Artikkel
Metüleensinine ja bipolaarne häire: kliiniliste uuringute ülevaade
Lühidalt
Metüleensinist on bipolaarse häire korral uuritud kauem, kui enamik inimesi arvab: juba 1970. aastatel otsisid teadlased liitiumile alternatiive ja lisaravivõimalusi. Tõendusbaas tervikuna on väike: üks avatud juhtumite seeria, kaks varasemat kontrollitud uuringut ja üks nüüdisaegne randomiseeritud ristuva ülesehitusega uuring. Neis kõigis ilmneb järjekindlalt depressiivsete ja jääksümptomite paranemine, kui olemasolevale ravile lisati metüleensinine. Ükski uuring ei näidanud maaniavastast toimet ega andnud selget maaniale ülemineku signaali, kuigi valimid olid selle küsimuse lahendamiseks kaugelt liiga väikesed. Selle ühendi hindamisel tuleks neid käsitleda lisaravi uuringutena, mitte monoteraapia tõendusena, ning enne praktiliste järelduste tegemist kaaluda koostoimetega seotud hoiatusi.
Miks bipolaarne häire varakult tähelepanu pälvis
Põhjendus ei seisnenud kunagi selles, et metüleensinine meenutaks tavapärast meeleolu stabiliseerivat ravimit. Struktuurilt sarnaneb see fenotiasiinidega ning varased uurijad oletasid, et see võib redutseerida vereplasmas oleva vanadaadi vähem aktiivseks vormiks, muutes meeleolu tsükliliste muutustega seostatud naatrium-kaalium-ATPaasi aktiivsust. Kontseptsiooni esmaseks kontrollimiseks ravisid Naylor ja kolleegid kahte pidevalt vahelduvate meeleoluepisoodidega patsienti ning täheldasid pikemaid eutüümseid perioode, mis andis tõuke kogu järgnevale uurimistööle. Howlandi ajalooline ülevaade metüleensinisest psühhiaatrias asetab selle töö laiemasse konteksti, jälgides ühendi arengut fenotiasiini lähteainest eksperimentaalse psühhotroopse aineni.
Hilisemad mehhanismiuuringud keskendusid põhjenduse ümberkujundamisel mitokondrite talitlusele ja redokstasakaalule. Mitokondrite talitlushäireid on bipolaarse häirega seostatud perekonnauuringute, surmajärgsete geeniekspressiooni leidude ja loommudelite kaudu. Üks selline mudel on POLG1-mutatsiooniga hiir, kelle bipolaarset häiret meenutav fenotüüp reageerib osaliselt liitiumile. Alda 2019. aasta ülevaade metüleensinisest neuropsühhiaatriliste häirete korral põhjendab, et ühendi võime suunata elektrone mööda elektrontranspordiahela blokeeritud kohtadest ja vähendada seeläbi reaktiivsete hapnikuühendite lekkimist annab sellele mitokondrite talitluse modulaatorina heuristilise väärtuse. Eraldi ülevaade metüleensinisest kui võimalikust antidepressandist lisab mehhanismide hulka MAO-A inhibeerimise, lämmastikoksiidi süntaasi ja guanülaattsüklaasi blokeerimise ning põletikuvastase toime. Mehhanismid on siiski hüpoteesid. Kliiniline küsimus on selles, mida uuringutes mõõdeti ja millistel tingimustel.
Uuringud ükshaaval
Narsapuri ja Naylori juhtumite seeria: ravile allumatud patsiendid, avatud ravi
Esimene aruanne käsitles kontrollrühmata juhtumite seeriat, kuhu kuulus 24 krooniliselt või raskelt haiget patsienti. Neile manustati lisaravina metüleensinist 200 või 300 mg päevas ajavahemikus mõnest päevast kuni rohkem kui aastani. Üheksateistkümnel oli bipolaarne ehk maniakaal-depressiivne haigus ning neist 19 patsiendist 14 puhul hinnati seisundit kindlalt paranenuks: ravivastuse osakaal oli 74 protsenti. Kolm patsienti, kelle bipolaarse häire diagnoosi peeti ebakindlaks, ravile ei reageerinud.
Seda tuleks käsitleda hüpoteeside loomise, mitte efektiivsusandmetena. Puudusid randomiseerimine, pimendamine ja standardiseeritud skaala ning taustaravimite kohta anti puudulikku teavet. Ravile allumatute patsientide avatud juhtumite seeriast saadud 74 protsendi näitaja peegeldab vaatleja hinnangut ja patsientide valikut sama palju kui farmakoloogiat.
Naylor jt 1986: kaheaastane ristuva ülesehitusega profülaktikauuring liitiumravi taustal
See oli varastest uuringutest kõige ambitsioonikam: kaheaastane topeltpime randomiseeritud ristuva ülesehitusega uuring, milles osales 31 bipolaarse häirega patsienti. Iga osaleja pidi saama ühel aastal 300 mg päevas ja teisel aastal 15 mg päevas, juhuslikus järjekorras. Võrdluseks kasutati 15 mg annust, peamiselt seetõttu, et uriini värvumine muutis tõeliselt inertse platseeboga pimendamise võimatuks. Oluline on, et kõik osalejad jätkasid kogu uuringu vältel liitiumravi, seega oli algusest peale tegemist lisaravina kasutatava profülaktikaga.
Mõlemad aastad läbis 31 osalejast 17. Uuringu lõpetanutel olid depressiivsed sümptomid 300 mg annusega aastal oluliselt kergemad kui 15 mg annusega aastal, samas kui maania sümptomite raskus annuste vahel ei erinenud. Haiglaravile võtmise sagedus oli aruande järgi uuringu ajal väiksem kui enne uuringut, kuigi Alda hilisemas ülevaates märgitakse, et see kehtis ka 15 mg annuse perioodidel, mis raskendab tõlgendamist. Uurijad tõid ise esile puudused: väike valim, 45 protsendi osalejate väljalangemine, lihtsad hindamisskaalad, küsitav pimendamine ning ebakindlus selles, kas 15 mg oli farmakoloogiliselt inertne. Viimane kahtlus osutus ettenägelikuks, nagu allpool kirjeldatud.
Naylori väikese annuse depressiooniuuring: miks „platseebo” võis olla aktiivne
Järgnevas kolmenädalases topeltpimedas võrdlusuuringus võrreldi 15 mg päevaannust inertse platseeboga 35 raske depressiivse haigusega patsiendil ning leiti, et metüleensinine oli oluliselt parem. See oli valdavalt unipolaarse depressiooniga kohort, mitte bipolaarse häire uuring, mistõttu kuulub see depressiooni üldise tõendusmaterjali hulka, mitte bipolaarse häire uuringute sekka. Selle tähtsus bipolaarse häire teemast huvitatud lugejale on metodoloogiline: mõlemas ristuva ülesehitusega uuringus võrdluseks kasutatud 15 mg annus oli ise osutunud inertsest platseebost paremaks. Seetõttu alahindab 15 mg annusega võrreldes mõõdetud ravierinevus tõenäoliselt täielikku erinevust ravi puudumisega võrreldes. Ühtlasi tähendab see, et kummaski varasemas uuringus ei olnud tõelist platseeborühma.
Alda jt 2017: nüüdisaegne ristuva ülesehitusega lisaravi uuring
Seni kõige rangema metoodikaga uuringus määrati 37 bipolaarse I või II tüüpi häire ja jääksümptomitega täiskasvanut juhuslikult saama metüleensinist 195 mg või 15 mg päevas, kumbagi 13 nädalat ristuva ülesehituse alusel. Tegemist oli selgelt lisaraviga: iga osaleja oli olnud vähemalt kolm kuud stabiilsel lamotrigiinravil ja jätkas seda. Liitiumi, divalproeksi, antipsühhootikumide ja antidepressantide kasutamine oli lubatud stabiilsetes annustes. Uuring on indekseeritud kirjena PubMed 27284082. Lähtetaseme sümptomid olid kerged kuni mõõdukad: Hamiltoni depressiooniskaala keskmine skoor oli ligikaudu 7.6 ja Montgomery-Asbergi skaala skoor umbes 12.7.
Depressiooni ja ärevuse näitajate tulemused olid paremad 195 mg annuse korral. Uuringu lõpetanutel olid efekti suurused ligikaudu 0.71 Hamiltoni depressiooniskaalal, 0.80 Montgomery-Asbergi skaalal ja 0.79 Hamiltoni ärevusskaalal; kõik olid statistiliselt olulised. Kõiki 37 patsienti hõlmanud analüüs, milles viimast mõõdetud väärtust kasutati puuduvate hilisemate väärtuste asemel, andis sarnased statistiliselt olulised tulemused. Maaniaskoorid püsisid madalad ja stabiilsed ning raviefekti ei ilmnenud. Kognitiivsete testide kogum ei näidanud olulist kasu verbaalse mälu, täidesaatvate funktsioonide ega tähelepanu näitajates. Kümme osalejat katkestas uuringu muu hulgas bipolaarsete sümptomite süvenemise, ärevuse, vedelikupeetuse või nõusoleku tagasivõtmise tõttu. Kõrvaltoimed olid peamiselt mööduv põletustunne urineerimisel, seedetrakti vaevused ja peavalu.
Kliiniliste uuringute tabel: mida tegelikult uuriti
| Uuring | Ülesehitus ja n | Metüleensinise annus | Kaasuv ravi | Tulemusnäitajad | Põhitulemus | Piirangud |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Narsapur ja Naylor, avatud juhtumite seeria | Kontrollrühmata juhtumite seeria, kokku 24 (19 bipolaarse häirega) | 200 kuni 300 mg päevas, 3 päeva kuni 19 kuud | Ravile allumatud patsiendid; taustaraviskeeme kirjeldati puudulikult | Arsti hinnang paranemisele | 19 bipolaarse häirega patsiendist 14 seisundit hinnati paranenuks | Kontrollrühma ja pimendamise puudumine, subjektiivne tulemusnäitaja, ebaühtlane ravimi kasutamise kestus ja annus |
| Naylor jt 1986 | 2-aastane topeltpime ristuva ülesehitusega uuring, alustas 31, lõpetas 17 | 300 mg vs 15 mg, kumbki üks aasta | Kõik osalejad jätkasid liitiumravi | Depressiooni ja maania sümptomite hinnangud, haiglaravile võtmised | Kergem depressioon 300 mg korral; maania osas erinevust ei olnud | 45 protsendi osalejate väljalangemine, lihtsad skaalad, puudulik pimendamine, 15 mg võis olla aktiivne |
| Naylori väikese annuse uuring | 3-nädalane topeltpime randomiseeritud kontrollitud uuring inertse platseebo võrdlusrühmaga, n=35, raske depressioon | 15 mg päevas | Taustaravimeid ei kirjeldatud piisavalt | Depressiooni raskus | 15 mg oli platseebost parem | Tegemist ei olnud bipolaarse häirega kohordiga; indekseeritud kokkuvõttes puudub arvuline efekti suurus |
| Alda jt 2017 | 13-nädalane topeltpime ristuva ülesehitusega uuring, randomiseeriti 37, lõpetas 27 | 195 mg vs 15 mg | Kõigil lamotrigiin; liitium, divalproeks, antipsühhootikumid ja antidepressandid olid lubatud stabiilsetes annustes | MADRS, HAM-D, HAM-A, YMRS, CGI-BP, kognitiivsed funktsioonid | Depressiooni ja ärevuse oluline leevenemine 195 mg korral; mõju maaniale või kognitiivsetele funktsioonidele puudus | Väike valim, jääksümptomid (mitte ägedad sümptomid), polüfarmakoteraapia, ülekandeefektid, 15 mg võis olla aktiivne |
| Naylori maaniauuring | Topeltpime maaniauuring, n=18 | Üksikasju ei saa indekseeritud aruande põhjal kontrollida | Kättesaadavast aruandest ei ole võimalik välja selgitada | Maania sümptomid | Maaniavastast kasu ei tõendatud | Kaheleheküljeline aruanne, indekseeritud kokkuvõte puudub, annust ja skaalat ei saa kontrollida |
Tulemuste mustri aus tõlgendamine
Piirangutest hoolimata jäävad püsima kolm tähelepanekut. Esiteks on mõju suund järjekindel: mõlemas kontrollitud bipolaarse häire uuringus paranesid suurema annuse korral depressiivsed ja jääksümptomid, kusjuures nüüdisaegses uuringus olid efekti suurused mõõdukad. Teiseks ei toeta miski selles kirjanduses väidet maaniavastase toime kohta. Spetsiaalselt maaniale keskendunud uuring oli negatiivne ning ristuva ülesehitusega uuringutes ei leitud maania osas erinevust. See tähendab maaniavastase efektiivsuse puudumist, mitte tõendit meeleolu stabiliseerumise kohta mõlemal poolusel. Kolmandaks ei ilmnenud ravi ajal tekkinud maania signaali, kuid selle väite kaal on väike. Lähtetaseme maaniaskoorid olid nullilähedased ja ravimit saanud valimid koosnesid mõnekümnest inimesest, mistõttu ei oleks need uuringud suutnud tuvastada kliiniliselt olulise suurusega maaniale ülemineku riski. Õige sõnastus on, et ülemineku signaali ei täheldatud, mitte et ülemineku risk välistati.
Kaks metodoloogilist probleemi väärivad rõhutamist, sest need puudutavad kogu tõendusbaasi. Pimendamine oli kõigis ristuva ülesehitusega uuringutes olemuslikult puudulik, sest metüleensinine muudab uriini värvi ning väikese annusega võrdlusravi valiti just selle toime jäljendamiseks, eeldades samal ajal, et see on inaktiivne. See eeldus aga ei pidanud paika: väike annus oli depressiooni korral inertsest platseebost parem. See tähendab, et peamised võrdlused olid kahe potentsiaalselt aktiivse raviskeemi annuste võrdlused, mitte ravimi ja platseebo võrdlused. Sel viisil mõõdetud efekti suurusi on raske tõlgendada ning neid ei saa koondada tavapäraste platseebokontrolliga antidepressandiuuringute tulemustega.
Siin on oluline hoida käsitlusala selgelt piiritletuna. Need on bipolaarse häire uuringud, mille tulemusnäitajad puudutavad bipolaarset häiret, ning neid ei tohiks segada teiste populatsioonide tõendusmaterjaliga. Lähedaste uurimisvaldkondade vastu huvi tundvad lugejad peaksid tutvuma eraldi ärevusega seotud leidude, kognitiivsete funktsioonide uuringute ning ohutus- ja koostoimeprofiiliga, sest igaüks neist hõlmab erinevaid uuringukavandeid ja riskikaalutlusi.
Ohutuse taust bipolaarse häire polüfarmakoteraapias
Kaks hoiatust on otseselt asjakohased bipolaarse häirega patsientidele, kellele määratakse sageli serotonergilisi ravimeid. Metüleensinine ja selle metaboliit Azure B on tugevatoimelised pöörduvad MAO-A inhibiitorid ning koosmanustamine SSRI-de, SNRI-de ja teiste serotonergiliste ravimitega võib vallandada serotoniinisündroomi. Peaaegu kõik avaldatud toksilisusjuhud olid seotud intravenoosse metüleensinisega ning nüüdisaegses bipolaarse häire uuringus lubati antidepressante kasutada 37 osalejast 20-l, ilma et oleks tekkinud serotonergilist kõrvaltoimet. See väike kogemus ei tühista siiski koostoimehoiatust ning intravenoosse preparaadi kehtiv ravimiteave sisaldab selle kohta raamitud hoiatust. Eraldi vastunäidustus on glükoos-6-fosfaatdehüdrogenaasi puudulikkus, sest metüleensinine võib vallandada hemolüüsi; nüüdisaegsest uuringust jäeti sellised patsiendid välja. Nende ainete kombineerimine nõuab arsti järelevalvet: tegemist on farmakoloogiaga, millel on tegelikud ohud, mitte kahjutu toidulisandi koostoimega.
Millise järelduseni see viib
Metüleensinise kasutamist bipolaarse häire korral käsitlev kirjandus on väikesemahuline, vana ja vihjav, millele lisandub üks arvestatav nüüdisaegne pilootuuring. Aus kokkuvõte on järgmine: lisaravina kasutatud metüleensinine ligikaudu 195 kuni 300 mg päevas leevendas väikestes valimites korduvalt depressiivseid ja jääksümptomeid, näitas ühel korral ärevuse leevenemise signaali, ei näidanud kasu kognitiivsetele funktsioonidele ega maaniavastast toimet ning ei näidanud maaniale ülemineku signaali, mida sellise suurusega valimid oleksid suutnud tuvastada. Suuremaid uuringuid tõelise platseebokontrolli, ägeda bipolaarse depressiooniga patsientide, eelnevalt määratletud maaniale ülemineku jälgimise ja piisavate pimendamisprotseduuridega ei ole tehtud. Kuni neid ei ole, jääb metüleensinine selles kontekstis uurimisjärgus lisaraviks: piisavalt huvitav, et edasi uurida, kuid selle tõendusbaas on järelduste toetamiseks kaugelt liiga napp.