosi.

Vahetu IgE-vahendatud allergia hõlmab immuunvastust konkreetsele allergeenile. Allergeeni seondumine nuumrakkude pinnal oleva IgE-ga võib vallandada mediaatorite vabanemise. Selles tuttavas allergiarajas võivad osaleda nuumrakud, ilma et igal allergiaga inimesel oleks idiopaatiline MCAS. „Allergia“ hõlmab ka mehhanisme, mis jäävad sellest vahetust rajast väljapoole.

Histamiini talumatus on levinud nimetus toidus sisalduva histamiini arvatavatele kõrvaltoimetele. See ei ole toiduallergia ega MCAS-i sünonüüm. 2021. aasta mitme erialaseltsi juhend toiduga saadava histamiini kohta kirjeldab piiratud ja vastuolulisi tõendeid selle kohta, et histamiini tarbimine on seotud korratavalt tekkivate sümptomitega, ning hoiatab, et diamiini oksüdaasi mõõtmine seerumis ei võimalda diagnoosi kinnitada. Mõiste väljendab sümptomite võimalikku seletust; reaktsioon toidule ei tõenda iseenesest puudulikku histamiini lagundamist.

Mida nuumrakukatsetes tegelikult mõõdeti

Otsesed katsetulemused ei toeta lihtsat käsitlust, mille järgi metüleensinine takistab usaldusväärselt ainete vabanemist nuumrakkudest.

Kimura ja kolleegide 1999. aasta rottide mikrovereringe uuringus vaatlesid teadlased intravitaalse mikroskoopia abil väikeste mesenteeriumiveenide kõrval paiknevaid nuumrakke. Metüleensinise paikne manustamine superfusiooni teel kontsentratsioonil 50 micromolar kutsus esile degranulatsiooni. Ka leukotsüüdid kinnitusid rohkem veresoone sisepinnale ja veeresid sellel aeglasemalt. Eelnev ravi ketotifeeniga pärssis degranulatsioonivastust. Tegemist oli loommudeliga, milles uuriti lämmastikoksiidiga seotud signaaliülekannet, mitte MCAS-iga inimeste suukaudse raviga.

2001. aasta uuringus inimese basofiilide ja roti kõhukelmeõõne nuumrakkudega mõõdeti histamiini vabanemist otseselt. Katsetatud tingimustes ei muutnud metüleensinine inimese basofiilidest histamiini spontaanset ega immunoloogiliselt stimuleeritud vabanemist. Basofiilid on nuumrakkudega suguluses olevad immuunrakud, kuid neid ei saa samastada kudedes paiknevate nuumrakkudega.

Teises roti RBL-2H3 rakuliini kasutavas katses ei leitud metüleensinise mõju histamiini spontaansele ega L-arginiini esile kutsutud vabanemisele. Rakuliin, isoleeritud rakud ja elusas mikroveresoonkonna preparaadis paiknevad nuumrakud erinevad neid ümbritsevate signaalide ning katseliste kokkupuudete poolest. Ei mõju puudumine ega degranulatsiooni esinemine neis mudelites ennusta kõiki inimeste reaktsioone. Koos muudavad need tulemused üldise „nuumrakkude stabilisaatori“ väite raskesti põhjendatavaks.

Üldised põletikunäitajate mõõtmised jäävad kliinilisest küsimusest veel kaugemale. Muutus mõne tsütokiini või signaalvalgu tasemes ei tõenda nuumrakkude degranulatsiooni vähenemist, kui seda ei mõõdetud. Isegi mediaatorite vabanemise tõendatud vähenemise korral oleks vaja patsiendiuuringuid, et kinnitada hoogude vähenemist või paremat igapäevast toimetulekut. Ka siin kehtib eristus põletikusignaalide ja tervisetulemite vahel.

Haiglas kirjeldatud juhtum vastab teisele küsimusele

2017. aasta kopsuarteri embolektoomia haigusjuhu kirjeldus käsitleb võimaliku nuumrakuhaigusega patsienti, kellel tekkis operatsioonijärgne vasodilatoorne šokk. Patsient sai H1- ja H2-antagoniste, steroide ning metüleensinist, misjärel hemodünaamika paranes.

See on kliiniline vaatlus, kuid tulemuseks oli vereringe taastumine keerulises kirurgilises olukorras. Kasutati mitut ravivahendit, võrdlusrühma ei olnud ja diagnoos oli ebakindel. Kirjeldus ei võimalda eristada metüleensinise panust, näidata, et see peatas mediaatorite vabanemise, ega tõendada, et korduv kasutamine leevendab kroonilisi toidureaktsioone. Episoodist tulenevate vererõhuhäirete leevendamine ja episoodi ennetamine on erinevad ravieesmärgid.

Seisundite ja tulemusnäitajate võrdlus

See võrdlus aitab tuvastada, mida väidetava kasu tõendamine tegelikult nõuaks. Allpool esitatud tõendusnõuded on eespool kirjeldatud diagnostiliste ja katseliste eristuste põhjal koostatud süntees, mitte valideeritud diagnostikavahend.

Väidetav toime	Asjakohane seisund või protsess	Seda toetavad tõendid	Mis jääks tõendamata
Ennetab nuumrakkude aktivatsiooni	Nuumrakkude mediaatorite vabanemine määratletud mudelis	Degranulatsiooni ja asjakohaste mediaatorite kontrollitud mõõtmised koos rakkude eluvõimelisuse kontrolliga	Kasu kinnitatud MCAS-iga inimestele
Hoiab MCAS-i kontrolli all	Kliiniliselt iseloomustatud korduvad süsteemsed episoodid	Kontrollitud patsienditulemused, näiteks episoodide sagedus, raskus, toimetulek ja kõrvaltoimed, koos sobiva mediaatorite hindamisega	Et kasu tuleneb histamiini kiiremast lagundamisest
Leevendab toiduga seotud histamiinireaktsioone	Toiduga saadava histamiiniga seotud korratavad sümptomid pärast muude seletuste hindamist	Sümptomite pimendatud võrdlus järelevalve all standardiseeritud tingimustes	Aluseks olev DAO puudulikkus või kasu IgE-vahendatud allergia korral
Kiirendab histamiini eemaldamist	Histamiini ainevahetus	Valideeritud histamiini töötlemise mõõtmised kontrollitud kokkupuute tingimustes koos ensüümispetsiifiliste tõenditega	Vähem sümptomeid või vähem nuumrakkude aktivatsiooni hooge
Leevendab šokki või üldist põletikku	Vereringepuudulikkus või määratletud põletikurada	Hemodünaamilised tulemused või tegelik põletikuga seotud tulemusnäitaja koos sobiva võrdlusrühmaga	Allergia, MCAS-i episoodide või toidutalumatuse ennetamine

Histamiini lagundamine ei ole MAO inhibeerimine

Histamiinil on kaks peamist ainevahetusrada, milles osalevad diamiini oksüdaas (DAO) ja histamiini N-metüültransferaas (HNMT). Need on teised ensüümid kui monoamiini oksüdaas A (MAO-A). Kaanepilt eristab mediaatorite vabanemist nendest lagundamisradadest; selle ensüümitähised osutavad radadele, mitte histamiinist tekkivatele saadustele.

Ramsay ja kolleegid näitasid, et metüleensinine inhibeerib MAO-A-d, mis on oluline leid serotoniinitoksilisuse seisukohast. MAO-A inhibeerimine ei tõenda DAO või HNMT aktiivsuse suurenemist ega histamiini kiiremat eemaldamist. Sarnased ensüüminimed ei tõenda ühist ravitoimet.

Samuti on olemas kergesti märkamata jääv teadusuuringute eristus. 2020. aasta DAO määramise uuringus, milles osales 22 patsienti ja 22 kontrollisikut, tekkis metüleensinine ensüümi aktiivsuse hindamiseks kasutatud laborireaktsiooni värvilise saadusena. Osalejaid ei ravitud metüleensinisega. Seega ei tähenda mõlema termini leidmine ühest artiklist tingimata, et tegu on raviuuringuga.

Miks sümptomite muutused ei saa mehhanismi kinnitada

Selle küsimuse ajendanud foorumiarutelus kirjeldatakse pärast metüleensinise kasutamist paremat seedimist ja väiksemat pakilist urineerimisvajadust. Need kirjeldused kajastavad tajutud muutusi. Need ei mõõda histamiini kontsentratsiooni, kinnita MCAS-i ega näita, et põiekude muutus histamiini suhtes resistentseks.

Sümptomid võivad kõikuda, samal ajal kui muutuvad toitumine, kofeiinitarbimine, vedelikutarbimine, ravimid ja muud kokkupuuted. Tähelepanek võib olla täpne ka siis, kui sellele pakutud seletus ei ole õige. Pakiline urineerimisvajadus vajab samuti eraldi hindamist: põiesümptomid ja kinnitatud kuseteede infektsioon on erinevad leiud. Ainuüksi sümptomite leevenemine ei võimalda tuvastada põhjusena ei infektsiooni ega nuumrakkude aktiivsust.

Ülitundlikkus on endiselt oluline

Metüleensinine võib ise põhjustada ülitundlikkust. Veenisisese PROVAYBLUE ravimiinfo kirjeldab anafülaksiat ja vastunäidustab kasutamise pärast rasket ülitundlikkusreaktsiooni metüleensinise klassi kuuluva toote suhtes. Samuti hoiatab see serotoniinisündroomi eest koostoimet põhjustavate ravimite kasutamisel ning vastunäidustab kasutamise G6PD puudulikkuse korral. See ravimiinfo toob välja olulised ohud, kuid ei määra kindlaks kõigi riskide suurust uurimata suukaudse toote puhul.

Tõendid ei õigusta määratud antihistamiinikumide või muu väljakujunenud ravi asendamist metüleensinisega. Hingamisraskus, kõriturse või kollaps nõuab erakorralist meditsiiniabi, mitte katsetamist värvainega. Kavandatud vestlusele tervishoiutöötajaga võtke kaasa täpne väide, toode, kasutatavate ravimite loetelu ja sümptomite ajalugu, kasutades neid küsimusi metüleensinise kohta. Praktiline küsimus on, millise diagnoosi ja tulemuse saavutamisele kavandatud ravi on suunatud ning kas selle konkreetse kasutuse kohta on tõendeid.