Στοματικό διάλυμα κυανού του μεθυλενίου για τη βλεννογονίτιδα: τι έδειξε μία δοκιμή για τον πόνο σε ασθενείς με καρκίνο

Η βλεννογονίτιδα που σχετίζεται με την αντικαρκινική θεραπεία είναι μια συγκεκριμένη έννοια. Η χημειοθεραπεία ή η προπαρασκευαστική αγωγή για μεταμόσχευση προκαλεί βλάβη στον βλεννογόνο του στόματος, σχηματίζονται έλκη και οι εκτεθειμένες νευρικές απολήξεις καθιστούν επώδυνες τη σίτιση, την κατάποση και την ομιλία. Στην κλίμακα βλεννογονίτιδας του ΠΟΥ που περιγράφεται στις οδηγίες υποστηρικτικής φροντίδας, ο βαθμός 2 εξακολουθεί να επιτρέπει τη λήψη στερεάς τροφής, ενώ ο βαθμός 3 περιορίζει τον ασθενή στα υγρά. Ο έλεγχος του πόνου και η επούλωση των ιστών είναι ξεχωριστές εκβάσεις. Ένα διάλυμα στοματικών πλύσεων μπορεί να βελτιώσει την πρώτη χωρίς να αλλάξει τη δεύτερη.

Αυτή η διάκριση αποτελεί τη βάση για την αξιολόγηση της καλύτερης διαθέσιμης δοκιμής σε ανθρώπους ενός στοματικού διαλύματος κυανού του μεθυλενίου για αυτή τη χρήση: μιας τυχαιοποιημένης δοκιμής φάσης 2 του 2022 στο MD Anderson, η οποία δημοσιεύτηκε στο BMC Medicine ως μελέτη του ανθεκτικού πόνου της βλεννογονίτιδας. Δεν εξέτασε το κυανό του μεθυλενίου για στοματικά έλκη γενικά, λοίμωξη του λαιμού, στοματική καντιντίαση ή καθημερινή χρήση στοματικού διαλύματος. Εξέτασε ένα συγκεκριμένο παρασκεύασμα στοματικών πλύσεων, με έναν συγκεκριμένο τρόπο χρήσης, για ανθεκτικό πόνο.

Τι εξέτασε η δοκιμή

Ο σχεδιασμός είναι απλός: προσθήκη ενός διαλύματος για τοπικές στοματικές πλύσεις στη συνήθη φροντίδα, διατήρησή του σε επαφή με τον επώδυνο ιστό, απόπτυση, επανάληψη βάσει προγράμματος και μέτρηση του πόνου και της λειτουργικότητας στις 48 ώρες.

Ενήλικες με επώδυνη βλεννογονίτιδα παρά τη συμβατική φροντίδα κατανεμήθηκαν τυχαία σε συμβατική θεραπεία μόνο (n = 16) ή σε συμβατική θεραπεία μαζί με κυανό του μεθυλενίου σε συγκέντρωση 0.025% (n = 15), 0.05% (n = 14) ή 0.1% (n = 15). Από 69 συμμετέχοντες, 60 ολοκλήρωσαν τη θεραπεία. Η πλήρης έκθεση της δοκιμής αναφέρει μονή τυφλοποίηση ως προς τη συγκέντρωση, αλλά η ομάδα ελέγχου δεν έλαβε μπλε διάλυμα, επομένως η σύγκριση με τη συνήθη φροντίδα δεν ήταν στην πράξη τυφλοποιημένη. Δεν υπήρχε ομάδα εικονικού φαρμάκου, κάτι που οι συγγραφείς αναφέρουν ως περιορισμό.

Ο πληθυσμός της μελέτης είχε σοβαρή προσβολή. Μεταξύ όσων ολοκλήρωσαν τη θεραπεία, το 72% είχε υποβληθεί σε μεταμόσχευση βλαστοκυττάρων και οι υπόλοιποι σε συστηματική χημειοθεραπεία ή θεραπεία CAR-T. Κατά την ένταξη, το 90% είχε βλεννογονίτιδα βαθμού 3 κατά ΠΟΥ και το 10% βαθμού 2, ενώ ο πόνος υπήρχε ήδη για διάμεση διάρκεια 6 ημερών. Το άρθρο δεν αναλύει τις διαγνώσεις καρκίνου ανά τύπο, επομένως δεν μπορούν να αποδοθούν σε αυτό ισχυρισμοί για συγκεκριμένους καρκίνους.

Κάθε ασθενής έλαβε από το ερευνητικό φαρμακείο μια φιάλη 100 mL με φαρμακευτικά παρασκευασμένο διάλυμα, με τις εξής οδηγίες: λήψη 6 έως 10 mL, διατήρηση στις επώδυνες περιοχές για 5 λεπτά με στοματικές πλύσεις και γαργάρες, απόπτυση χωρίς κατάποση, αναμονή πριν από το ξέπλυμα ή τη λήψη τροφής και επανάληψη κάθε 6 ώρες για περίπου 2 ημέρες. Η υπόλοιπη φροντίδα συνεχιζόταν και μπορούσε να περιλαμβάνει στοματική υγιεινή, διάλυμα λιδοκαΐνης, σύνθετο στοματικό διάλυμα που περιείχε νυστατίνη, παρασκευάσματα διφαινυδραμίνης με αντιόξινο και συστηματικά οπιοειδή.

Το δημοσιευμένο πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν η μεταβολή του πόνου σε κλίμακα 11 σημείων (0 για απουσία πόνου, 10 για τον χειρότερο πόνο) από την αρχική αξιολόγηση έως την ημέρα 2. Για τη λειτουργικότητα του στόματος χρησιμοποιήθηκε βαθμολογία επιβάρυνσης από 0 έως 6, που άθροιζε τη σίτιση, την κατάποση και την ομιλία, με καθεμία να βαθμολογείται ως δυνατή, δύσκολη ή αδύνατη. Ο βαθμός κατά ΠΟΥ καταγράφηκε μόνο κατά την ένταξη και δεν παρακολουθήθηκε με επαναλαμβανόμενες αξιολογήσεις.

Σύνοψη του σχεδιασμού και των εκβάσεων της δοκιμής

Αυτός ο πίνακας διαχωρίζει τρεις έννοιες: τον πόνο, τη λειτουργικότητα του στόματος και τις ανεπιθύμητες ενέργειες. Η επούλωση, η εξάλειψη λοίμωξης και η μείωση της ανάγκης για οπιοειδή δεν τεκμηριώθηκαν εδώ.

Σε σύγκριση με τη συνήθη φροντίδα, η μείωση του πόνου πληρούσε το συμβατικό όριο στατιστικής σημαντικότητας για τις συγκεντρώσεις 0.025% και 0.1%, αλλά ήταν οριακή για τη συγκέντρωση 0.05% (P = .0506). Οι τρεις συγκεντρώσεις του διαλύματος δεν διέφεραν μεταξύ τους, επομένως η δοκιμή δεν προσδιορίζει μια βέλτιστη συγκέντρωση.

Τι δεν εξέτασε αυτή η δοκιμή

Ένας αναγνώστης βλέπει ένα θετικό αποτέλεσμα για τον πόνο και το επεκτείνει σε μια συναφή έννοια. Κάθε επέκταση παρακάτω χρειάζεται τη δική της δοκιμή.

Πρώτον, τη θεραπεία λοιμώξεων. Η δοκιμή μέτρησε τον πόνο και τη λειτουργικότητα στη βλεννογονίτιδα που σχετίζεται με τη χημειοθεραπεία. Δεν εξέτασε βακτηριακές, μυκητιασικές ή ιογενείς λοιμώξεις του στόματος, οδοντική πλάκα, ουλίτιδα ή τη συνήθη διατήρηση δροσερής αναπνοής. Η παράλληλη χρήση ενός παρασκευάσματος που περιείχε νυστατίνη δεν μετατρέπει το πειραματικό διάλυμα σε αντιμυκητιασικό. Η επισκόπησή μας που διαχωρίζει τις συνηθισμένες πληγές του στόματος από τη βλεννογονίτιδα που σχετίζεται με τον καρκίνο διατηρεί αυτές τις ενδείξεις διακριτές.

Δεύτερον, τη γενική χρήση στοματικού διαλύματος κυανού του μεθυλενίου. Οι συμμετέχοντες είχαν ανθεκτική βλεννογονίτιδα βαθμού 2 έως 3 και βρίσκονταν υπό ογκολογική φροντίδα. Δεν μελετήθηκαν υγιείς εθελοντές, συνηθισμένες άφθες ή πονόλαιμος. Αυτό το όριο καλύπτεται επίσης στον οδηγό μας για τους ισχυρισμούς που αφορούν το στόμα και τον λαιμό.

Τρίτον, την επούλωση του βλεννογόνου. Χωρίς επαναλαμβανόμενη αξιολόγηση του βαθμού ή μέτρηση των ελκών, μια χαμηλότερη βαθμολογία πόνου δεν μπορεί να αποδείξει ότι ο ιστός επουλώθηκε νωρίτερα. Οι συγγραφείς είναι σαφείς σε αυτό το σημείο.

Τέταρτον, το κυανό του μεθυλενίου που καταπίνεται. Οι ασθενείς έφτυναν το διάλυμα. Η συστηματική απορρόφηση, οι φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις και οι τοξικότητες από την κατάποση της χρωστικής δεν ήταν η έκθεση που εξετάστηκε. Η απόπτυση αντί της κατάποσης αποτελεί μέρος της παρέμβασης, όχι μια ασήμαντη λεπτομέρεια.

Γιατί ένα διάλυμα λιανικής δεν είναι εναλλάξιμο

Ένα παρασκεύασμα μελέτης και μια φιάλη λιανικής μπορεί να έχουν το ίδιο χρώμα, αλλά να διαφέρουν σε κάθε ιδιότητα που καθορίζει το αποτέλεσμα και τον κίνδυνο: συγκέντρωση, όγκο, χρόνο επαφής, έκδοχα, μικροβιολογική ποιότητα και οδηγίες. Αυτή η δοκιμή χρησιμοποίησε φαρμακευτικά παρασκευασμένες συγκεντρώσεις περίπου 0.25 έως 1 mg ανά mL, χρονομετρημένη επαφή 5 λεπτών και χορήγηση κάθε 6 ώρες. Ένα προϊόν λιανικής με διαφορετική συγκέντρωση, σύντομη στοματική πλύση ή οδηγία κατάποσης δεν αναπαράγει καμία από αυτές τις συνθήκες.

Οι φιάλες της δοκιμής προέρχονταν από ερευνητικό φαρμακείο. Το κυανό του μεθυλενίου λιανικής ποικίλλει ως προς την κατηγορία ποιότητας και τους ελέγχους, και τα σφάλματα συγκέντρωσης σε ένα στόμα με έλκη δεν είναι αμελητέα. Η σύγκριση απαιτεί την ακριβή συγκέντρωση, τον πλήρη κατάλογο συστατικών και ένα πιστοποιητικό που καλύπτει το τελικό διάλυμα, όχι μόνο την πρώτη ύλη. Η εξήγησή μας για τον έλεγχο του τελικού διαλύματος περιγράφει αυτό το έγγραφο.

Οι ερευνητές πρότειναν μια τοπική αναλγητική δράση στις εκτεθειμένες νευρικές ίνες του πόνου, πιθανώς με τοπική αντιφλεγμονώδη σηματοδότηση, και παρατήρησαν ότι το διάλυμα δεν καταργούσε τη γεύση ή το αντανακλαστικό του εμέτου όπως θα έκανε ένα συμβατικό αναισθητικό. Αυτή η υπόθεση καθιστά εύλογη την ανακούφιση των συμπτωμάτων. Δεν αποδεικνύει ότι οποιοδήποτε μπλε υγρό δρα σε οποιαδήποτε βλάβη του στόματος.

Πλαίσιο ασφάλειας και περιορισμοί

Η βραχυπρόθεσμη ανοχή σε αυτή την επιλεγμένη ομάδα δεν τεκμηριώνει γενική ασφάλεια. Η δοκιμή απέκλεισε άτομα με ανεπάρκεια αφυδρογονάσης της 6-φωσφορικής γλυκόζης, εγκυμοσύνη, θηλασμό και βλεννογονίτιδα σχετιζόμενη με ακτινοθεραπεία. Το συστηματικά χορηγούμενο κυανό του μεθυλενίου ενέχει σοβαρή αλληλεπίδραση με σεροτονινεργικά φάρμακα, με κίνδυνο συνδρόμου σεροτονίνης, κίνδυνο αιμόλυσης σε ανεπάρκεια G6PD και προφυλάξεις κατά την εγκυμοσύνη. Δεν έχει ποσοτικοποιηθεί επαρκώς πόσος από τον συστηματικό κίνδυνο ισχύει για ένα διάλυμα που αποπτύεται σωστά, επομένως η ανασκόπηση της φαρμακευτικής αγωγής έχει σημασία.

Να αναμένετε προσωρινό μπλε χρωματισμό, να αναφέρετε αίσθημα καύσου που επιμένει πέρα από την πρώτη χρήση και να μη μετατρέπετε ένα διάλυμα που προορίζεται για απόπτυση σε δόση που καταπίνεται χωρίς κλινική αξιολόγηση.

Η παρακολούθηση της αποτελεσματικότητας στη δημοσιευμένη ανάλυση ήταν 48 ώρες· η παρακολούθηση της ασφάλειας εκτεινόταν έως τις 30 ημέρες. Το δείγμα ήταν μικρό, οι παράλληλες θεραπείες διέφεραν και η ομάδα ελέγχου δεν ήταν τυφλοποιημένη. Το αποτέλεσμα αποτελεί ένδειξη από δοκιμή φάσης 2 για τον έλεγχο των συμπτωμάτων, όχι καθιερωμένη θεραπεία. Ο οδηγός μας για την ανάγνωση ερευνών σχετικά με το κυανό του μεθυλενίου δείχνει πώς να ελέγχετε την τυχαιοποίηση, την τυφλοποίηση, τα καταληκτικά σημεία και την παρακολούθηση πριν ενεργήσετε βάσει μίας μόνο δοκιμής.

Ερωτήσεις για την ογκολογική ομάδα

Για τον πόνο της βλεννογονίτιδας υπάρχει ήδη καθιερωμένη υποστηρικτική φροντίδα, και κάθε πειραματικό διάλυμα στοματικών πλύσεων πρέπει να συζητείται στο πλαίσιο αυτού του σχεδίου. Χρήσιμες ερωτήσεις είναι ποιος βαθμός βλεννογονίτιδας υπάρχει, ποια συμβατικά μέτρα χρησιμοποιούνται ήδη, ποια φάρμακα θα μπορούσαν να αλληλεπιδράσουν με το κυανό του μεθυλενίου, αν είναι γνωστή η κατάσταση της G6PD και ποια έκβαση θα όριζε την επιτυχία ή τη διακοπή (βαθμολογία πόνου, ικανότητα κατάποσης υγρών ή ανεπιθύμητη ενέργεια). Προσκομίστε την ακριβή βιβλιογραφική αναφορά της δοκιμής και τις λεπτομέρειες του παρασκευάσματος αντί για έναν γενικό ισχυρισμό προϊόντος. Ο κατάλογος ελέγχου μας για τη συζήτηση με τον κλινικό γιατρό παραθέτει τα στοιχεία του προϊόντος και της μελέτης που αξίζει να εκτυπώσετε.

Η έννοια που μελετήθηκε είναι επομένως περιορισμένη: ένα φαρμακευτικά παρασκευασμένο διάλυμα, που αποπτυόταν και χρησιμοποιούνταν επανειλημμένα σε συχνά διαστήματα, μείωσε τον ανθεκτικό πόνο της βλεννογονίτιδας και βελτίωσε τη σίτιση, την κατάποση και την ομιλία σε διάστημα 2 ημερών σε μια μικρή, μη τυφλοποιημένη σύγκριση, χωρίς να καταδείξει ταχύτερη επούλωση, μικρότερη ανάγκη για οπιοειδή, θεραπεία λοιμώξεων ή γενικό όφελος από τη χρήση στοματικού διαλύματος.