Κυανό του μεθυλενίου για την αγγειοπληγία και τη σηπτική καταπληξία: τι δείχνουν οι κλινικές δοκιμές

Ένας ασθενής βγαίνει από το χειρουργείο μετά από καρδιοχειρουργική επέμβαση με φυσιολογική καρδιακή παροχή και αρτηριακή πίεση που δεν μπορεί να διατηρηθεί. Σε άλλο κρεβάτι, ένας ασθενής με σοβαρή λοίμωξη χρειάζεται ολοένα μεγαλύτερες δόσεις νοραδρεναλίνης για να διατηρείται η πίεσή του πάνω από τον στόχο. Και στις δύο περιπτώσεις τα αγγεία έχουν χάσει τον τόνο τους, και οι δύο έχουν οδηγήσει τους εντατικολόγους να δοκιμάσουν το κυανό του μεθυλενίου. Αυτό το άρθρο εξετάζει τι ακριβώς δοκίμασαν οι κλινικές δοκιμές και τι διαπίστωσαν.

Δύο διακρίσεις οργανώνουν όσα ακολουθούν. Πρώτον, η αγγειοπληγία μετά από καρδιοχειρουργική επέμβαση και η σηπτική καταπληξία είναι διαφορετικές παθήσεις, με διαφορετικούς σχεδιασμούς δοκιμών, οπότε καθεμία εξετάζεται σε ξεχωριστή ενότητα. Δεύτερον, η μικρότερη ανάγκη για αγγειοσυσπαστικά δεν ταυτίζεται με την αυξημένη επιβίωση. Οι περισσότερες δοκιμές μέτρησαν το πρώτο· σχεδόν καμία δεν ήταν αρκετά μεγάλη ώστε να δώσει οριστική απάντηση για το δεύτερο.

Γιατί το κυανό του μεθυλενίου μπορεί να αυξήσει τον αγγειακό τόνο

Οι αρτηρίες στενεύουν και διευρύνονται καθώς οι λείοι μύες τους συσπώνται και χαλαρώνουν, και αυτή η διάμετρος καθορίζει σε μεγάλο βαθμό τη συστηματική αγγειακή αντίσταση. Ένα από τα σήματα χαλάρωσης ξεκινά από το μονοξείδιο του αζώτου, περνά μέσω της διαλυτής γουανυλικής κυκλάσης και καταλήγει στο κυκλικό GMP, το οποίο προάγει τη χαλάρωση. Το κυανό του μεθυλενίου παρεμβαίνει σε αυτή την οδό, γι’ αυτό και μπορεί να αντισταθμίσει την έντονη αγγειοδιαστολή της καταπληξίας. Η φαρμακολογία του είναι ευρύτερη από έναν μεμονωμένο, ειδικό αποκλεισμό: σε πειραματική εργασία για τη σύνθεση μονοξειδίου του αζώτου και τη χαλάρωση των αγγείων, το κυανό του μεθυλενίου έδρασε σε περισσότερα από ένα σημεία της σηματοδοτικής αλυσίδας. Αυτή η εργασία εξηγεί έναν εύλογο μηχανισμό. Δεν προβλέπει την απόκριση της πίεσης κάθε μεμονωμένου ασθενούς.

Κάθε δοκιμή που παρουσιάζεται παρακάτω χρησιμοποίησε ενδοφλέβιο κυανό του μεθυλενίου σε νοσοκομείο, επιπλέον της συνήθους εντατικής φροντίδας. Καμία δεν εξετάζει προϊόν που λαμβάνεται από το στόμα στο σπίτι.

Αγγειοπληγία μετά από καρδιοχειρουργική επέμβαση

Η αγγειοπληγία εδώ σημαίνει σοβαρή μείωση του αγγειακού τόνου μετά από εξωσωματική κυκλοφορία: χαμηλή πίεση και χαμηλή αντίσταση παρά τη διατηρημένη καρδιακή παροχή. Τα δεδομένα από τυχαιοποιημένες μελέτες για την αντιμετώπιση εγκατεστημένης αγγειοπληγίας βασίζονται κυρίως σε μία μικρή δοκιμή. Δύο ακόμη δοκιμές εξέτασαν το κυανό του μεθυλενίου πριν ή κατά τη διάρκεια της επέμβασης για την πρόληψη της αγγειοπληγίας, κάτι που αποτελεί διαφορετικό κλινικό ερώτημα.

Στην τυχαιοποιημένη δοκιμή του Levin και των συνεργατών του για την εγκατεστημένη μετεγχειρητική αγγειοπληγία, 56 ασθενείς κατανεμήθηκαν σε χορήγηση 1.5 mg/kg με έγχυση διάρκειας μίας ώρας ή σε εικονικό φάρμακο. Η αγγειοπληγία υποχώρησε γρήγορα στην ομάδα που έλαβε τη θεραπεία, ενώ 8 από τους 28 ασθενείς της ομάδας εικονικού φαρμάκου παρέμειναν σε αγγειοπληγία για περισσότερο από 48 ώρες, και οι θάνατοι ήταν 0 στους 28 έναντι 6 στους 28. Το αποτέλεσμα ως προς την αναστροφή της καταπληξίας είναι εντυπωσιακό, αλλά 56 ασθενείς δεν αρκούν για να τεκμηριωθεί επίδραση στην επιβίωση, και η διαφορά στη θνητότητα είναι πολύ εύθραυστη για να γενικευθεί.

Οι δοκιμές πρόληψης δίνουν ανάμεικτα αποτελέσματα. Στη μελέτη του Ozal και των συνεργατών του σε ασθενείς υψηλού κινδύνου που υποβλήθηκαν σε αορτοστεφανιαία παράκαμψη, η προεγχειρητική έγχυση μείωσε την αγγειοπληγία από 13 στους 50 σε 0 στους 50. Ο Maslow και οι συνεργάτες του διαπίστωσαν μια πιο βραχύβια διεγχειρητική επίδραση κατά την εξωσωματική κυκλοφορία, ενώ ο Cho και οι συνεργάτες του δεν διαπίστωσαν ουσιαστικά κανένα αιμοδυναμικό πλεονέκτημα ή πλεονέκτημα ως προς τα αγγειοσυσπαστικά. Η πρόληψη σε επιλεγμένους χειρουργικούς ασθενείς και η θεραπεία διάσωσης για εγκατεστημένη αγγειοπληγία πρέπει να αντιμετωπίζονται ως ξεχωριστοί ισχυρισμοί με ξεχωριστά τεκμήρια.

Σηπτική καταπληξία

Η σηπτική καταπληξία συνδυάζει λοίμωξη με κυκλοφορική ανεπάρκεια που επιμένει μετά τη χορήγηση υγρών, οπότε η νοραδρεναλίνη αποτελεί τον βασικό άξονα της φροντίδας και οι δοκιμές εξετάζουν αν το κυανό του μεθυλενίου μειώνει τη διάρκεια έκθεσης στις κατεχολαμίνες. Η ένδειξη είναι πιο συνεπής απ’ ό,τι στη χειρουργική, αλλά παραμένει ετερογενής και αφορά τη μείωση της ανάγκης για αγγειοσυσπαστικά και όχι την επιβίωση.

Η μεγαλύτερη σύγχρονη δοκιμή είναι η τυχαιοποιημένη μελέτη του Ibarra-Estrada και των συνεργατών του το 2023 για την πρώιμη συμπληρωματική χορήγηση κυανού του μεθυλενίου, στην οποία 91 ενήλικες που συμπεριλήφθηκαν στην ανάλυση έλαβαν καθημερινή εξάωρη έγχυση για τρεις δόσεις ή αντίστοιχο εικονικό φάρμακο, επιπλέον της νοραδρεναλίνης, της υδροκορτιζόνης και της αγγειοπιεσίνης, ανάλογα με τις ενδείξεις. Ο διάμεσος χρόνος μέχρι τη διακοπή των αγγειοσυσπαστικών ήταν 69 ώρες έναντι 94 ωρών, ενώ η θνητότητα και η διάρκεια του μηχανικού αερισμού ήταν παρόμοιες. Οι παλαιότερες δοκιμές ήταν μικρότερες: η πιλοτική μελέτη 20 ασθενών του Kirov και των συνεργατών του έδειξε μεγάλες μειώσεις των κατεχολαμινών με εφάπαξ ταχεία χορήγηση 2 mg/kg, ακολουθούμενη από εγχύσεις με κλιμακούμενες δόσεις, ενώ ο Memis και οι συνεργάτες του διαπίστωσαν υψηλότερη μέση αρτηριακή πίεση μετά την έγχυση (85 έναντι 74 mmHg), χωρίς καταληκτικό σημείο για τη μείωση της ανάγκης για αγγειοσυσπαστικά. Αντίθετα, μια ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο δοκιμή 72 ασθενών του Dong και των συνεργατών του δεν διαπίστωσε ουσιαστικό πλεονέκτημα ως προς τη νοραδρεναλίνη ή την πίεση, ενώ μία συγκριτική μελέτη διαπίστωσε ότι η αγγειοπιεσίνη υπερείχε του κυανού του μεθυλενίου ως δεύτερο αγγειοσυσπαστικό στις 12 και 24 ώρες. Η εργασία προσδιορισμού δόσης του Juffermans και των συνεργατών του έδειξε αύξηση της πίεσης και της αντίστασης με την αύξηση της δόσης, με ανησυχία για διαταραχή της σπλαχνικής αιμάτωσης στα 7 mg/kg.

Πίνακας δοκιμών

IV σημαίνει ενδοφλέβια χορήγηση. NE σημαίνει νοραδρεναλίνη. MAP σημαίνει μέση αρτηριακή πίεση. SVR σημαίνει συστηματική αγγειακή αντίσταση. Κάθε γραμμή περιγράφει τη χορήγηση στο πλαίσιο μιας μελέτης, όχι σύσταση θεραπείας.

Δείχνουν όλα αυτά λιγότερους θανάτους;

Οι συγκεντρωτικές αναλύσεις έχουν δώσει πιο ευνοϊκή εικόνα από τις μεμονωμένες δοκιμές, αλλά οι ευνοϊκές εκτιμήσεις αποδυναμώνονται όταν εξετάζονται προσεκτικά. Μια σύνθεση έξι δοκιμών για τη σηπτική καταπληξία το 2024 βρήκε λόγο κινδύνου βραχυπρόθεσμης θνητότητας 0.66, ωστόσο η επίδραση έπαψε να είναι στατιστικά σημαντική όταν αποκλείστηκαν οι δοκιμές με υψηλό κίνδυνο μεροληψίας. Η πιο πρόσφατη σύνθεση που περιλαμβάνει αποκλειστικά τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες δοκιμές, με εννέα δοκιμές και 535 ασθενείς, βρήκε λόγο πιθανοτήτων θνητότητας στις 28 έως 30 ημέρες 0.73, με διάστημα εμπιστοσύνης από 0.40 έως 1.36, που δεν είναι στατιστικά σημαντικός, ενώ η διαδοχική ανάλυση των δοκιμών εκτίμησε ότι θα χρειάζονταν 1,773 ασθενείς, έναντι των λίγων εκατοντάδων που ήταν διαθέσιμοι. Η ειλικρινής σύνοψη είναι ότι το όφελος επιβίωσης δεν έχει αποδειχθεί, όχι ότι έχει αποκλειστεί.

Σημειώσεις ασφάλειας από τα νοσοκομειακά δεδομένα

Οι συχνές επιδράσεις στις δοκιμές ήταν μπλε ή πράσινα ούρα και αλλαγή του χρώματος του δέρματος, με μικρή αύξηση της μεθαιμοσφαιρίνης. Οι σοβαροί κίνδυνοι προκύπτουν από τις εγκεκριμένες πληροφορίες του ενδοφλέβιου προϊόντος και όχι από τις καταμετρήσεις συμβάντων στις δοκιμές: σύνδρομο σεροτονίνης όταν συνδυάζεται με σεροτονινεργικά φάρμακα ή οπιοειδή, αντένδειξη σε ανεπάρκεια G6PD λόγω κινδύνου αιμόλυσης, ψευδώς χαμηλές ενδείξεις του παλμικού οξυμέτρου κατά τη διάρκεια και λίγο μετά την έγχυση, και υπέρταση ως αναφερόμενη ανεπιθύμητη ενέργεια. Αρκετές σύγχρονες δοκιμές απέκλεισαν ασθενείς με ανεπάρκεια G6PD ή πρόσφατη έκθεση σε σεροτονινεργικά φάρμακα, επομένως οι πίνακες ασφάλειάς τους, χωρίς ανησυχητικά ευρήματα, δεν μετρούν τον κίνδυνο σε αυτές τις ομάδες. Τα δεδομένα αυτά πρέπει επίσης να εξετάζονται μαζί με την ευρύτερη επισκόπηση των κλινικών χρήσεων και την αξιολόγηση ασφάλειας· οι αναγνώστες που δεν είναι εξοικειωμένοι με τον σχεδιασμό των δοκιμών μπορούν να ξεκινήσουν από τον οδηγό ανάγνωσης της έρευνας για το κυανό του μεθυλενίου.

Η αγγειοπληγία και η σηπτική καταπληξία ενδέχεται στο μέλλον να δικαιολογούν ξεχωριστές, εις βάθος ανασκοπήσεις αν αυξηθούν τα δεδομένα, αλλά η σημερινή βιβλιογραφία χωρά σε μία ανασκόπηση εντατικής θεραπείας: πραγματική αγγειοσυσπαστική δράση και μείωση της ανάγκης για αγγειοσυσπαστικά, πιο σαφείς στην εγκατεστημένη αγγειοπληγία και την πρώιμη σηπτική καταπληξία, χωρίς αποδεδειγμένο όφελος επιβίωσης και με όρια ασφάλειας που αποκλείουν αρκετές ομάδες ασθενών. Όποιος αντιμετωπίζει αυτές τις καταστάσεις βρίσκεται ήδη σε εντατική φροντίδα, και το κυανό του μεθυλενίου σε αυτό το πλαίσιο αποτελεί απόφαση της θεραπευτικής ομάδας στη ΜΕΘ, όχι θεραπεία στο σπίτι που συνάγεται από τις νοσοκομειακές εγχύσεις.