Metüleensinine ja malaaria: ajalugu ja uuringutõendid

aastal raviti kaht malaariahaiget sinise tekstiilivärviga. Paul Guttmann ja Paul Ehrlich olid märganud, et metüleensinine värvib valikuliselt malaariaparasiite, ning arutlesid, et värvaine, mis on piisavalt selektiivne parasiidi leidmiseks, võib olla piisavalt selektiivne ka selle kahjustamiseks. Mõlemad patsiendid paranesid. Selle katsega sai metüleensinisest esimene sünteetiline malaariavastane aine, aastakümneid enne klorokiini olemasolu.

Seejärel jäi värvaine suurema osa kahekümnendast sajandist üha enam tagaplaanile. Paremini talutavad sünteetilised ained tõrjusid selle välja ning tänapäevaks oli see säilinud peamiselt laborireagendi, diagnostilise värvaine ja ühe teise verehaiguse erakorralise ravimina. Seetõttu ei olnud selle naasmine malaariateadusesse Burkina Fasos ja Malis ajendatud nostalgiast. Teadlastel oli konkreetne hüpotees: sama redokskeemia, mis annab ainele värvimisomadused, võib häirida parasiidi enda redokskaitset ning selle toime parasiidi edasikanduvale arengujärgule võib saavutada midagi, millega tavaravimid halvasti toime tulevad. Selle hüpoteesi kontrollimiseks tuli iga kord täpsustada kombinatsioon, liik ja tulemusnäitaja, sest ükskõik millise neist muutmine muudab järeldust.

Müügiloaga ravimite ja uurimisjärgus kasutusviiside laiemat eristust käsitleb artikkel metüleensinisest meditsiinis. Malaariaga seotud kasutus jääb uurimisjärgus poolele: aine on bioloogiliselt aktiivne ja kombinatsioonides uuringutega katsetatud, kuid ei kuulu ravijuhendite standardravisse.

Miks Ehrlichi värvaine toimis ja miks sellest loobuti

Varased andmed on näide sellest, kuidas lugeda tänapäevasele uurimistööle eelnenud tõendeid. 1904. aasta ülevaates 425 kirjeldatud haigusjuhust hinnati ravivastuse osakaaluks ligikaudu 85 protsenti, kuid need juhtumid pärinevad randomiseerimise, standardiseeritud tulemusnäitajate, liigi kinnitamise ja resistentsuse seire eelsest ajast. Need näitavad, et ühendil oli edasist uurimist vääriv malaariavastane toime, mitte tänapäevase uuringuga võrreldavat tervenemismäära.

Loobumise taga olid praktilised kaalutlused, mitte toime ümberlükkamine. Metüleensinine muudab uriini siniseks või roheliseks, värvib kudesid ning põhjustab seedetrakti ja kuseteede vaevusi, sealhulgas oksendamist ja valulikku urineerimist tollal kasutatud annuste korral. Uuemad ravimid kõrvaldasid parasiidid patsienti värvimata. Ajalooline ülevaade metüleensinisest klorokiinini kirjeldab seda väljatõrjumist, samas kui fenotiasiiniumühenditest malaariavastaste ainete ülevaade koondab oletatavaid toimemehhanisme, mis hoidsid teadlaste huvi ka pärast kliinilise kasutuse hääbumist.

Toimemehhanismi poolest on värvainet kõige õigem kirjeldada redoksaktiivsena, mitte ühe sihtmärgiga ainena. Katseklaasis pärsib see parasiidi glutatioonreduktaasi ning osaleb samal ajal elektronide tsüklilises ülekandes viisil, mis kulutab parasiidile vajalikku redutseerimisvõimet ja tekitab oksüdatiivset stressi; oletatud on ka heemi kahjutustamise häirimist. Milline neist mehhanismidest patsiendi organismis domineerib, on endiselt ebaselge. Oluline pole niivõrd täpne sihtmärk kui arengujärguspetsiifilisus: metüleensinine on ebatavaliselt aktiivne gametotsüütide vastu — see on suguline arengujärk, mille sääsk peab nakkuse edasikandumiseks sisse võtma. Standardsed artemisiniinipõhised kombinatsioonid kõrvaldavad mittesugulised parasiidid, mis patsiendi haigeks teevad, kuid võivad jätta küpsed gametotsüüdid alles. Ravim, mis lühendab gametotsüütide kandlust või muudab need mittenakkuslikuks, mõjutab otseselt nakkuse levikut.

Mida tänapäevastes uuringutes katsetati

Kõik allpool esitatud tänapäevased tulemused puudutavad kombinatsioonravi. Annus, kaasravim, liik ja tulemusnäitaja on osa tulemusest.

Uuring ja uuritavad	Raviskeem	Tulemusnäitaja ja tulemus	Piirang
Burkina Faso 2005, 226 last vanuses 6 kuni 59 kuud, falciparum-malaaria	Klorokiin koos metüleensininisega annuses 4 mg/kg/day 3 päeva jooksul võrreldes ainult klorokiiniga	Piisav ravivastus 14. päeval ligikaudu 56 versus 46 protsenti; selget eelist ei olnud	Väike värvaineannus klorokiiniresistentsuse taustal; tänapäevase raviskeemi hindamiseks nõrk katse
Zoungrana 2008, 2. faas, 180 last vanuses 6 kuni 10 aastat, falciparum-malaaria	Metüleensinine koos artesunaadiga, koos amodiakiiniga või standardne artesunaadi-amodiakiini kombinatsioon; värvaine annuses 20 mg/kg/day 3 päeva jooksul	Korrigeeritud tervenemismäär 28. päeval vastavalt 62, 95 ja 82 protsenti; parasiidid kadusid kõige kiiremini artesunaadiga kombinatsiooni korral; mõlemad värvainega rühmad vähendasid gametotsüütide kandlust 3., 7. ja 14. päeval	Avatud uuring väikeste rühmadega; artesunaadiga kombinatsiooni väike tervenemismäär näitab, et tulemuse määrab kaasravim
Coulibaly 2015, IIb faas, efektiivsuse analüüsis 193 last, falciparum-malaaria	Artesunaadi-amodiakiini kombinatsioon koos värvainega annuses 15 mg/kg/day 3 päeva jooksul võrreldes sama kombinatsiooniga ilma värvaineta	Mikroskoopias tuvastatud gametotsüüdid 7. päeval 1.2 versus 8.9 protsendil; mittesugulised parasiidid kadusid veidi kiiremini; korrigeeritud tervenemismäär sarnane, ligikaudu 80 versus 85 protsenti	Peamine eelis oli gametotsüütide levimuses, mitte tervenemises; värvainega esines rohkem oksendamist ja hemoglobiin oli ajutiselt madalam
Mali 2018, 2. faas, 80 normaalse G6PD aktiivsusega meessoost osalejat, kellel oli sümptomiteta gametotsüütidega falciparum-nakkus	Dihüdroartemisiniini-piperakiini kombinatsioon koos värvainega annuses 15 mg/kg/day 3 päeva jooksul võrreldes malaariavastase raviga ilma värvaineta	Uuringu alguses nakkusohtlike osalejate seas vähenes sääskede nakatamise võime mediaan 2. päevaks värvainega 100 protsenti, ilma värvaineta sisuliselt mitte üldse; mõju püsis 7. päeval	Põhivõrdluses ainult 11 nakkusohtlikku värvainet saanud osalejat; ainult meessoost, normaalse G6PD aktiivsusega ja sümptomiteta kandjad; leviku tulemusnäitaja, mitte tervenemisuuring
Burkina Faso 2019, 100 last, falciparum-malaaria	Artesunaadi-amodiakiini kombinatsioon koos värvainega võrreldes sama kombinatsiooniga koos primakiini ühekordse annusega	Korrigeeritud tervenemismäär mõlemas rühmas ligikaudu 96 protsenti; parasiitide kadumine 1. päevaks kiirem värvainega; gametotsüüdid 2. päeval 4 versus 31 protsendil, kuigi primakiini anti alles 2. päeval	Väike ja avatud uuring; ajastus muudab varased gametotsüütide võrdlused ebasümmeetriliseks; põhitähelepanu oli hematoloogilisel ohutusel

Nendes uuringutes kordub kaks mustrit. Esiteks on värvaine tõepoolest aktiivne Plasmodium falciparum’i vastu, kuid üksinda kõrvaldab see parasiidid liiga aeglaselt ja võimaldab nakkuse taaspuhkemist; väikeses täiskasvanute uuringus järeldati, et seda tuleks kombineerida kiiretoimelise kaasravimiga. Teiseks ilmneb selle kõige järjekindlam lisaväärtus õigesti valitud tänapäevase kombinatsiooni kõrval gametotsüütide ja leviku tulemusnäitajates, mitte tavapärase tervenemismäära suures paranemises. Otsene membraantoitmise uuring Malis näitab teist järeldust kõige selgemalt, sest osalejate verest toitunud sääskede nakatumise tõenäosus vähenes järsult.

Liikidevahelised piirid on sama olulised kui kombinatsioonidevahelised. Sisuliselt kõik veenvad tänapäevased kliinilised tõendid puudutavad falciparum-malaariat. Vivax-malaaria kliinilised andmed piirduvad ajalooliste vaatlustega, millele lisanduvad tänapäevased katseklaasi- ja sääskede toitmise katsed, sealhulgas Tai-Myanmari isolaatide tundlikkus värvaine väikeste nanomolaarsete kontsentratsioonide suhtes ning tugev levikut tõkestav toime 2024. aasta toitmiskatses. Ükski neist ei tõenda vivax’i verestaadiumide kliinilist tervenemist ega käsitle maksas paiknevaid hüpnosoiite, mis põhjustavad vivax-malaaria retsidiive ja nõuavad eraldi liigispetsiifilisi raviotsuseid. Falciparum’i levikut puudutava tulemuse üldistamine väiteks kõigi parasiitide kohta kordab selle kirjanduse vanimat viga. Teadusuuringute kogu hoiab inimkatsete ja eksperimentaalsete uuringute tulemused just sel põhjusel eraldi veergudes.

Ohutus sõltub raviskeemist

Kolm riski vajavad selgesõnalist käsitlemist, sest need määravad, kes ei tohi katsetada.

Glükoos-6-fosfaatdehüdrogenaasi puudulikkus tekitab hemolüüsi ohu. Nelja Burkina Faso lasteuuringu koondanalüüs, mis hõlmas 1,005 last, leidis värvaine kasutamisel täieliku ensüümipuudulikkusega osalejatel mõnevõrra suurema hemoglobiinisisalduse languse ning kaks hemolüüsijuhtu värvainet saanud puudulikkusega või heterosügootsetel lastel. Ameerika Ühendriikide süstitava metüleensinise ravimiteave vastunäidustab selle kasutamise G6PD puudulikkuse korral, sest võib tekkida raske hemolüüs. Suukaudsed malaaria raviskeemid erinevad erakorralises ravis kasutatavast veenisisesest annusest, mistõttu ei saa ravimiteabest arvuliselt tuletada malaaria annuse ülempiiri, kuid bioloogiline risk on samasuunaline. Eelnev kontroll ja järelevalve kuuluvad iga tõsiseltvõetava kasutuse juurde.

Selle kõrval tuleb arvestada serotonergiliste koostoimetega. Süsteemselt manustatud metüleensinine pärsib monoamiini oksüdaasi ning võib koos selektiivsete serotoniini tagasihaarde inhibiitorite, serotoniini-noradrenaliini tagasihaarde inhibiitorite, monoamiini oksüdaasi inhibiitorite ning mõnede opioidide ja köharavimitega vallandada serotoniinisündroomi; kirjeldatud on ka surmajuhtumeid. Koostoimet, vastunäidustusi ja jälgimist käsitletakse üksikasjalikult artiklis kõrvaltoimetest, vastunäidustustest ja ohutusest.

Talutavus on vähem silmatorkav takistus. Sinakasroheline uriin on ootuspärane ja ohutu, kuid piisavalt märgatav, et see on kasutuse vastuvõetavust vähendanud juba 1890. aastatest. Oksendamine sõltub annusest ja ravimvormist ning põhjustas lasteuuringutes ravi katkestamisi; ühes hilisemas võrdluses esines seda 40 protsendil värvainet saanutest võrreldes 14 protsendiga primakiini saanute seas. Ravim, mille laps välja oksendab, on tema jaoks tõhus ainult paberil.

Miks need tõendid ei toeta eneseravi

Kehtivad malaaria ravijuhendid nõuavad parasiidi olemasolu kinnitamist ning ravi valitakse liigi, raskusastme, piirkondliku resistentsuse, vanuse ja kehakaalu, raseduse ning G6PD seisundi järgi; falciparum-malaaria standardraviks on artemisiniinipõhised kombinatsioonid. Miski värvainet käsitlevas kirjanduses ei asenda seda otsustuspuud. Monoteraapia on liiga aeglane, kaasravimi valik määrab tervenemise, vivax’i hüpnosoiidid vajavad eraldi ravi, G6PD seisund piirab kasutamist ning samaaegsed serotonergilised ravimid tekitavad ohtliku koostoime. Vale ravi võib jätta alles taaspuhkeva falciparum-nakkuse, jätta vivax-malaaria retsidiivi käsitlemata, vallandada hemolüüsi ja avaldada nõrka ravimipoolset valikusurvet, mis soodustab resistentsust.

Aus kokkuvõte on kitsam, kui pooldajad või mahategijad sooviksid. Üheksateistkümnenda sajandi värvainel on tõeline kahekümne esimese sajandi farmakoloogiline toime ning selle selgeim tänapäevane panus on falciparum’i leviku tõkestamine, kui see lisatakse sobivale kombinatsioonile uuringu järelevalve all. See on tulemus leviku katkestamise kohta uuritud rahvastikurühmades, mitte juhis enda ravimiseks.